GÜNDÜZ AŞIRI UYKULULUK (GAU) Dr.İbrahim Öztura Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı & Dokuz Eylül Üniversite Hastanesi Uyku Bozuklukları ve Epilepsi İzlem Merkezi

tanımlar Aşırı uykululuk Gündüz uykululuğu Kişilerin uyanık ve aktif olmaları beklenen zamanlarda ortaya çıkan uygunsuz ve istenmeyen uykululuk Gündüz uykululuğu Gündüz uyanıklık dönemi boyunca ortaya çıkan uyanık ve aktif kalmayı sürdürmede yetersizlik ICSD 2005

Gündüz Aşırı Uykululuk Yakınma Gündüz hissedilen uyku ihtiyacı Yorgunluk ve uykululuk Gündüz uyanıklık halinin yetersizliği (Gece yeterli süre uyunsa bile) Uykunun olması ve istenmeyen zamanlarda bile uykuya dalma Karışmaması gereken durumlar Fiziksel ve duygusal yorgunluk Motivasyon kaybı

Unutulmamalı Uykunun yeterli süre ya da kalitede olmaması durumunda bunun karşılanması için ortaya çıkan fizyolojik bir gereksinim Fizyolojik uyku yükü

Genel popülasyonda görülme sıklığı % 5 (Arand 2005, Bixler 1979, Lavie 1981) Gün boyunca GAU araştırıldığında % 4 - 9 Spesifik yaş gruplarında % 15 Uyku-uyanıklık bozukluğu ile başvuran hastalarda % 51

Tanısal yaklaşım Yetersiz uyku Artmış uyku yükü Bölünmüş uyku Yetersiz uyku hijyeni, Jet Lag v.s. Artmış uyku yükü Narkolepsi, sikadien ritim bozk. v.s. Bölünmüş uyku OUAS, RLS, parasomniler, v.s.

GAU’un objektif ölçümleri Elektrofizyolojik testler Pupillometri Uyarılmış potansiyel çalışmaları Performans testleri( Wilkinson Vigilance Test) Ambulatuar monitörleme teknikleri Actigraphy Multiple Sleep Latency Test(MSLT) Çoklu uyku başlangıç testi Maintenance Wakefulness Test(WMT) Uyanıklığın sürdürülmesi testi

Aşırı Uykululuk Fizyolojik uykululuk, Manifest(belirgin) uykululuk, Biyolojik uyku yükü Değerlendirilmesi hastanın uykuya dalma süre/sürelerinin (uyku latansı) saptanması ile Manifest(belirgin) uykululuk, Uykululuğun kişisel davranışlarda değişikliklere neden olduğu durum Vijilans testlerindeki performans azalması ya da uyanıklığı sürdürme yetersizliği olarak ortaya çıkar. İntrospektif(içgözlemsel) uykululuk, hastanın kendi uykusunu değerlendirmesi ile ortaya konur uyku anketleri ya da ölçekleri kullanılır

Gündüz aşırı uykululuğun değerlendirilmesi Fizyolojik Manifest(belirgin) İntrospektif(içgözlemsel) uykululuk uykululuk uykululuk Çoklu Uykuya Uyanıklığı Stanford Uykululuk Dalma Süresi Sürdürme Skalası(SSS) Testi (MSLT) Testi(MWT) Epworth Uykululuk Skalası(ESS) Uyku Günlüğü

GAU’ğun şiddeti Ilımlı uykululuk Dinlenme ya da çok az dikkat gerektiren durumlarda ortaya çıkan uykululuk durumu TV seyrederken, Uzanıp kitap okurken Yolcu olarak seyahat ederken Her gün ortaya çıkmayabilir Sosyal ve mesleksel olarak minimal etkilenme. MSLT’de ortalama uyku latansı 10-15 dk Sağlıklı insanlarda da saptanabilir

Orta derecede uykululuk Çok ılımlı fiziksel aktivite ya da orta derecede dikkat gerektiren durumlarda ortaya çıkan uykululuk durumu Araba kullanırken Sinemada, tiyatroda ya da konser dinlerken Orta derecede sosyal ya da mesleksel etkilenme MSLT’de ortalama uyku latansı 5-10 dk ( gri zon)

Şiddetli uykululuk Ilımlı ya da orta düzeyde dikkat gerektiren fiziksel aktiviteler sırasında ortaya çıkan uykululuk durumu Yemek yerken, birisiyle konuşurken, araba kullanırken, yürürken Sosyal ve mesleksel aktivitelerde belirgin etkilenme MSLT’de ortalama uyku latansı 5 dakikanın altında Patolojik düzeyde uykuluk Hasta endüstriyel ve motorlu araç kazalarına karşı uyarılmalı.

GAU’ğun en temel 5 nedeni Uyku deprivasyonu Narkolepsi Uyku-apne sendromu PLM-RLS Sirkadyen Ritim bozuklukları

Narkolepsi Prevalans K/E oranı eşit İSRAİL % 0.002 U.S.A. % 0.05 JAPON % 0.18 K/E oranı eşit

Narkolepside tarihsel gelişim Birinci dönem-1960’lar REM uyku disregülasyonu İkinci dönem-1980’ler HLA DR2 doku tipi ile ilişki Üçüncü dönem-2000’ler Hipokretin/oreksinin bulunması

REM uyku fizyolojisi

1960’lı yıllar (REM uyku disregülasyonu) Gündüz aşırı uykululuk REM uyku kökenli bulgular Katapleksi Uyku paralizisi Hipnagojik hallüsinasyon Bozulmuş gece uykusu

1990’lı yıllar (Genetik çalışmalar) Narkolepsi ve HLA tipleri arasındaki ilişki Honda va ark. ilk kez HLA DR15 ve HLA DQ6 ile Japon narkoleptikler arasında bir ilişkiyi göstermişler Etnik farklılık? Bu oran beyaz amerikalılarda % 96 Afrikan-amerikanlarda HLA DR15 daha düşük HLA DQ6 özellikle DQB1 0602 daha sensitif DQB1*0602 Narkolepsy+Katapleksi’de daha da sensitif

2000’li yıllar(Hipokretin/oreksin sistemi) Eşzamanlı(1998) olarak iki ayrı merkezde Lecea ve ark. Hcrt 1 ve Hcrt 2 Sakurai ve ark. Orexin A ve Orexin B Narkoleptik köpeklerde Hcrtr 2 gen mutasyonu (+) Stanford grubu(1999) İnsan narkolepsisinde hipokretin transmisyonunda bozulma hipotezi (Stanford grubu) BOS hipokretin ölçümü 8 Normal kontrol: 250-285 pg/mL 9 N+K olgusu: 9 olgunun 7’sinde 40 pg/mL 2’sinde: 255 ve 638 pg/mL!

KLİNİK En sık 25 y. görülür, 10 y. öncesi % 10 50 y. sonrası % 5 Yavaş başlangıç - non-progressif – persistan Gündüz Aşırı Uykululuk(ilk semptom) Katapleksi Uyku paralizisi Hipnogojik/pompik hallusinasyonlar

A-EDS (Aşırı gündüz uykululuk) Temel semptom Genellikle 1 saatten kısa süreli uyku epizodları Geçici bir tazelenme Uygun koşullarda ya da en uygunsuz koşullarda ortaya çıkabilir Yemekte, konuşurken, araç kullanırken Suboptimal uyanıklığın neden olduğu sekonder semptomlar Mikro uykular (drowsy state) Konsantrasyon güçlüğü ve bellek sorunları

B-Katapleksi Narkoleptiklerin % 70’inde (+) Saniyeler, 0.5 saat Bilinç-bellek epizod esnasında korunur ATONİ ATAKLARInın ortaya çıkışı Emosyonel stimulus Stres Yemek Yorgunluk Nedensiz

C-Uyku Paralizisi Hipnogojik / Hipnopompik Normal bireylerde yaşamın bir döneminde % 40-50 Narkoleptiklerde tekrarlayıcı semptom % 40 Birkaç dakika sürebilir Spontan veya eksternal stimulus ile düzelir Göz ve solunum kasları hariç tüm istemli kaslar etkilenir Hipnogojik imajlar eklenebilir Ayırıcı tanıda Atonik nöbet, hipokalemik p.p., beyin sapı iskemik süreç, psikiyatrik bozukluk

D-Hipnogojik hallusinasyonlar Uyku başlangıcında(hipnogojik) Uyku sonlanırken(hipnopompik) Uyanıklık rüyası Görsel (Hayvan, insan, renkler,..) İşitsel (Sesler, kelime, isim,müzik,..) Taktil ve hareket duygusu (?)

E-Bozulmuş Gece Uykusu Gece uykusu sürekli değildir Uykuyu başlatma ve daha sıklıkla da uykunun sürdürülmesinde zorluk Narkoleptiklerde 24 saatteki total uyku süresi sağlıklı insanlardan daha uzun değil!

Diğer semptomlar REM uyku davranış bozukluğu PLM in Sleep Narkoleptiklerin % 10’unda Antidepresan kullanımı(?) PLM in Sleep Narkoleptiklerde sık olarak saptanmakta Dopamin taşınmasında patoloji gösterilememiş Diğer semptomlar Başağrısı, diplopi, görme bulanıklığı, irritabilite, depresyon ve sosyal izolasyon.

Tanı kriterleri The International Classification of SLEEP DİSORDERS Second Edition Diagnostic and Coding Manual(2005) Katapleksili Narkolepsi Katapleksisiz Narkolepsi Medikal nedenlere bağlı Narkolepsi Narkolepsi, spesifik olmayan

Katapleksili Narkolepsi 1- En az üç aydır süren gündüz aşırı uykululuk tablosu 2- Katapleksi(tipik) 3- Laboratuvar desteği a- En az 6 saat gece uykusu sonrası ortalama uyku latansının 8 dk altında olması ve 2 ya da daha fazla SOREMs b- BOS’da Hipokretin-1 düzeyi 110 pg/ml altında ya da normal kontrollein 1/3’ünden düşük 4- Gündüz aşırı uykululuğa yol açacak başka bir hastalığın ya da ilaç/madde kullanımının olmaması

Katapleksisiz Narkolepsi 1- En az üç aydır süren gündüz aşırı uykululuk tablosu 2- Katapleksi olmaması( atipik yada katapleksi benzeri durumlar tanımlanabilir) 3- Laboratuvar desteği En az 6 saat gece uykusu sonrası ortalama uyku latansının 8 dk altında olması ve 2 yada daha fazla SOREMs 4- Gündüz aşırı uykululuğa yol açacak başka bir hastalığın ya da ilaç/madde kullanımının olmaması

Medikal nedenlere bağlı Narkolepsi 1- En az üç aydır süren gündüz aşırı uykululuk tablosu 2- Aşağıdakilerden an az birinin bulunması a- Tipik katapleksi b- Eğer katapleksi yok yada atipik katapleksi varşığında; En az 6 saat gece uykusu sonrası ortalama uyku latansının 8 dk altında olması ve 2 yada daha fazla SOREMs c- BOS’da Hipokretin-1 düzeyi 110 pg/ml altında ya da normal kontrollerin 1/3’ünden düşük 3- Gündüz aşırı uykululuğa yol açan medikal ya da nörolojik bir hastalığın olması 4- Gündüz aşırı uykululuğa neden olacak başka bir hastalığın ya da ilaç/madde kullanımının olmaması

Narkolepsi, spesifik olmayan Geçici bir tanı Klinik ve MSLT olarak Narkolepsi bulguları Ancak; Spesifik Narkolepsi tanısı için daha ileri araştırmaların gerekli olması

Ayırıcı tanı Klasik tabloda sorun yok. EDS tek yakınma ise sorun var(diğer nedenler) Adolesanlarda sirkadyen ritm bozuklukları Geçici tablolar (jet lag) “Delayed sleep phase” Bölünmüş gece uykusunda Gece uykusunu bölen nörolojik ve sistemik diğer hastalıklar ve ağrılı sendromlar Kleine Levin Sendromu Psikiyatrik hastalıklar Özellikle depresyon İdiopatik SSS hipersomnisi

TEDAVİ İlaç tedavisi Eğitim Davranışsal Destekleyici

Gündüz aşırı uykululuğun tedavisi Temelde semptomatik İlk dönemlerde sitimülan ilaçlar Metilfenidat, dektroamfetamin ve amfetaminler Amfetaminler; kateşolamin(DA, NA) salınımında artış ve DAT ve NAT’da inhibisyon, daha yüksek dozlarda veziküler monoamin taşınmasında inhibisyon Bağımlılık yaratma potansiyeli! ama zayıf( hipokretin etkisi?) Sempatik yan etkiler ve paradoksik uyku atakları Modafinil (ve armodafinil) günümüzde tedavide sıklıkla kullanılmakta DAT inhibisyonu yolu ile dopamin artışı Sempatik yan etkiler ve bağımlılık yok

Katapleksi tedavisi Yaygın olarak kullanılan antidepresanlar Trisiklik antidepresanlar En yaygın kullanılan antidepresan grubu İmipramin, klomipramin yan etkileri sorun( antikolinerjik yan etkiler) Ağız kuruluğu, taşikardi, idrar retansiyonu, kabızlık, bulanık görme Yeni antidepresanlar Fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin, citalopram Trisiklik antidepresanlara göre yan etki olarak daha iyi, ancak görece daha az etkili

Katapleksi ile ilgili deneysel sonuçlara göre Noradrenalin aracılı gerialım inhibisyonu katapleksi tedavisinde anahtar rolü üstlenmekte Selektif NA geri alım inhibitörleri Atomoxetine, reboxetine Selektif 5-HT, NA geri alım inhibitörleri Venlafaksine, milnacipran Son dönemde katapleksi tedavisinde yoğun kullanım

Gama Hidroksi Bütirat(GHB), Sodyum Oksibate, XYREM Bozulmuş gece uykusu ve katapleksiye etkili Kısa yarılanma ömrü nedeniyle gece yarısı da ilaç alımı gerekli Yan etkiler sorun yaratabilir Doz aralığı 3-12 g/gün( 6-9 g/gün optimal) Katapleksi ortaya çıkışını geciktirebilir Abuse potansiyeli var, toksite(+)

Santral kökenli hipersomniler (Sirkadyen ritim bozuklukları, uykuyla ilişkili solunum bozuklukları ya da gece uykusunu bozan diğer nedenlere bağlı olmayan) Katapleksili Narkolepsi Katapleksisiz narkolepsi Medikal koşullara bağlı Narkolepsi Narkolepsi, spesifik olmayan İdiyopatik hipersomni uzun uyku süreli İdiyopatik hipersomni kısa uyku süreli Yetersiz uyku sendromundaki davranışlar Medikal koşullara bağlı hipersomni Madde ya da ilaçlara bağlı hipersomni Non-organik hipersomni(NOS) Organik hipersomnia, spesifik olmayan

İdiyopatik hipersomnia Uzun uyku süresi ile En az 3 aydır süren gündüz aşırı uykululuk 10 saatten uzun gece uykusu Uyku süresinde uzama olmaksızın 10 saatten kısa ancak 6 saatten uzun gece uykusu

Tekrarlayan hipersomniler Kleine-Levin sendromu Mensle ilişkili hipersomnia

Kleine-Levin Sendromu Orijinal tanımı Hipersomnia epizodları Adolesan erkeklerde Aynı dönemde eşlik eden; Hiperfaji Hiperseksüalite Daha sonra Erkeklerden az olarak kadınlarda da tanımlanmış Orta yaşlarda da başlayabilmekte

Hiperfaji ve hiperseksüalite her olguda saptanmayabilir. Hipersomnia epizodlarının süresi 1-2 günden birkaç haftaya kadar değişebilir (Ortalama 4-7 gün) Bu dönemde günlük uyku süresi 20 saate kadar uzayabilir Hastalar uyanır ve yemek yer Kuvvetli uyarımlarla uyandırılabilirler Davranışsal ve mizaç değişiklikleri sık Desoriyentasyon, depresyon, hallusinasyonlar, irritabilite, Epizodlar arasında (altta yatan mental hastalık yok ise) tamamen normal

Uzun süreli izlem sonuçları yok Etiyoloji bilinmiyor Bazı yayınlarda hipersomni epizodlarında azalma Etiyoloji bilinmiyor Semptomlar ile ilişkili olarak hipotalamik bölgede bir etkilenme olduğu ile sürülmüş Viral enfeksiyon, ansefalit ve kafa travması sonrası başlayan KLS olgu sunumları Tanı Yakınma ve öykü temelinde Diğer hipersomni nedenleri dışlanmalı

PSG’de MSLT’de Tedavi Uyku etkinliğinde artış Delta uykusunda azalma Kısa uyku latansı Bir ya da daha fazla SOREM periyodu Tedavi Konsensus yok Karbamazepin Lityum Pemolin

Mensle İlişkili Hipersomnia Mens dönemlerinde ortaya çıkan GAU Mens öncesi ve sonrası uyku normal Etiyoloji Hormonal nedenler Ovulasyon esnasında prolaktin yüksekliği? İlk tanım 13 yaşındaki hastada mensle ilişkili hipersomnia epizodları tanımlanmış ancak eşlik eden hiperfaji ve hiperseksüalite yok

Prevelansı ve başlangıç yaşı bilinmiyor, Yalnızca bayanlarda Klinik gidiş iyi tanımlanmış Aksiyete ve depresyon görülebilir PSG normal MSLT’de atak döneminde 10 dk altında uyku latansı Tedavi hormonal temelde Hormon tedavisi ile ovulasyonun baskılanması önerilmiş