DOZ-KONSANTRASYON-ETKİ İLİŞKİSİ DÖNEM III 1. KURUL DOZ-KONSANTRASYON-ETKİ İLİŞKİSİ YRD. DOÇ. DR. İSMAİL ÜN Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD Amaç: Dönem III Öğrencilerinin doz konsantrasyon etki ilişkisini gösteren grafik, parametre ve kavramları açıklayabilmesini sağlamak Hedefler: öğrenci; Tek doz ve yinelenen dozlarda ilaç verilişine ait grafikleri çizecek ve ilgili parametreleri tanımlayacak Terapötik indeks, yükleme dozunu tanımlayacak Kademeli doz ve kuvantal doz cevap ilişkisini tanımlayacak Potens, efikasite ve selektiflik tanımını yapacak Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Genel kavramlar olarak etki ve tesir ETKİ (action) İlacın esas olarak hücre, doku ve organ gibi nispeten yalın sistemlerde genellikle direkt olarak oluşturduğu ve temel nitelikte olan değişiklikleri ifade eder. TESİR (effect) İlaca bağlı olarak bir organda veya tüm organizma üzerinde meydana gelen ve dışarıdan gözle doğrudan doğruya görülebilen yada basit inceleme yöntemleri ile izlenebilen değişikliklerdir. YANIT (response) hem etki hem de tesiri içine alır. Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

I-Doz-Konsantrasyon-Etki İlişkisi İlaçların etki oluşturabilmeleri için vücuttaki etki yerlerinde belirli bir minumum konsantrasyonun (MEK) üstünde bulunmaları gerekir. İlacın dozu giderek artırılırsa, etki doza-bağımlı olarak artar. Konsantrasyon belli bir sınıra ulaştığında, etki maksimuma ulaşır. Konsantrasyonun bu sınırın üzerine çıkması, etkide artık daha fazla bir artışa neden olmaz. İlacın dozunun etki yerinde yeterli bir süre ve optimal konsantrasyonda olması sağlanmalıdır. Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi İlaçlar verildikten sonra belirli zaman aralıklarında kan numunesi alınarak plazmadaki ilaç konsantrasyonlarını belirlemek mümkündür. Zamana karşı, plazma ilaç konsantrasyonları grafiğe geçirildiğinde, ilaçlara özgü plazma konsantrasyonu-zaman eğrileri elde edilir. Bu grafikler yardımıyla ilaca ait farmakokinetik parametreler, çeşitli matematiksel yöntemler yardımıyla hesaplanabilir. Sanal dağılım hacmi (Vd) Klirens Yarılanma ömrü (t1/2) gibi ilacın farmakokinetiği ile ilgili önemli parametreler hesaplanabilir. 1963’te Dost isimli bir araştırıcı i.v. verildikten sonra ilacın plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altında kalan alanın (EAA) doz ile (D) orantılı olduğunu bulmuştur. Örneğin i.v. doz %50 arttırılırsa EAA’da %50 artar Vd = Doz/ (EAA x kel) bu şekilde elde edilen Vd Valan diye yazılır Vd = K / kel Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD A.İlacın tek doz verilmesi durumunda plazma konsantrasyonu zaman eğrisi Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD Oral veya doku içine ilaç verilişinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde absorpsiyon (AH) ve eliminasyon hızlarının (EH) karşılaştırılması. Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD iv. yoldan ve oral yoldan ilaç verilişinde plazma konsantrasyonu-zaman grafikleri ve MEK. Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD Plazma konsantrasyonu-zaman eğrilerinin kantitatif olarak değerlendirilmelerinde üç parametre hesaplanır Doruk (maksimum) Konsantrasyon değeri Cmaks Doruk süresi (!!absorbsiyonun başlangıcından konsantrasyonun doruğa erişmesine kadar geçen süre) tmaks Eğrinin altındaki alanın yüzölçümü EAA EAA doz ile orantılıdır (ilacın non-lineer kinetik göstermemesi koşuluyla). Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD İlacın sabit aralarla yinelenen dozlarda verilmesinin nedeni nedir? İlaçlar, kullanıldıkları indikasyonların çoğunda, belirli dozlarda (D) ve belirli intervallerle (T) uzun süre verilerek (t) sürekli etki elde etmek amacıyla kullanılırlar. Bu durumda ilaç, ilk dozu ile, etkin plazma konsantrasyonuna ulaşmaz. Yinelenen uygulama, ilk bir veya birkaç gün içinde ilacın plazma konsantrasyonunu istenen düzeye çıkartır. Böylece terapötik etki, ilacı bir çok kez uygulamadan sonra başlar. Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD A.İlacın sabit aralarla yinelenen dozlarda verilmesi durumunda plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD Yinelenen ilaç verilişine ait önemli parametreler 1-Kararlı durumdaki konsantrasyonun büyüklüğü 2-Bu konsantrasyona ulaşmak için geçen süre 1-Kararlı durumdaki konsantrasyonun büyüklüğü İlacın MEK değerinin üzerinde olmalıdır, fakat toksik konsantrasyonlara fazla yaklaşmamalıdır. Klinik uygulamada doz intervali (T) ne hastayı taciz edecek kadar kısa, ne de doz intervalleri arasındaki fluktuasyonlar büyük olacak kadar uzun olmalı Fluktuasyonların genliği büyük olursa her bir intervalde C Bir süreliğine MEK’nun altına düşebilir Minimum toksik konsantrasyona erişme olasılığı artar Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD Oral veya i.m. Uygulamada Kararlı durumda ortalama ilaç konsantrasyonu Cssort Plazmada belli bir Cssort elde etmek için ilacın T aralıklarla hangi dozda verilmesi gerektiğinin hesaplanması DOZ=(Total Klirens) x Cssort. x T x (Vücut Ağırlığı) Mg = (litre/saat/kg) x mg/l x saat x (Kilogram) 2-Kararlı durum konsantrasyonuna erişme hızı Eliminasyon hız sabitesine dolayısıyla yarılanma ömrüne bağımlıdır. 1 eliminasyon yarı ömrü sonra platonun % 50 sine 2 eliminasyon yarı ömrü sonra platonun % 75 ine 4 yarılanma ömrü sonra platoya eriştiği kabul edilir (% 94) Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Terapötik indeks (güvenlik oranı) Yükleme dozu Toksik/terapötik ilaç konsantrasyonları arasındaki orandır. Terapötik indeksi küçük (dar) ise fluktuasyonların büyüklüğü tehlike yaratır. Böyle bir durumda etkiyi sürdürmek için i.v. İnfüzyon yoluna gidilebilir. Böyle durumlarda terapötik ilaç izlemi yapılabilir (Therapeutic Drug Monitoring). Numune (kan idrar vs) yinelenen dozlar verilmeden hemen önce alınır ( Cssmin yani çukur konsantrasyon, doz öncesi konsantrasyonda denir). Bazı ilaçlar (t1/2 si uzun olan ilaçlar) yinelenerek verildiğinde, plazma konsantrasyonlarının plato düzeyine erişmesi, fazla uzun olabilir. Bazen hastanın klinik durumu derhal plato düzeyine çıkılmasını ve etkinin hemen oluşmasını gerekli kılar. Bu durumda ilaç önce yükleme dozunda verilir ve sonra, doz intervali sırasında elimine edileni karşılayacak kadar olan idame dozunda verilerek tedaviye devam edilir. Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD Aynı ilacın tek bir yükleme dozundan sonra aynı miktar ve intervallerle yinelenerek verilmesi halinde elde edilen konsantrasyon profili. Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

İlacın i.v infüzyonla verilmesi durumunda plazma kosantrasyonu Bazı durumlarda noradrenalin, lidokain, antibiyotikleri i.v infüzyonla vermek gerekebilir Burada ilaç vucuda sabit hızda girer (0 derece kinetiği), eliminasyon ise 1. derece kinetiğine göre olur. Plazma plato düzeyine erişmek için geçen süre eliminasyon hız sabitine (kel) veya bununla ilişkili eliminasyon yarılanma ömrüne (t1/2) bağımlıdır. Aynı durum yinelenen ilaç verilişi durumunda da geçerlidir. İnfüzyon süresi 2 eliminasyon yarı ömrü sonra platonun % 75 ine 4 yarılanma ömrü sonra platoya erişir (% 94) 7 eliminasyon yarı ömrü sonra platonun % 99una ELİMİNASYON HIZ SABİTİ (kel) Genellikle birden küçük ondalık bir sayıdır. 1 / saat olarak veya saat-1 olarak ifade edilir. kel = 0,15 ise ilaç saatte % 15 oranında vücuttan atılıyor anlamına gelir. t1/2 = 0,693/kel ilişkisi bulunmuştur. Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

II-Doz-etki ve konsantrasyon-etki ilişkisi Konsantrasyon-etki ilişkisi → izole organ banyosu gibi in vitro koşullarda Doz-etki ilişkisi → in vivo çalışmalarda olay daha karmaşıktır. Hem doz-konsantrasyon arasındaki ilişki (farmakokinetik) hem de konsanrasyonla-etki arasındaki ilişki (farmakodinamik) birlikte olayın içine girer. Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD Dozun veya konsantrasyonun etki ile ilişkisinin nicel incelenmesi:1-kademeli doz ve 2-kuvantal doz etki ilişkileri 1-kademeli doz etki ilişkisi: Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD 2-kuvantal doz etki ilişkisi :İncelenmek istenen farmakolojik etki hep veya hiç şeklinde olduğu durumlarda, örneğin; baş ağrısının geçmesi, kusmanın geçirilmesi, hayvanın uyuması gibi. Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD Potens (etki gücü) ve Efikasite (etki maksimumu) Klinik kullanımda aynı tür etki oluşturan ilaçların potens (etki güçleri) bakımından aralarında var olan farkların genellikle pratik bir değeri yoktur. Efikasitenin (etki maksimumu) pratik önemi vardır. Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD İlacın seçiciliği (selektiflik): istenilen etkiyi oluşturan doz ile istenmeyen etkiyi oluşturan doz arasındaki orana bakarak belirlenir. --istenilen etki ile istenmeyen etki farklı reseptörler üzerinden oluşuyorsa ED50 değeri veya EC50 değeri ne kadar küçük ise ilaç o kadar selektiftir (β-blokerler) --bazen toksik etki ilacın istenilen etkisinin şiddetlenmiş halidir. Böyle bir durumda doz-etki eğrisi ne kadar yatıksa o kadar selektiftir. Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD ÖZET Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD

Dr İsmail ÜN MEÜTF farmakoloji AD