BÜYÜME FAKTÖRLERİ Prof Dr Süheyla ÜNAL

Büyüme faktörleri Polipeptid yapıda, endojen solubl faktörler Farklı nöronlar, farklı büyüme faktörleri için reseptör ekspresse ederler Hücrenin yaşamasını,gelişmesini, farklılaşmasını ve sinapsların stabilizasyonunu sağlarlar

Büyüme faktörleri Tropik= çekim Ligand/reseptör tipleri spesifik Ephrin & cadherin Aksonun büyüme konisinin hareketine rehberlik, hedefe yönelimi Kimyasal çekiciler Kimyasal iticiler Trofik=beslenme Beyin kaynaklı NF’ler sinaps oluşumundan sonra nöronu ölümden koruyarak yaşamını ve gelişimini destekleme Nöronal farklılaşmayı sağlama Nöronun işlevini yerne getirmesi Etkilenen nöronlar NF için özel reseptörler içerme (Trk) Hücre-hücre sinyali iletişimi Nöronal plastisite

Nörotropik faktörler Sinir sisteminde oldukça düşük konsantrasyonlarda üretilen küçük proteinlerdir Nöronun yaşamını sürdürebilmesi için bazal düzeyde NF gereklidir Sinir sisteminin yapılanmasında önemli rol oynar Yeni dentritlerin oluşumunu sağlar Kontrollü bir nöron ölümünü başlatıp, nöronlardaki ve dentritlerdeki budanmaya aracılık eder

Nörotropik faktörler- Adezyon molekülleri (CAMs) Kısa, uzun, çekici ve itici ipuçları sağlayarak büyüyen aksonun itilmesi, çekilmesi ve kıvrılmasına öncülük ederler ve aksonun hedefe ulaşıncaya kadar yol almasını sağlarlar Nörotrofik faktörler netrinler slitler semaphorinler ephrinler Dickson 2002

Büyüme konisi Netrinler tarafından itilip çekilirler Yüksek cAMP ve yüksek PKA düzeyleri netrinler tarafından çekilmesine Düşük cAMP, yüksek PKA düzeyleri netrinler tarafından itilmesine neden olur Uzaması, hareketi yerel Ca2+ gradiyentine ve Ca’a bağlı effektör proteinlerine bağlıdır Henley, Poo 2004

Efrinler Korteksin tabakalaşmasında rol oynar Sanes et al. 2000

Nörotrofinler Nöron yaşamı ve ölümü Sinaps stabilizasyonu ve eliminasyonu Büyüme ve küçülme süreçleri

Nörotrofik faktörler - Lokal etki

Nörotrofik Faktörler Sinir büyüme faktörü (Nerve growth factor= NGF) Beyin kökenli nörotrofik faktör (Brain-derived neurotrophic factor= BDNF) Nörotrofin-3 (NT-3) Nörotrofin-4/5 (NT-4/5) Nörotrofin-6 (NT-6) Değiştirici büyüme faktörü-3 (Transforming growth factor-3= TGF-3) Temel fibroblast büyüme faktörü (Basic fibroblast growth factor=bFGF) Asidik fibroblast büyüme faktörü (aFGF) Glia kökenli nörotrofik faktör (Glial-derived neurotrophic factor= GDNF) Siliar nörotrofik faktör (CNTF) Kolinerjik gelişme faktörü (Cholinergic development factor= CDF) Platelet kökenli nörotrofik faktör (Platelet-derived neurotrophic factor= PDNF) Insüline bağımlı büyüme faktörü (Insulin-dependent growth factor= IDGF) Epidermal büyüme faktörü (Epidermal growth factor= EGF) Proaptotik reseptörler (P75) Antiaptotik reseptörler (TrkA) Carvey, 1998: Stahl, 2000; Sah ve diğ., 2003

Nerve growth factor (NGF) Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Neurotrophins Nerve growth factor (NGF) Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Neurotrophin 3 (NT3) Neurotrophin 4/5 (NT4/5) Neurokines Ciliary neurotrophic factor (CNTF) Leukemia inhibitory factor (LIF) Interleukin 6 (IL-6) Cardiotrophin 1 (CT-1) Fibroblast growth factors FGF-1 FGF-2 Transforming growth factor  superfamily Transforming growth factors  (TGF) Bone morphogenetic factors (BMPs) Glial-derived neurotrophic factor (GDNF) Neurturin Epidermal growth factor superfamily Epidermal growth factor (EGF) Transforming growth factor  (TGF) Neuregilins Other growth factors Platelet-derived growth factor (PDGF) Insulin-like growth factor I (IGF-I)

Nörotrofik faktörlerin sentezi Howe, Mobley 2005

Ol ya da öl NfkB cell growth/ differentiation PI-3 kinase AKT survival Apaf = apoptosis activating factor Caspases („Executors“)= cystein proteases survival Kandel et al. 2000 Squire et al. 2003 death

Nörotrofin reseptörleri Nörotrofin tirozin kinaz reseptörleri (Trk) (yüksek afiniteli) TrkA NGF’e yüksek afiniteli TrkB BDNF ve NT-4/5’e yüksek afiniteli TrkC NT-3’e yüksek afiniteli Nörotrofin reseptör p75NTR (düşük afiniteli)

Nörotrofin reseptörleri TRK reseptörleri yaşamı ve gelişmeyi sağlar p75 nörotrofin reseptörleri hücrenin ölümüne neden olur

Nörotrofin reseptörleri Yaşamı sürdürme Hücre farklılaşması P75 TRK sinyali

p75NTR Nörotrofinlerle benzeri afiniteye sahiptir Trk reseptörleri varlığında hücrenin yaşamını sürdürmesine katkıda bulunur Trk reseptörleri yoksa hücrenin ölümüne aracı olur

Nerve growth factor (NGF) Hücre ölümü sırasında sempatik nöronların hedefleri tarafından üretilir Sempatik nöronlar tarafından alınır ve hücrenin yaşam süresi uzar

BDNF Nöronun yaşamını ve farklılaşmasını sağlar Expresyon ve sekresyonu elektriksel/sinaptik aktivite ile sağlanır Sinaptik bağlantıyı güçlendirir Pre & post-sinaptik etkilidir NMDA antagonistleri ile etkisi bloke olur Hipocampus CA1 bölgesinde LTP için gereklidir

BDNF BDNF Neuron to glia communication LTP in hippocampus General facilitation Fast (ms) in hippocampus more effective then glutamate! also with NT4/5 orchestration of neuronal activity Neuron to glia communication from Blum, Konnerth 2005

Glial growth factor (GGF) Nöregulin geni tarafından kodlanır Otonom nöronlar tarafından ekspresse edilir, yanındaki hücreler tarafından negatif düzenlemeye tabi olurlar Schwann hücresi vs. nöron dengesini sağlarlar Glial-derived neurotrophic factor yokluğunda 20-30% nöron kaybı olur

Platelet-derived growth factor (PDGF) Proliferasyon başlatıcısıdır Astrositler tarafından üretilir Hücre sayısını kontrol eder

NGF+/- Hipokampusta kolinerjik innervasyonu kaybı Bellek oluşumunda bozukluk Periferik sinir sistemi nöronlarında kayıp

BDNF+/- Hiperfaji, obesite LTP bozukluğu Striatal dopamin düzeyinde artış Mekanoduyarlılık kaybı Periferik sinir sistemi nöronlarında kayıp

NT3+/- Amigdala kindling sisteminde bozukluk Kardiovasküler defektler Mekanoreseptörlerde azalma Periferik sinir sistemi nöronlarında kayıp

KAYNAKLAR A. Kimberley McAllister NEUROTROPHINS AND SYNAPTIC PLASTICITY Annual Review of Neuroscience Vol. 22: 295-318 The Generation and Survival of Nerve Cells Neurotrophins Zhou-Feng Chenwww.cellbio.wustl.edu/faculty/huettner/NT.ppt Neurotrophins: role in neuronal development and functions: Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24. 2001

Kandel, Schwartz, Jessel (2000): Principals of Neuroscience, McGraw-Hill Blum, Konnerth (2005) Neurotrophin-mediated rapid signaling in the central nervous system, Physiology 20:70-78 Howe, Mobley (2005) Long-distance retrograde neurotrophic signaling, Curr Opin Neurobiol, 15:40-48

Trophic and tropic factors in the central nervous system. cgi-host Trophic and tropic factors in the central nervous system.cgi-host.uni-marburg.de/~omtierph/ files/09_tropic_trophic_factors_IX.ppt