Meme Kanseri Epidemiyoloji ve Patogenez Prof.Dr.Hakan Seyisoğlu İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Yaşa Göre Düzeltilmiş Meme Kanseri Sıklığı/100.000 Meme kanseri riskinin ülkelere göre sıklığı. Uzakdoğu’da nesiller boyunca ve doğumdan itibaren soya kökenli besleniyorlar. Türkiye rakamını bilemiyoruz. Hindistan ile Finlandiya rasında bir değer olduğunu varsaymak çok yanlış olmayabilir. Breast Cancer Epidemiology

Meme kanseri - östrojen ilişkisi destekleyen bulgular Kadınlarda görülmesi Östrojenin etkili olduğu lokalizasyonlarda görülmesi (duktus ve alveol) Erken menarş, geç menopozda riskin artması Erken over yetmezliğinde riskin azalması Obesitenin risk faktörü olması Düşük paritede riskin artması Antiöstrojen drogların kanseri önlemesi H.S.

Meme Kanseri ve Emzirme 30 Ülkedeki 50,302 Meme Kanserli ve 96,973 Sağlam Kadını Kapsayan 47 Epidemiyolojik Çalışmanın Veri Analizleri 1 2 3 4 >5 1.1 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Hiç Emzirmeyen Kadınlar Relatif Risk* (%95 FCl) Emziren Kadınlar Acaba emzirme ve çocuk doğurma bir koruyucu faktör mü ? Doğum sayısı arttıkça risk azalıyor. Meme kanseri görülen kadınlar, görülmeyenlere göre daha az sayıda doğum yapmışlar. Emzirme de aynı şekilde riski azaltan bir faktör. Bu niye önemli ? Türkiye gibi yüksek doğum ve emzirme oranı olan bir ülkede, HT başlangıcında hekim tarafından bu konu sorgulanmalı ve karar verirken göz önünde tutulmalı. Doğumların Sayısı Lancet 2002; 360: 187–95

Meme kanseri - östrojen ilişkisi uyumlu olmayan bulgular Kanserlerin 2/3 ünün östrojenin azaldığı postmenopozal dönemde ortaya çıkması Genç yaşta meme kanseri olan kadınlarda sonraki gebeliklerde sorun olmaması H.S.

Lokal meme dokusu Meme dokusu lokal östrojen üretir Üretimde sülfataz ve aromataz yolları kullanılır Plazmadan gelen östradiol de dokuya alınır Dolayısıyla meme dokusundaki lokal östradiol konsantrasyonu plazmadakinden çok daha yüksektir Meme dokusundaki östradiol duktal epitel proliferasyonu yapar Östradiolün duktal proliferatif etkisinin oluşması için mutlak ER(+) liği şart değildir, ER(-) olduğu durumlarda non-genomik etki söz konusudur H.S.

Meme dokusunda östrojen yapımı Pasqualini and Chetrite, Gynecol Endocrinol 1997 Östradiol Östron sülfat Sülfotransferaz Redüksiyon Östradiol sülfat 17b-HSD Östron sülfat Sülfataz Oksidasyon NOTES • Three pathways have been shown to be involved in the formation of estradiol: - The sulfatase pathway which converts estrone sulfate into estrone - The aromatase pathway which converts androgens (androstenedione) into estrone - The 17b-hydroxysteroid dehydrogenase (17b-HSD) pathway which converts estrone into estradiol in breast cancer cells. In normal breast cells, however, 17b-HSD converts estradiol into estrone. Inhibition of 17b-HSD may be beneficial in breast cancer cells, while stimulation in normal breast cells may be considered beneficial1,2. • Breast cancer tissues contain all the enzymes necessary for the formation of estradiol from circulating precursors, including sulfatase, aromatase and 17b-HSD1. • Breast cancer tissues also have the capacity to form estrogen sulfates (inactive estrogens) from unconjugated estrogens, and estrogen sulfotransferase activity has been demonstrated in breast tumors as well as isolated breast cancer cells1. • The local production of estrogens in breast cancer cells is implicated in tumorigenesis, and inhibitors of aromatase are used as an anticancer agent in postmenopausal women with advanced metastatic disease1,3. • Inhibition of these enzymes would mean that there is less estradiol locally available, which may have implications for the development of breast cancer. References 1. Pasqualini JR, Chetrite G. Control of estrone sulfatase activity in human breast cancer cells: effect of tibolone and its metabolites. Gynecol Endocrinol 1997;11 (Suppl 1):69–75 2. Gompel A, Malet C, Spritzer P, Lalardrie J-P, Kuttenn F, Mauvais-Jarvis P. Progestin effect on cell proliferation and 17b-hydroxysteroid dehydrogenase activity in normal human breast cells in culture. J Clin Endocrinol Metab 1986;63:1174–80 3. Cocconi G. New generation of aromatase inhibitors: prospects of a major advantage for the patients. Ann Oncol 1996;7:433–7 Sülfotransferaz Androgenler Östron Aromataz Sülfataz yolu, Aromataz yolundan 100-500 kat daha fazla östradiol oluşturur.

(1974-1991 arası çalışmaların sonuçları) HRT – meme kanseri (1974-1991 arası çalışmaların sonuçları) H.S. Gambrell RD Jr. Arch Fam Med, 1996;5:341

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer The Lancet 350:1047, 1997 51 Merkez 21 Ülke (Çoğunluk Kuzey Amerika ve Avrupa Ülkeleri) 52.705 İnvaziv Meme Ca 108.411 Kontrol

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. The Lancet, 1997 ; 350:1047 H.S.

HT – Meme Kanseri Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer HT Kullanımı RR Herhangi bir zamanda kullanmış Halen Kullanmakta Geçmişte kullanmış 1.14* 1.21* 1.07 Ve buna göre, WHI’ya kadar kullanılan rakamlar buradan geliyordu. Geçmişte belli bir süre belli bir preparatı kullanmış sonra bırakmış. Ever use, current use, past use. Bizi en çok 1.21 ilgilendiriyor. Bir miktar risk artışı var. Meme kanseri olan 52.705 kadın Meme kanseri olmayan 108.411 kadın 51 çalışma, 21 ülke Ana analizin temel aldığı veriler: Menopoz çağında olduğu bilinen 53.865 postmenopozal kadın; 17.830 (%33) HRT kullanıcısı 17.949 vaka / 35.916 kontrol *P < 0,01. Lancet. 1997;350:1047-59.

HT ve Meme Kanseri Riski Toplam Olgu Sayısı ET/HT Kullanımı RR (%95 GA) ET halen kullanıyor HT halen kullanıyor 4 yıldan daha kısa süredir 4 yıl ya da daha uzun süredir Zayıf ≥4 yıllık kullanım Zayıf olmayan, ≥4 yıllık kullanım 243 77 26 22 26 13 1,1 (1,0-1,3) 1,4 (1,1-1,9) 1,1 (0,8-1,7) 1,5 (1,0-2,4) 2,0 (1,3-3,0) 1,3 (0,7-2,4) Bu çalışmanın en çok ses getiren yanı ise; 4 yıldan daha kısa sürede risk artışı yok. Olgu sayıları az ama son çalışmalar da bu verileri destekledi. Hem 4 Yıldan daha kısa süredir kullananlarda (RR= 1.1) hem de 4 yıl ve daha uzun kullananlarda (RR= 1.5) progestin kullanımı 15 günden daha az. Zayıflarda risk daha fazla. Ross ve Schairer’in çalışmalarının temelde söyledikleri: ET’nin riski artırmadığı veya çok az artırdığı, HT’nin daha çok artırdığı.. Ross’da farklı olarak siklik kullanımda risk daha fazla deniyor. Hormon kullanımına ilişkin anketle alınan retrospektif veriler Kadınların toplam sayısı = 46.355 Meme kanseri vakaları = 2082 Çalışmada yer alan kadınların sadece 12’si ayda 15 günden daha fazla progestin aldı Toplam olgu sayısı = 2082. Schairer C ve ark. JAMA. 2000;283:485-91.

WHI Sonuçları: İnvazif Meme Kanseri Göreceli Risk 1,24; % 95 GA, 1,01-1.54; (p=,003) Uyarlanmış %95 GA, 0,97-1,59 Mutlak Risk Plasebo grubu: Her 10.000 kadında yılda 33 E/P grubu: Her 10.000 kadında yılda 41 Meme kanseri verilerinin güncellenmiş analizi, E+P grubunda invazif meme kanserine ilişkin göreceli riskin plaseboyla karşılaştırılınca %24 oranında arttığını bildirmektedir. Bu sonuç istatistiksel açıdan anlamlıdır (nominal %95 GA, 1,01-1,54 (p=,003). Mutlak risk açısından bakılınca, yıllık olarak estrojen + progestin terapisi alan her 10.000 kadından 41’ine invazif meme kanseri tanısı konulacaktır; terapi almayan her 10.000 kadında ise yıllık olarak bu sayı 33’tür. JAMA. 2003;289:3243-3253.

WHI Sonuçları: İnvazif Meme Kanseri Yıllara Göre Genel Özet 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 Ağırlıklandırılmamış HR = 1.24 Ağırlıklandırılmış Z = 2.98, p = 0.003 WHI Sonuçları: İnvazif Meme Kanseri Yıllara Göre Genel Özet E + P Plasebo Zaman (yıllar) E+P Plasebo 8506 8102 1 8396 8006 2 8309 7905 3 8209 7611 4 7963 7609 5 5771 5448 6 3027 2707 7 1316 981 HT s (%) Plasebo s (%) Hazard Ratio* Yıl 1 2 3 4 5 6+ 12 (0,14) 26 (0,31) 29 (0,35) 44 (0,54) 43 (0,61) 45 (0,61) 19 (0,24) 32 (0,40) 22 (0,28) 27 (0,35) 21 (0,32) 29 (0,45) 0,60 (0,29-1,23) 0,77 (0,46-1,30) 1,26 (0,73-2,20) 1,54 (0,95-2,49) 1,99 (1,18-3,35) 1,35 (0,85-2,16) *** s = hasta sayısı; (%) = 5,6 yıllık sürede ortalama maruz kalma düzeyinden hesaplanan yıllık yüzde. *bütün yılları kapsayan eğilim için z skoru = 2.56; zamana bağımlı tedavi etkileriyle birlikte Cox orantılı tehlike modelini esas alan eğilim testi. E/P grubunda invazif meme kanseri oranları ilk 2 yılda plasebo grubuna oranla daha düşüktü ve 3’üncü yılda plasebo grubuyla benzerlik gösteriyordu. Dördüncü yılda ve sonrasında invazif meme kanseri oranları E/P grubunda daha yüksekti ve riskin zaman içinde artması yönünde anlamlı bir eğilim vardı (z=-2,98) İstatistiksel açıdan bakarsanız 5 yılda anlamlılık kazanıyor. WHI Araştırmacıları Yazı Grubu. JAMA. 2003;289:3243-3253. 1Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA. 1998;280:605-613.

“Milyon Kadın Çalışması” HT hiç kullanmayanlar 1.00 (0.97-1.04) Herhangi bir zamanda kull. 1.43 (1.36-1.50) Şu anda kullanan 1.66 (1.60-1.72) Geçmişte kullanıp bırakmış 1.01 (0.95-1.08) 0-1 yıl önce bırakan 1.14 (1.01-1.28) 0-5 yıl önce bırakan 1.04 (0.95-1.12) 5-9 yıl önce bırakan 1.01 (0.88-1.16) 10 yıl önce bırakan 0.90 (0.72-1.12) 2.894/392.757 3.202/285.987 1.044/150.179 579/81.875 207/29.395 79/12.568 Herhangi bir zamanda kullananların içinde şu anda kullanan da var. Ürün grubu da karışık, hepsi var.(tibolon dahil) 1.66 toplam rakam, tüm ajanlar ve tüm veriliş yolları Bu rakamlar ortalama 5 yılın sonunda. Geçmişte kullanan ve bırakanlar da, hiç kullanmayanlardan farklı değil. Bu çalışmanın sonucuna göre meme kanseri riski 1-2 yıl sonra ortaya çıkıyor. İlacı bıraktıktan 5 yıl sonra etki kayboluyor. Sadece tibolonları alırsak (İlaç değiştirenler hariç) risk, 0.45’den 0.48’e çıkıyor. 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Meme kanseri sıklığı Relatif Risk (95% GA)

HRT-Meme Kanseri Evresi Tümör HRT+/HRT- (RR) Lokal Tm. 1.00 Aksiller LN 0.82 Uzak Metastaz 0.54 Collaborative Group Study

Halen kullanmakta olan ya da son 5 yıl içinde kesmiş olanlarda Tümör çapı daha küçük Tümör daha iyi diferansiye Tümör daha lokalize Teşhis daha genç yaşta olmakta Rekürens oranları daha az Mortalitede %40-60 azalma

HRT kullanımından uzaklaştıktan sonra Lokalize tümörde azalma % 11.3 (8.0 - 14.6) İleri evre tümörde azalma % 13.6 (9.2 - 17.9) 28% increase in breast cancer incidence between the early 1980s and the early 1990s observed in the Kaiser Permanente cohort probably reflects the outcome of implementation of the mammography screening program during that period. The largest group among HT users has always been women younger than 60 years. The Kaiser Permanente data show that, for women aged 45–59, the 70% drop in HT use in the year 2006 (post-WHI period) as compared to the year 2000 (pre-WHI period) was associated with a non-significant decrease of 4.9% in breast cancer incidence, which translates into a reduction of less than one case of breast cancer per 10,000 women per year. Ravdin PM. New Eng J Med 2007

The Women’s Health Initiative Steering Committee, JAMA 2004;291:1701 WHI Tek Östrojen Sonuçları - 14.Nisan.2004 The Women’s Health Initiative Steering Committee, JAMA 2004;291:1701 H.S.

Tek östrojen kullanımı ve meme kanseri (WHI 7.1 yıl sonuçları)   CEE tek kullanımda HR 0.80 (0.62-1.04) p=0.09 Yıllık hastalık % 0.28 vs. %0.34 Duktal kanser 0.71 (0.52-0.99) 1.yıl anormal mamografi CEE %9.2 Kontrol %5.5 (p<0.001) Sonuç : Kanser azalıyor (özellikle duktal kanserde azalma anlamlı) , ancak mamografik değerlendirme anormalliği artıyor Stefanick, et al. JAMA, 2006  

Mamografi - HRT Mamografilerde HRT ye bağlı yoğunluk artışı sadece parankim ile ilgili değildir Yoğunluk artışının önemi, kanser görünümünü maskelemesidir Mamografik değişimler ile histopatolojik tetkik arasındaki korelasyonu gösteren çalışmalar yetersizdir H.S.

Breastscreen Victoria (Australia) Sensitivite HRT (-) 95% CI HRT (+) 95% CI tüm olgular % 77.3 (74-81) % 64.8 (58-72) 50-69 yaş grubu % 79.8 (76-84) % 63.4 (57-72)   Yanlış negatiflik HRT (+) / (-) : OR 1.60 (1.04-2.21) Yanlış pozitiflik HRT (+) / (-) : OR 1.12 (1.05-1.19)  Kavanagh AM, et al. Lancet 2000; 355:270  

HRT mammografik dansiteyi arttırır. (Warren R., Maturitas 2004; 49:67)

Premamografik Preklinik Klinik Hücre sayısı 10¹² 1 Mamografi penceresi Meme tümörü 1 mm 1 cm 2.5 cm 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Yıllar Premamografik Preklinik Klinik Wertheimer 1986

Postmenopozal HT-Meme Kanseri Riski- Epidemiyolojik Çalışmalar Collins JA. Human Reproduction Update, Vol.11, No.6 pp. 545–560, 2005

NCI-Schairer DNC WHI MWS Hücre sayısı 10¹² 1 NCI-Schairer Meme tümörü DNC HERS II 1 cm 2.5 cm WHI MWS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Yıllar Premamografik Preklinik Klinik Wertheimer 1986

HRT den uzaklaşınca meme kanseri görülme sıklığı azaldı mı?

NOTLAR HRT başladıktan sonra kişilerin diyet ve egzersiz gibi kendi bakımları değişti, tarama prosedürleri düzgün olarak uygulanmaya ve hastalıklar erken dönemde yakalanmaya başlandı. Kanser görülme sıklığındaki artış kısmen buna mı bağlı? Mamografi taramaları başlandığı yıllardan itibaren kanser görülme sıklığında artış varmış gibi yükselme gözlenmektedir. Aynı olayın tam tersi : HRT den uzaklaşma, kontrolleri de azaltmış ve tarama mamografisi çekim oranları düşmüştür ve aynı yıllarda kanser düşük görülmektedir. Acaba yakalanamadığı için mi böyle?

Meme kanseri insidensinde azalma Quarterly Breast Cancer Incidence in Women between 50 - 69 yrs of age, according to ER status & number of prescriptions for HT (2000–2004)

Meme kanseri insidensinde azalma Mammographic screening 1996–1997 Mammografik tarama sıklığındaki azalma da dikkat çekici ** HT & BC incidence between ages 50- 69 years in 4 Norwegian Counties Cancer in Norway 2005. Oslo: Cancer Registry of Norway 2006

HRT sonrası meme kanser insidensinde azalma Jemal and colleagues concluded that the drop had begun in 1999, and thus mammography was also implicated.3National Cancer Institute’s (NCI’s) Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program >1985 HRT nin yaygın olarak kullanılmaya başlandığı dönem Jemal A. Breast Cancer Res 2007

Meme kanseri insidensinde azalma National Cancer Institute - 2007 1999 – 2000 122.6 / 100.000 2003 – 2004 99.9 / 100.000 2005 – 2006 106.4 / 100.000 28% increase in breast cancer incidence between the early 1980s and the early 1990s observed in the Kaiser Permanente cohort probably reflects the outcome of implementation of the mammography screening program during that period. The largest group among HT users has always been women younger than 60 years. The Kaiser Permanente data show that, for women aged 45–59, the 70% drop in HT use in the year 2006 (post-WHI period) as compared to the year 2000 (pre-WHI period) was associated with a non-significant decrease of 4.9% in breast cancer incidence, which translates into a reduction of less than one case of breast cancer per 10,000 women per year. Ani düşüşü takiben artışın başlaması dikkat çekici Teşhiste gecikme? İnvaziv kanserde artışın başlaması? Glass AG, J Natl Cancer Inst, 2007

Meme kanseri insidensinde azalma 2000 – 2005 yılları arasında tarama mamografisi çekilme oranı 50 -64 yaş grubunda % 2-7 azalma göstermiştir Tümör yakalanamıyor mu? İnvaziv kanser aşamasında yakalanma artıyor mu? Obesity not decreased but increased Breen N, Cancer 2007

Meme kanseri insidensinde azalma 2001 – 2004 yılları arasında 100.000/kadın yılına göre 50 yaş üzeri meme kanseri : Siyah kadınlarda artmış (313.8 - 327) Beyaz kadınlarda gerilemiş (408.8 - 358.8) Siyahlarda HRT kullanımı az. Beyazlarda da artış hızı aslında zeminde ilerlemekte ancak takiplerden uzaklaşma nedeniyle yakalanamamakta mı? Obesity not decreased but increased Signorello LB. J Natl Med Assoc 2005

Meme kanseri insidensinde azalma HRT kullanımındaki her % 1 lik azalmaya karşılık meme kanseri insidensinde 3.1 / 100.000 azalma meydana gelmiştir. (p<0.001) ** Bahsedilen rakamlar , HRT kullanım oranlarına göre çok yüksek !!!!! Obesity not decreased but increased Robbins AS, N Engl J Med 2007

Meme kanseri insidensinde azalma 2002 – 2006 yılları arasında ER (-) tümör insidensinde de azalma görülmüştür (%50) ??? Takipteki kaçış tüm tümörlerin yakalanmasını azaltmış olabilir mi? Obesity not decreased but increased Glass AG. J Natl Cancer Inst 2007

HRT kullanımından uzaklaştıktan sonra Lokalize tümörde azalma % 11.3 (8.0 - 14.6) İleri evre tümörde azalma % 13.6 (9.2 - 17.9) 28% increase in breast cancer incidence between the early 1980s and the early 1990s observed in the Kaiser Permanente cohort probably reflects the outcome of implementation of the mammography screening program during that period. The largest group among HT users has always been women younger than 60 years. The Kaiser Permanente data show that, for women aged 45–59, the 70% drop in HT use in the year 2006 (post-WHI period) as compared to the year 2000 (pre-WHI period) was associated with a non-significant decrease of 4.9% in breast cancer incidence, which translates into a reduction of less than one case of breast cancer per 10,000 women per year. Her iki formdaki eşit azalma takipteki yetersizliğin sonucu mu ? Ravdin PM. New Eng J Med 2007

SONUÇ HRT kullanımında meme kanseri artışı belirli oranlarda tüm çalışmalarda gösterilmesine karşın, elde edilen olumlu etkiler karşısında gözardı edilebilecek oranlarda mı ? Bu artışa karşın tümörün yakalanabilirliliği de artmakta ve kansere bağlı ölüm oranları azalmakta mı ? HRT kanser oluşumunda mı yoksa progresyonunda mı etkili? HRT kullananlarda kanserin yakalanma şansı daha fazla olduğu için mi tümör insidensi artmış gibi görülmekte ? HRT kullanılmadığı zamanlarda tümörün sessiz progresyonu söz konusu mu? İnsidens artışı ve erken yakalanma mı, insidenste azalma ve geç yakalanma mı önemli?

Meme Kanseri Epidemiyoloji ve Patogenez Prof.Dr.Hakan Seyisoğlu İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı