Cenk Aral Moleküler Biyoloji AD Populasyon genetiği Cenk Aral Moleküler Biyoloji AD

Popülasyonlar ve Gen Havuzları Popülasyon; aynı türe ait, aynı coğrafyada yaşayan ve potansiyel olarak birbirleri ile eşleşebilen bireylerden oluşur. Popülasyonlar dinamiktir; Doğum/ölüm oranlarında değişim Göç Diğer popülasyonlarla karışma vs… Gen havuzu popülasyondaki tüm allellerin toplamıdır.

Popülasyon genetiği Genlerin popülasyondaki dağılımı, gen ve genotip frekanslarının nasıl korunduğu ve değiştiğini konu alan çalışmalardır Kullanım alanları: Genetik danışma Genetik tarama programlarında Adli vakalarda DNA testleri

Fenotip, genotip ve allel frekansları Genetik danışma isteyen her ailede, her bireyin ilgili lokusu için gerçek genotipi belirleyebilirsek, tekrarlama riskini de doğru tanımlayabiliriz. Ne yazık ki birçok durumda hastalıktan sorumlu genotip bilinmemektedir. Gözlenebilen ve ölçülebilen sadece hastalığın fenotipidir.

Fenotip, genotip ve allel frekansları Genetik danışma isteyen her ailede, her bireyin ilgili lokusu için gerçek genotipi belirleyebilirsek, tekrarlama riskini de doğru tanımlayabiliriz. Ne yazık ki birçok durumda hastalıktan sorumlu genotip bilinmemektedir. Gözlenebilen ve ölçülebilen sadece hastalığın fenotipidir.

Genotip frekanslarından allel frekanslarının hesaplanması Genotip frekansları bize allel frekanslarını hesaplama olanağı sağlar

HIV direncinin genetiği AIDS’ e neden olan HIV virüsünün belli suşları için giriş noktası görevi yapan hücre yüzeyi sitokin reseptörünü kodlayan CCR5 geni. Bu gende 32 bç bir delesyon fonksiyonel olmayan bir allel yaratır (CCR5) CCR5 için homozigot olan bireyler hücre yüzeyinde hiç reseptör bulundurmazlar ve HIV dirençlidirler.

HIV direncinin genetiği Genotip Sayı Genotip frekansı CCR5/CCR5 647 0.821 CCR5/CCR5 134 0.170 CCR5/CCR5 7 0.009 Toplam= 788 1 Allel Allel frekansı CCR5 0.906 CCR5 0.094 Toplam= 1

HIV direncinin genetiği frequencies of DCCR5 allele in several European countries

ÖZET 2 alleli (A ve a) olan bir gen için: NAA = AA homozigotlarının sayısı NAa = heterozigotların sayısı Naa = aa homozigotlarının sayısı NAA + NAa + Naa = N popülasyondaki birey sayısı p = A allelinin frekansı ve q = a allelinin frekansı ise; p = (2NAA + NAa) / 2N q = (2Naa + NAa) / 2N p+q = 1

Allel frekanslarında genotip frekanslarının hesaplanması Farklı olarak, allel frekanslarını bildiğimiz bir popülasyonda genotip frekanslarını hesaplamak çok kolay değildir, çünkü allellerin genotipler arasındaki dağılımını bilmiyoruz. 1908-İngiliz matematikçi Geoffrey Hardy ve Alman fizikçi Wilhem Weinberg bugün Hardy-Weinberg kanunu olarak bilinen matematiksel formülü geliştirmişlerdir.

Hardy-Weinwerg kanunu

Hardy-Weinberg kanunu çeşitli varsayımlar üzerine kurulmuştur Tüm genotipler eşit hatta kalma oranına ve üreme başarısına sahiptir (seleksiyon yoktur) Yeni allel oluşturacak veya birini diğerine dönüştürecek mutasyonlar yoktur Göç yoktur Popülasyon sınırsız büyüklüğe sahiptir, böylece rastgele etkiler ve hatalar yok sayılır Popülasyondaki bireyler rastgele eşleşirler

Sayılan varsayımlara uygun bir popülasyon şu özelliklere sahiptir: Bir popülasyondaki allel frekansları nesilden nesile değişmez; yani popülasyon evrimleşmez Bir nesil rastgele eşleşmelerin ardından genotip frekansları allel frekanslarından tahmin edilebilir. Allel frekansı nesilden nesile aynı kalan ve genotip frekansı allel frekansından hesaplanabilen bir popülasyon “Hardy-Weinberg dengesi” durumundadır

Hardy-Weinberg dengesinde allel ve genotip frekansları p2 (AA) 2pq (Aa) q2 (aa)

X’ e bağlı genler Erkekler Genotip Fenotip İnsidans X+ Normal p= 0.92 Xcb Renk körü q= 0.08 Kadınlar Genotip Fenotip İnsidans X+/X+ Normal p2=(0.92)2=0.8464 X+/Xcb 2pq=2(0.92)(0.08)=0.1472 Normal toplam= p2+2pq= 0.9936 Xcb/Xcb Renk körü q2= (0.08)2= 0.0064

Darwin önermeleri Varyasyon: Popülasyon içindek bireyler arasında farklılıklar vardır Kalıtsallık: Bu farklılıklar ebeveynlerden yavrulara geçer Doğal seçilim (Seleksiyon): Bazı varyantlar hayatta kalma ve/veya üreme bakımından diğerlerinden daha başarılıdır (fitness)

Doğal seçilim A allel frekansı= 0.5 ve a allel frekansı 0.5 ise genotip frekansları 100 bireylik popülasyonda Hardy-Weinberg’e göre 25 AA, 50 Aa ve 25 aa olur.

Doğal seçilim AA= hepsi yaşamakta ve üreyebilmekte (n=25) Aa= %90’ nı hayatta ve üreyebilmekte (n=40) aa= %80’ i hayatta ve üreyebilmekte (n=20) Her birey havuza iki gamet vereceğine göre; 2(25)+2(45)+2(20)= 180 gamet A alleli için = AA  50 A ve Aa 45 ve p=(50+45)/180 = 0.53 a alleli için= Aa  45 a ve aa  40 q= (45+40)/180= 0.47 Sonuç= A frekansı artmış ve a frekansı azalmıştır CCR5 için durum nedir????

Uyumluluk (Fitness) Bir bireyin gelecek nesillere olan genetik katkısı “uyumluluk” olarak adlandırılır. Yüksek oranda hayata kalış ve/veya üreme oranı olan genotipler yüksek uyumluluğa sahip, tersi ise düşük uyumluluğa sahiptir. AA= hepsi yaşamakta ve üreyebilmekte (n=25) Aa= %90’ nı hayatta ve üreyebilmekte (n=40) aa= %80’ i hayatta ve üreyebilmekte (n=20) wAA= 1, wAa=0,9 ve waa= 0,8 CCR5 için durum nedir????

nesil p q p2 2pq q2 0,5 0,25 1 0,67 0,33 0,4489 0,4422 0,1089 2 0,75 0,5625 0,375 0,0625 3 0,8 0,2 0,64 0,32 0,04 4 0,83 0,17 0,6889 0,2822 0,0289 5 0,86 0,14 0,7396 0,2408 0,0196 6 0,88 0,12 0,7744 0,2112 0,0144 10 0,91 0,09 0,8281 0,1638 0,0081 20 0,95 0,05 0,9025 0,095 0,0025 40 0,98 0,02 0,9604 0,0392 0,0004 70 0,99 0,01 0,9801 0,0198 0,0001 100 AA ve Aa genotipleri için üreme ve hayatta kalma %100 ancak aa için hayata kalma ve üreme 0 ise (a alleli letal resesif) wAA ve wAa = 1 ve waa= 0

Rastgele çiftleşmelerde istisnalar A Broad View From Above Sickle Cell Anemia is a debilitating genetic blood disorder that evolved via the process of natural selection in response to Malaria which is the most prevalent infectious disease in the world. One indicator of malarial infection is an enlarged spleen which have been observed in 3000 y.o. mummies. It is also mentioned in a papyrus from 1570 B.C.E. This mutation of the Hemoglobin gene provides protection against the lethal nature of Malaria in infants and has survived thousands of years of evolution.See Timeline Malaria is transmitted by the Anopheles mosquito, thus the high incidence of this disease in warmer climes. The sickle cell trait affords small children protection from this disease until their immune system matures to the point of resistance. This genetic trait has persisted in these areas by providing such protection. The natural selection occurred because children with sickle cell disease due to a double mutation died at an early age. However, children with the single mutation thrived and matured to child bearing age. Malarial parasites are carried by the female mosquito and injected into the blood stream. These parasites enter the blood cell and consume the hemoglobin. Here they thrive and multiply until they burst from the blood cell into the blood stream (causing fever) and infect more blood cells. Ultimately the parasite develops into a form that does not rupture the host red blood cell but remains inside. However, when the parasite infects a person with the sickle cell trait it increases the acidity inside the blood cell causing the hemoglobin molecules to polymerize causing the cell to sickle. As these sickled cells circulate through the spleen they are destroyed along with the parasite(which may account for the enlarged spleen found in the mummies). In addition the low concentration of oxygen in the spleen where the sickled cells get trapped, provide a poor environment for the parasite to thrive and reproduce. Thus, in the person with the sickle cell trait, the incidence and severity of malaria is less because they are host to fewer and weaker parasites. Sickle Cell Disease today is found in North America, Southern Italy, Northern Greece, Southern Turkey, the Middle East, Saudi Arabia, the Eastern Province of Central India, and primarily in equatorial Africa. This map displays the world distribution of Hemoglobin S circa 1994. Adapted from Cavalli-Sforza, et al, 1994. It is believed that sickle cell started in four different regions, and from three different mutations. One of the mutations is believed to have occurred randomly in two different locations. Scientists have examined the haplotypes of individuals with Sickle Cell to trace where it is these different mutations came from. It is currently believed there are four haplotypes: A. Senegal haplotype from the Atlantic Coast of West Africa B. Benin haplotype from Central West Africa, Angola, and Kenya C. Bantu/Central African Republic haplotype from Zaire, the Central African Republic, Angola, and Kenya D. Asian haplotype from Eastern Province of Saudi Arabia, and Central India These haplotypes spread from their places of origin to North Africa, the Middle East, Southern Europe, India and the New World via trade, warfare, migration and slavery. In the Americas, although some Hb S genes arrived with immigrants from the Mediterranean area, most came in the holds of slave ships. It is estimated that almost ten million Africans were shipped to the Americas during the 17th to 19th centuries. Currently sickle cell disease affects an estimated 50,000 Americans and affects persons of many racial and ethnic backgrounds. Among infants born in the U.S., sickle cell disease occurs in 1 in every 375 African Americans, 1 in 3,000 Native Americans, 1 in 20,000 Hispanics, and 1 in 60,000 whites. About 2 million Americans are heterozygous for these hemoglobinopathies which are termed sickle cell trait. References The Genesis of Sickle CellHuman Genome Project: http://www.mcet.edu/humangenome/sicklecell/current.html Wellness Web: http://wellweb.com Sickle Cell Review for Clinicians. 1997 Sickle Cell Information Bloom, Miriam. Understanding Sickle Cell Disease. (Jackson: University of Mississippi, 1995) Back to Home

Rastgele çiftleşmelerde istisnalar Tabakalaşma Assortatif (rastgele olmayan) eşleşme Akraba evliliği (inbreeding) A Broad View From Above Sickle Cell Anemia is a debilitating genetic blood disorder that evolved via the process of natural selection in response to Malaria which is the most prevalent infectious disease in the world. One indicator of malarial infection is an enlarged spleen which have been observed in 3000 y.o. mummies. It is also mentioned in a papyrus from 1570 B.C.E. This mutation of the Hemoglobin gene provides protection against the lethal nature of Malaria in infants and has survived thousands of years of evolution.See Timeline Malaria is transmitted by the Anopheles mosquito, thus the high incidence of this disease in warmer climes. The sickle cell trait affords small children protection from this disease until their immune system matures to the point of resistance. This genetic trait has persisted in these areas by providing such protection. The natural selection occurred because children with sickle cell disease due to a double mutation died at an early age. However, children with the single mutation thrived and matured to child bearing age. Malarial parasites are carried by the female mosquito and injected into the blood stream. These parasites enter the blood cell and consume the hemoglobin. Here they thrive and multiply until they burst from the blood cell into the blood stream (causing fever) and infect more blood cells. Ultimately the parasite develops into a form that does not rupture the host red blood cell but remains inside. However, when the parasite infects a person with the sickle cell trait it increases the acidity inside the blood cell causing the hemoglobin molecules to polymerize causing the cell to sickle. As these sickled cells circulate through the spleen they are destroyed along with the parasite(which may account for the enlarged spleen found in the mummies). In addition the low concentration of oxygen in the spleen where the sickled cells get trapped, provide a poor environment for the parasite to thrive and reproduce. Thus, in the person with the sickle cell trait, the incidence and severity of malaria is less because they are host to fewer and weaker parasites. Sickle Cell Disease today is found in North America, Southern Italy, Northern Greece, Southern Turkey, the Middle East, Saudi Arabia, the Eastern Province of Central India, and primarily in equatorial Africa. This map displays the world distribution of Hemoglobin S circa 1994. Adapted from Cavalli-Sforza, et al, 1994. It is believed that sickle cell started in four different regions, and from three different mutations. One of the mutations is believed to have occurred randomly in two different locations. Scientists have examined the haplotypes of individuals with Sickle Cell to trace where it is these different mutations came from. It is currently believed there are four haplotypes: A. Senegal haplotype from the Atlantic Coast of West Africa B. Benin haplotype from Central West Africa, Angola, and Kenya C. Bantu/Central African Republic haplotype from Zaire, the Central African Republic, Angola, and Kenya D. Asian haplotype from Eastern Province of Saudi Arabia, and Central India These haplotypes spread from their places of origin to North Africa, the Middle East, Southern Europe, India and the New World via trade, warfare, migration and slavery. In the Americas, although some Hb S genes arrived with immigrants from the Mediterranean area, most came in the holds of slave ships. It is estimated that almost ten million Africans were shipped to the Americas during the 17th to 19th centuries. Currently sickle cell disease affects an estimated 50,000 Americans and affects persons of many racial and ethnic backgrounds. Among infants born in the U.S., sickle cell disease occurs in 1 in every 375 African Americans, 1 in 3,000 Native Americans, 1 in 20,000 Hispanics, and 1 in 60,000 whites. About 2 million Americans are heterozygous for these hemoglobinopathies which are termed sickle cell trait. References The Genesis of Sickle CellHuman Genome Project: http://www.mcet.edu/humangenome/sicklecell/current.html Wellness Web: http://wellweb.com Sickle Cell Review for Clinicians. 1997 Sickle Cell Information Bloom, Miriam. Understanding Sickle Cell Disease. (Jackson: University of Mississippi, 1995) Back to Home

Mutasyon Yeni alleller ortaya çıkar Mutasyon sıklığı son derece düşüktür . Bir gen için 10-6, belli bir baz çifti içinse 10-9 Otozomal dominant hastalıklarda sıktır Nadir oluşu nedeniyle Hardy-Weinberg dengesinde çok hafif sapmalara neden olur.

Genetik kayma Örneğin yeni bir mutasyon Küçük popülasyonda dalgalanmalar yaşam süresi ve/veya üreme yeteneğine bağlı olarak dalgalanmalar gösterir. Büyük popülasyonda ise dalgalanma fark edilecek boyutlarda değildir.

GÖÇ p = 0.5 q = 0.5 A C B p = 0.65 q = 0.35 p = 0.72 q = 0.28

Founder (kurucu) etki 1 2 p = 0.45 q = 0.55 p = 0.65 q = 0.35