PULMONER HİPERTANSİYON Dr. Halit ZENGİN Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı

TANIM Ortalama pulmoner arter basıncının istirahatte 25 mmHg, egzersiz esnasında 30 mmHg’dan daha fazla olmasıdır. Genellikle primer ya da sekonder PHT olarak sınıflandırılır Sekonder PHT’un tüm tipleri ve sebepleri dışlandıktan sonra primer PHT tanısı konur.

1998 DÜNYA PRİMER PHT SEMPOZYUMUNDA ÖNERİLEN PHT TANI SINIFLANDIRMASI Solunum Sistemi Bozuklukları ve/veya hipoksemi ile ilişkili pulmoner HT akciğer parankimi hastalığı(KOAH,interstisyel fibrozis, kistik fibröz) Kronik alveoler hipoksemi(yüksek bölgeler gibi, uzun süre düşük oksijene maruz kalma) Pulmoner Venöz HT Mitral kapak hastalığı Kronik sol ventrikül disfonksiyonu Pulmoner veno-okluzyon hastalığı Kronik Tromboembolik hastalığa bağlı pulmoner HT Proksimal pulmoner arterin tromboembolik obstriksiyonu Distal pulmoner arterlerin obstrüksiyonu Pulmoner Arteriyel HT Primer pulmoner HT(sporadik, ailevi) Kollajen Vasküler Hastalıkları (SLE, skleroderma, RA, Eisenmenger sendromu,HİV, ilaçlar,toksinler) Pulmoner damar sistemini doğrudan etkileyen bozukluklara bağlı pulmoner HT Enflamatuar Pulmoner kapiller hemanjiamatöz

PRİMER PULMONER HİPERTANSİYON PPH pulmoner vasküler rezistansın progresif artmasıyla karakterize bir hastalıktır. Sağ ventrikül afterload’unun artmasından dolayı sağ ventrikül fonksiyon bozukluğuyla sonuçlanır.

Primer PHT TANIM Sekonder PH’nun tüm tipleri ve sebepleri dışlandıktan sonra primer PH tanısı konur .

EPİDEMİYOLOJİ Avrupa ve ABD’de tahmini yıllık insidans toplum genelinde % 0,001-0,002’dir ve kadın/erkek oranı 1,7/1ile 3,5/1 arasında değişir. PPHT için ortalama tanı yaşı 36’dır, bununla birlikte herhangi bir yaşta tanı konabilir ve tanı yaşı erkeklerde bayanlardan biraz daha yüksektir. PPH çoğunlukla orta ve genç yaşlı kadınların hastalığıdır.

Patoloji Normal pulmoner arterlerin kompliansı pulmoner dolaşımın düşük basınç ve yüksek akım ile dolanımına izin verir. Tanısal vasküler patolojik özellikleri şunlardır; Düz kas hücre hipertrofisi İntimal hiperplazi İn-situ tromboz 4

PULMONER HİPERTANSİYONDA PATOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER A- Normal pulmoner arterioler yapı B- Pulmoner HT’da medial arterioler hiperplazi veya hipertrofi C- Pulmoner HT’un ileri evresinde düz kas hücre depolanmasıyla pulmoner arterioler lümenin obliterasyonu PULMONER HİPERTANSİYONDA PATOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER

PPHT’un üç patolojik paterni vardır Pleksijonik Arteriopati: % 30-60 hastada gözlenir. Obstrüksiyona uğrayan musküler pulmoner arterlerin distal kısımlarının anevrizmal dilatasyonudur. Bu dilatasyon kapiller benzeri kanallarla dolmuş görünüm vermektedir. İnce duvarlı damarlar genellikle yırtılır ve küçük hemosiderozis odakları oluşturur.

Trombotik arteriopati: % 40-50 hastada gözükür Trombotik arteriopati: % 40-50 hastada gözükür. Egzantrik intimal fibrozis ve rekanalize in-situ tromboz ile karakterizedir. Vena okluziv hastalık: % 10 hastada gözlenir. İntimal proliferasyon ve intrapulmoner venlerin fibrozisi ile karakterizedir .

Klinik olarak bu paternleri ayırt etmek zordur Klinik olarak bu paternleri ayırt etmek zordur. Ventilasyon-perfüzyon sintigrafisi ile pleksijonik lezyon relatif normal çıkar, fakat trombotik ve vena-oklüziv patern yamalı perfüzyon şeklinde gözükür.

PPHT patolojik bulguların şiddetine göre 6 grade’dir Grade 1: İzole medial hipertrofi Grade 6: Nekrotizan arterit Bu skala PAB ile ilişkili değildir Medial ve intimal kalınlıkların tüm alana oranı vazodilatör cevap ile ilgilidir Pleksojenik arteriopatinin survisi kısadır.

Etyoloji ve Patogenez PPHT’un etyolojisi bilinmemektedir. Güncel konsept kişisel yatkınlığı olan kişilerde tetikleyici stimuluslar gibi başlatıcı faktörlerin pulmoner hasar ve tamiri başlatması sonucu gelişir Bundan dolayı yüksek riskli grubun (HIV (+), iştah kesici ilaç kullanan grupların (anoreksan) yalnızca küçük bir kısmında PHT gelişir.

PPHT’un aile fertleri arasında sık gözükmesi genetik yatkınlığı düşündürür. Genetik geçişi otozomal dominanttır. Yalnız sorumlu gen henüz tespit edilememiştir. Muhtemelen 2. kromozomun uzun kolundadır. Ailesel PPHT’da PHT’un şiddeti her jenerasyonda giderek artmaktadır.

Tetikleyici faktörler 1) İştah kesici ilaç kullanımı (Anoreksijenler): Bunlar amfetamine benzer ilaçlardır (anorexijen aminorex, fenfluramin, dexfenfluramin) Bu ilaçların kullanımına bağlı 1967-1972 ve 1980-1990 yılları arası PHT vakalarında artış gözlenmiştir Buna rağmen PHT oranı milyonda 1.7 olmuştur. 2) İnflamatuar Hastalıklar Özellikle otoimmün troid hastalıklar

3) Toksik oil sendromu 4) HİV enfeksiyonu Anilin boyalarına katılan rapeseed yağları İspanya’ da 1981 yılında 20000 kişinin zehirlenmesine neden olmuştur. Zehirlenme sonucu RDS, myalji, eozinofili, vasküler ve nöral lezyonlar ve % 20 olguda PHT gelişmiştir. PHT spontan olarak gerilemiştir. Çok az bir kısmı fatal olmuştur. 4) HİV enfeksiyonu Dünyada HİV+PHT 90 olgu rapor edilmiştir. Bunların %83 ünde PHT için predispozan faktör bulunamamıştır. Prognozu daha kötüdür. HİV+PHT ile PHT patoloji bulguları hemen hemen aynıdır yalnız plexiform lezyon oranı daha fazladır. (%80)

PHT’DA VAZOAKTİF MEDİATÖRLER Primer PHT’da seratonin konsantrasyonu yüksektir. AC transplantasyonundan sonra bile seratonin düzeyleri yüksek bulunmuştur. İştah kesici ilaçlar seratonin re-uptake’ini inhibe edip plazma seratonin düzeyini artırarak PHT yapar. Trombositlerden salınan lokal seratonin konsantrasyonu artar.

NO, PROSTOSİKLİN, ENDOTELİN, TROMBOKSAN Değişik stimuluslar sonucu vasküler hasar ve tamirin aynı şekilde tekrarlaması erken safhada vazokonstriksiyon ve medial hipertrofi ile sonuçlanır. Endotelyal hasar endotelden salınan vazodilatatör maddelerin salınımını azaltarak vazokonstriktor maddelerin salınımını artırır.

İmmünohistokimyasal bir çalışmada Primer PHT’lu hastalarda nitrik oksit sentetaz expresyonu azalırken aynı zamanda prostosiklin metabolitlerinin üriner atılımı azalır. Potent bir vazokonstriktör olan endotelin-1 konsantrasyonu sekonder ve primer PHT’da artar, pulmoner arterlerde endotelin ekspresyonunun arttığının göstergesidir.

Pulmoner endotel ve düz kas hücresi arasındaki ET-1 ve NO balansını düzenleyen fizyolojik etkileşim

Sonuçta; Vazodilatatör olan nitrik oksit ve prostasiklin seviyesi azalırken vazokonstriktör olan endotelin ve tromboksan-A2 seviyesi artar . Tüm bunlara bağlı olarak; vazokonstriksiyonu takiben intimal proliferasyon, intimal fibrozis, in-situ tromboz ve pleksojenik değişiklikler meydana gelir.

Vasküler Remodeling Makrofaj ve vasküler düz kas hücresi tarafından vasküler endotelyal growth faktör expresyonunun ve endotelyal hücreye spesifik mitojenlerin üretiminin artması pulmoner vasküler remodeling’de önemli rol oynar.

POTASYUM KANAL REGÜLASYONU Pulmoner arter düz kas hücrelerindeki K kanallarındaki defekt vazokonstriksiyona neden olur. İntrasellüler kalsiyum düz kas hücre kontraksiyon ve proliferasyonunda önemli bir regülatördür . Primer PHT’lu hastalarda sitoplazmik serbest kalsiyum konsantrasyonunu belirleyen voltaj bağımlı potasyum kanalları defektif olabilir .

Primer Pulmoner Hipertansiyonun mekanizması

Primer Pulmoner Hipertansiyonun mekanizması

Pulmoner hipertansiyonun elastaz aktivitesi ile ilişkili patofizyolojik şeması

SEMPTOM VE BULGULAR Primer PHT’a spesifik bir semptom yoktur. Varsa temelinde bulunan hastalığa ait semptom ve bulgular olabilir. Bu yüzden tanı ilk semptom çıktıktan 2 yıl sonra konabilmektedir. Başlangıçta ilk semptom progresif seyirli dispnedir. Hastalığın ileri evresinde tüm hastalarda gözlenir.

Hastaların yarısında niteliği ve yerleşimi anjinaya benzeyen göğüs ağrısı vardır. Muhtemelen sağ ventriküler iskemiye bağlıdır. Yaklaşık % 13’ünde presenkop ya da senkop gözükür. Olumsuz prognoza işaret eder. Sağ atrium sağ ventrikülün diastolik doluşunu artırmak için güçlü kontraksiyon yapar. Ancak tüm bu kompansasyon mekanizmalarına rağmen kalp debisi düşüktür ve eforla daha fazla düşerek serebral kan akımı azalır ve senkoba neden olur.

Yorgunluk ve periferal ödem gözlenebilir. Vakaların % 10’unda Raynoud fenomeni gözlenebilir. Daha nadiren öksürük, hemoptizi , pulmoner arterin dilatasyonu sonucu sol rekürren larengial sinir basısına bağlı olarak ses kısıklığı (ORTNER SENDROMU) görülebilir.

FİZİK MUAYENE Sekonder PHT’a neden olabilen sistemik hastalıklar açısından detaylı FM yapılmalıdır. PHT’lu hastalarda tipik olarak ilk başvuru sırasında P2’de sertleşme saptanır. Bu PAB’ndaki yükselmenin güvenilir bir göstergesidir. Bazen de S2’de çiftleşme olabilir. Hastaların çoğunda S4 duyulur .

Sağ ventrikül genişledikçe triküspit regürjitasyonuna bağlı üfürüm duyulabilir. Pulmoner kapak halkasındaki genişlemeye bağlı Graham-Still üfürümü duyulabilir. Sağ ventrikül işlevi bozuldukça sağ ventriküle ait S3 duyulur, olumsuz prognozla ilişkilidir İlerlemiş sağ kalp yetmezlikli vakalarda juguler venöz dolgunluk, asit, periferal ödem gözlenir.

TANI Amaç, primer PHT şüphelenilen hastalarda sekonder PHT sebeblerini tespit etmek ve PHT’un siddetini belirlemektir.

KAN TESTLERİ KCFT, HIV antikorları, Kollajen doku hastalıkları için (SLE, Skleroderma, RA, Vaskülit) serolojik testler ANA, RF, Antinötrofilik stoplazmik antikorlar

TORAKS GRAFİSİ VE AC FONKSİYON TESTLERİ PHT nedenleri arasında yeralan; Toraks kafesine ilişkin anomaliler, AC parankim hastalıkları, Pulmoner fibrozis, Amfizem, KOAH, Kistik fibrozisin saptanmasında yardımcı olur.

EKOKARDİYOGRAFİ Yapılması gereken ilk tetkiklerdendir. Doppler ekokardiografi ile tahmini PAB hesaplanır. Postkapiller PHT nedenlerini ortaya koyar, Solventrikül disfonksiyonu, Mitral kapak hastalıkları, Konjenital kalp hastalıkları, Sağ ventrikül çapı, sağ ventrikül hipertrofisi Septal paradolsal hareket hakkıda bilgi verir

ELEKTROKARDİYOGRAFİ Sağ aks deviasyonu, Sağ ventrikül hipertrofisi Sağ ventrikül sistolik yüklenmesine bağlı T dalga değişiklikleri.

VENTİLASYON-PERFÜZYON SİNTİGRAFİSİ Tromboembolik hastalık olasılığını dışlamak için tüm hastalara yapılmalıdır. V/P sintigrafisi anarmal bulunduğunda hastalığın ne derece yaygın olduğunu anlamak ve tromboendarderektominin mümkün olup olmadığını belirlemek için SPCT yapılmalıdır

UYKU TESTLERİ Horlama ve hipersommolans öyküsü olanlara obstruktif uyku apnesi tanısı için yapılmalıdır .

PORTOPULMONER HT Bazen portal HT ile PHT birlikte olabilir, bu duruma Porto-Pulmoner HT denir. Portal HT doppler USG ile gösterilebilir

SAĞ KALP KATETERİZASYONU Kesin tanı sağ kalp kateterizasyonu ve pulmoner anjiyografi ile konur. 3 önemli bilgi verir; Pulmoner arter kama basıncının normal olduğunu göstererek pulmoner venöz HT’un bulunmadığını gösterir (<15 mmHg normal) Hemodinamik ölçümlerle Primer PHT vakalarında sağ kalım hakkında tahminde bulunulmasını sağlar Sağ kalp kateterizasyonu vazodilatatör denemesi ile birlikte uygulandığında hasta için en uygun tedavinin belirlenmesine yardımcı olur.

Kronik tromboembolik PHT’u olan bir hastanın pulmoner arteriogramı

Masif pulmoner embolisi olan bir hastanın pulmoner anjiyografisi; Solda; hastanın istirahat dispnesi, hipotansiyon ve sağ ventrikül yetmezliğiyle başvurmasından sonra saatler içinde Sağda; antikoagülan tedavi sonrası ikinci hafta

kronik tromboembolik pulmoner ht’lu bir hastanın bt anjiyogramı Her iki ana pulmoner arterde parsiyel organize trombüs (siyah ok), sol inen pulmoner arterde asimetrik duvar kalınlaşması (beyaz ok)

Pulmoner Hipertansiyonda tanısal algoritm

Sol ventrikül disfonksiyonuna Sekonder Pulmoner hipertansiyon

Kifoskolyoz ve solunumsal kontrolün bozulmasına bağlı Pulmoner HT ve Kor Pulmonale’nin patogenezi

Pulmoner hipertansiyon Tedavi Kronolojisi 1950-1980 Ampirik vazodilatörler (Tolazoline, asetilkolin, diazoxide, hidralazin, phentolamine, isoproterenol, nitrat, verapamil, nifedipin ve diltiazem) 1980... Oral antikoagülanlar Yüksek doz Ca kanal blokerleri Akciğer, kalp-akciğer tranplantasyonu 1990... iv epoprostenol (PGI2) Balon ile atriyal septostomi 2000... Vazodilatörlerle 6 kontrollü klinik çalışma 2001... Oral endotelin reseptör antagonistlerinin FDA onayı

PULMONER HİPERTANSİYON TEDAVİ Yaşam tarzı değişikliği Digoksin Diüretik tedavi Oksijen tedavisi Antikoagülan tedavi Vazodilatör tedavi Sildenafil Atriyal septostomi Pulmoner endarterektomi Akciğer, kalp-akciğer transplantasyonu

Pulmoner Arteryel Hipertansiyonun Fonksiyonel Değerlendirilmesi (WHO 1998) Class I; Fizik aktivitede kısıtlanma yok. Günlük olağan fiziksel aktivite aşırı dispne, yorgunluk, göğüs ağrısı veya near senkopa yol açmaz. ClassII; Fizik aktivitede hafif kısıtlanma var. Günlük olağan fiziksel aktivite aşırı dispne, yorgunluk, göğüs ağrısı veya near senkopa yol açar. Class III; Fizik aktivitede belirgin kısıtlanma var. İstirahatte rahat. Günlük olağan fiziksel aktiviteden daha azı bile aşırı dispne, yorgunluk, göğüs ağrısı veya near senkopa yol açar. Class IV; Semptomsuz hiçbir fiziksel aktivite yapamazlar. Sağ kalp yetersizliğinin aşikar bulguları var. İstirahatte bile dispne, yorgunluk var. Herhangi bir fiziksel aktivitede rahatsızlık artar.

Yaşam tarzı değişikliği Egzersizde pulmoner arter basıncı artar. İzometrik aktivitelerden (ağırlık kaldırma, merdiven çıkma) kaçınılmalı ”senkop” Kademeli artırılabilen aktiviteler (bisiklet, yüzme) tercih edilmeli. Hamilelik hastalığı ağırlaştırır Dolaşan kan hacmi ve oksijen tüketimi arttığı için sağ ventrikül iş yükü artar. Derin ven trombozu ve pulmoner emboli riski artar Postpartum senkop ve kardiyak arrest (Cerrahi sterilizasyon !)

Digoksin Sağ ventrikül fonksiyon bozukluğunda etkisi tartışmalıdır. KOAH lılarda 8 haftalık tedavi, beraber LV yetersizliği var ise faydalı; izole RV yetersizliğinde etkisi yok. Egzersizde kardiyak fonksiyonları düzeltmiyor veya oksijen tüketimini azaltmıyor. Hiperkapni var ise digoksin entoksikasyonu !

Diüretik tedavi Sınırlı faydası vardır. RV yetersizliği ve sistemik konjesyon var ise etkilidir. LV doluş basıncı yüksek olanlarda dispneyi azaltır. TY ve volüm yüklenmesi olanlarda RV duvar gerilimini azaltır. Ciddi venöz konjesyonda yüksek doz loop diüretik (Elektrolit yakın takip edilmeli, hiponatremi, hipopotasemi !)

Oksijen tedavisi Pulmoner parenkimal hastalıklarda alveoler hipoksi pulmoner vazokonstrüksiyona yol açar. Oksijen ile pulmoner vasküler rezistans azalır, PA basıncı ve afterload azalır. Ciddi sağ kalp yetersizlikli ve istirahattte hipoksisi bulunan hastalara oksijen satürasyonu % 90 nın üzerinde tutulacak şekilde devamlı oksijen verilmelidir.

Antikoagülan tedavi Mayo Klinik serisinde 15 yıllık takipte surviyi artırdığı gösterilmiştir. FK derecesi ne olursa olsun OAK tedavi önerilmektedir. Ca kanal blokerlerine cevapsız hastalarda: OAK (+) OAK (-) 1 yıllık survi 91 62 3 yıllık survi 47 31 Borst RJ, et al. Ann Intern Med 1994;121:409. Düşük doz OAK INR 2-2.5 olacak şekilde Heparin; PPH da (Ayaktan kullanım zorluğu) LMWH; Pulmoner tromboemboli riski yüksek hastalarda faydalı.

Vazodilatatör Tedavi Sağ kalp kateterizasyonu vazodilatör deneme ile birlikte uygulandığında hasta için en uygun tedavinin belirlenmesine yardımcı olur. Vazodilatatör denemede güvenli ve kısa etkili ajan kullanılmalıdır .

Kalp debisinde bir değişiklik olmadan ortalama PAB’da 10 mmHg’dan daha fazla düşüş ya da pulmoner vasküler dirençte %20 den fazla azalma pozitif yanıt olarak kabul edilir . Pozitif yanıt alınan hastalara kalsium kanal blokerleriyle uzun dönemli oral vazadilatatör tedavi başlanabilir. Tedaviye düşük dozda başlanır tolere edebildiği sürece doz artırılır.

Vazodilatör ilaçların akut etkisi ile birçok çalışmada PA basıncının düşürüldüğü gösterilmiştir. Ancak PPH’lu hastaların bir bölümünde etkilidirler. Uygulama güçlüğü vardır (Hastane şartlarında santral venöz kateter ile hemodinamik takip yapılarak başlanmalı; ayaktan verilmemelidir.)

İntravenöz vazodilatör ilaçların akut etki testi PPH’lu hastalarda pulmoner vazodilatör rezervi kısa süreli değerlendirmek için iv vazodilatörler yararlı olabilmektedir. Asetilkolin (Akut testte ilk kullanılan, kronik tedavide yeri yok) İsoproterenol (PA basıncını nadiren azaltır, CO artırır) Phentolamine Ciddi hipotansiyon) Sodyum nitroprusside (Ciddi hipotansiyon)

İntravenöz vazodilatör testte en sık kullanılan ilaçlar Adenozin Prostasiklin (Epoprostenol sodyum-PGI2) Nitrik Oksit (NO)

Nitrik Oksit Etkisi endotelden üretilen gevşeme faktörüne benzer, L-Argininden NO sentetaz ile üretilir. Vasküler düz kas hücresine diffüze olur ve siklik GMP’ı üreten guanilat siklazı stimüle ederek vazodilatasyona yol açar. Hemoglobine yüksek affinite ile hızla bağlanır NO inhalasyonu sistemik dolaşımı etkilemeden selektif pulmoner vasküler yatağı etkiler.

Adenozin ve prostasiklinden farklı olarak CO’a etkisi çok azdır. PPH’lu hastalara NO inhale ettirildiğinde akut olarak PVR azalttığı gösterilmiştir. Bu yanıt var ise oral Ca kanal bloker tedavisinin etkili olacağı gösterilmiştir. Konjenital kalp hastalıklarına bağlı sekonder PHT ve erişkin sıkıntılı solunum sendromunda da etkilidir. Adenozin ve prostasiklinden farklı olarak CO’a etkisi çok azdır.

Adenozin ATP metabolizmasında bir ara ürün, Güçlü vazodilatör, spesifik vasküler reseptörlere etkili, (Pulmoner, koroner ve sistemik vazodilatasyon) Endotel hücreleri ve düz kas hücrelerindeki A2 tipi reseptörleri stimule eder, vasküler düz kaslarda gevşeme

PPHT’da adenozin güçlü vazodilatasyon yapar, daha sonra uygulanacak iv prostasiklin ve oral Ca kanal blokerleri kullanımı açısından yol gösterici, Kısa süreli etkili (> 5 saniye), yan etkisi az; iv 50 ng/kg/dk ve her iki dakikada bir titre ederek artırılabilir (Göğüste sıkıntı ve dispne gelişene kadar), iv infüzyon şeklinde verilmeli.

Prostasiklin Vasküler endotel ve düz kas hücrelerinden salınan bir araşidonik asit metabolitidir. Membran PGI2 spesifik reseptörlerini aktive ederek vazodilatasyona yol açar, trombosit aktivasyonu ve agregasyonunu inhibe eder, endotelyuma lökosit adezyonunu inhibe eder.

PPHT’da akut vazodilatör rezervi test etmede kullanılmaktadır PPHT’da akut vazodilatör rezervi test etmede kullanılmaktadır. Adenozin gibi kısa süreli etkili olduğu için akut yan etkide kesilebilir. 2 ng/kg/dk başlanır ve her 15-30 dakikada (baş ağrısı, flushing, bulantı olana kadar) artırılır. Prostasiklinin akut testte yararlı etkisi var ise hastaların oral Ca kanal bloker tedavisinden yararlandığı gösterilmiştir.

İntravenöz vazodilatör ilaçlarla akut test Adenozin-Prostasiklin Adenozin ve Prostasiklin’in güçlü inotropik etkileri de vardır. Akut testte PA basıncını izlerken CO da dikkatle izlenmeli. CO artar ancak PA basıncı düşmez ise yanlışlıkla vazodilatör cevap olarak yorumlanmamalıdır !

Epoprostenolle Vazodilatatör Tedavi

Vazodilatör kronik tedavi Kalsiyum kanal blokerleri 1984’te Packer ve ark. RV fonksiyonlarını (negatif inotropik etki ve refleks taşikardi) bozduğunu ileri sürmüşlerdir.

Kalsiyum kanal blokerleri (Yüksek doz) Yüksek doz Ca CB’leri ile pulmoner arter basıncında ve PVR’ta düşmeye neden olur. PPH da CCB kısa sürede yararlı değilse uzun süreli tedavide de etkili olmuyor. Pratik uygulamada PH’lu tüm hastalara konvansiyonel dozda CCB leri hemodinamik inceleme yapılmadan verilmektedir. Bu durum hastalarda kısa sürede kötüleşmeğe yol açmaktadır ve mutlaka kaçınılmaldır ! Diğer PH’lu hastalar ve Cor Pulmonale’de etkileri tartışmalıdır.

Vazadilatör Kronik Tedavi Kronik PGI Tedavisi NYHA sınıflandırmasına göre klas 3-4 semptomları olan ve vazodilatatör tedaviye yanıt vermeyen hastalarda bir prostosiklin analoğu olan epoprostenol tedavisi düşünülür.

Kronik Prostasiklin infüzyon tedavisi PPHT’lu hastalarda yapılan prospektif randomize çalışmalarda hayat kalitesinin, semptomların, egzersiz toleransının, hemodinaminin ve survinin düzeldiği gösterilmiştir. Vazodilatasyon, antitrombotik etki, ve pulmoner vasküler endotelyumun bütünlüğünü düzeltme özellikleri vardır.

Cerrahi yerleştirilen santral venöz kateter ile ambulatuvar olarak uygulanabilmektedir. Hastanın pompayı iyi öğrenmesi, steril çalışılması ve iv kateterin iyi bakımı gerekir. Pompa bozukluğu, infeksiyon ve tromboz gelişebilir, kesildiğinde rebound bildirilmiştir. Akciğer transplantasyonuna yapılana kadar geçici olarak ta verilebilir. iv formunun yanında sc, oral ve inhaler formları da geliştirilmiştir

Yan etkileri: Fushing, başağrısı,bulantı, diyare, çene eklemi ağrısı minimal olur ve iyi tolere edilir. Taşiflakside doz artırılmalıdır. Pulmoner venöz HT vakalarında epoprostenol uygulanırken akut pulmoner ödem gelişebilir. Bu yüzden pulmoner kapiller kama basıncı yüksek olanlarda (>15 mmHg) epoprostenol kontrendikedir.

Kronik Prostasiklin tedavisi Avantaj Dezavantaj Epoprostenol iv, hızlı etkili, FK IV Kısa yarı ömür, Tolerans Pahalı Ciddi komplik. Trepostinil sc, FK II, III, IV SC kullanım ağrılı İloprost inhaler, FK IV Kısa yarı ömür, 6-12 inh/gün Beraprost oral, FK II, PPH Sek. PHT etkisiz, farmakokinetiği ideal değil tolerans gelişimi

Endotelin reseptör antagonistleri (ERA) Endotelin-1 güçlü bir vazokonstriktör, ET-1 düz kas hücreleri üzerine mitojenik etkili, PAH’lu hastaların plazmalarında ve akciğerlerinde ET-1 düzeyleri artmıştır. Endotelin reseptör antagonistleri (ERA) son yıllarda PHT tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır.

Bosentan İlk oral endotelin reseptör antagonisti Selektif olarak ETA ve ETB reseptörlerine etkili (dual) Bosentan (Tracleer) iyi tolere edilir Karaciğer enzimlerinin aylık takibi gerekmektedir.

PPH ve Konnektif doku hastalığı olan hastalar üzerinde çift kör plasebo kontrollü 2 klinik çalışma Channick RN ve ark. Lancet 2001; 358:1119-1123. n=32 hasta, 12 hafta (62.5-125mg x2/gün) Rubin LJ, ve ark. N Engl J Med. 2002; 346:896-903. n=213 hasta, 12 hafta (62.5-125-250mgx2/gün) Her iki çalışmada da Bosentan’ın egzersiz kapasitesi ve hemodinamiyi düzelttiği saptanmıştır. FDA; PPH ve Skleroderma’da (NYHA III ve IV te) kullanımını kabul etmiştir.

PHT’da Vazodilatör kronik tedavi Süre (ay) Etyoloji Hasta sayısı NYHA 6 dak yürüme testi (m) Terbogrel Oral 3 PPH 71 II-III Treprostinil UT-15 SC PPH-KDH 470 ıı-III-ıv 20 Bosentan 351 Bosentan 32 III 72 BREATHE-1 4 213 III-ıv 44 ALPHABET Beraprost PPH-KDH-HIVPH 130 25 AIR Iloprost İnh. PPH-KDH-TEPH 203 III-IV 36

Sildenafil Endojen NO guanilat siklaz üzerinden cGMP düzeyini artırarak düz kaslarda gevşeme ve vazodilatasyon sağlamaktadır. Fosfodiesterazlar ise cGMP’yi parçalayarak bu etkiyi ortadan kaldırmaktadırlar. Sildenafil fosfodiestsraz tip 5’i inhibe ederek cGMP düzeyini artırır. Dolayısıyla cGMP’nin etkisini uzatan bir vazodilatatordür

Bir hayvan modeli çalışmasında İV trombaksan analoğu verilerek PHT sağlanan kuzularda 12,5, 25, 50 mg sildenafil kullanımı ile sırasıyla PAB’da %21 ,%28, % 48 azalma sağlanmıştır. Aynı dozlarla pulmoner vasküler rezistansta % 19, % 23, % 45 azalma sağlanmıştır. Sağlıklı insanlar üzerinde yapılan randomize çift kör bir çalışmada 100 mg sildenafil verildikten 1 saat sonra % 11’lik oksijen inhale ettirilerek oluşturulan hipoksi sonucunda sağ kalp kateteri ile PAB’ı ölçülmüş.

Plasebo grubunda % 56’lık bir artış olurken sildenafil verilenlerde neredeyse hiç artış olmamıştır. (Circulation 2001) Sildenafil sonrası kan basıncında düşme gözlenmemiştir.

Sildenafil, NO ve Kombine Tedavinin Karşılaştırılması Medikal tedavi almakta olan yada kalp AC trasplantasyonunu bekleyen 13 hasta alınmış. Vakaların 9 tanesi Primer PHT, 2 tanesi arteryal PHT, 2 tanesi de sekonder PHT . Bazal cGMP ve 80 ppm NO 75 mg sildenafil ve ikisinin kombine verilmesi sonrasında cGMP düzeyleri ve hemodinamik parametreler ölçülmüş

Pulmoner vasküler rezistansdaki azalma sildenafil (-%27) ve iNO (-%19) arasında benzer bulunmuş. Sildenafil+iNO etkisi yalnız NO’den daha iyi bulunmuş (-% 32) Kardiak indeks; sildenafil ve sildenafil+iNO alan grupta artarken (% 17) yalnız iNO alan grupta değişiklik olmamış (% 0.02) Pulmoner kapiller kama basıncı iNO alan grupta artarken (+%17), sildenafil alan grupta azalmış (-%9) p<0,0007

Sistemik arteryal basınc tüm gruplarda değişmemiş cGMP düzeyleri sildenafil ve iNO grubuda benzer şekilde artarken, kombinasyon grubunda sinerjistik etkiden dolayı anlamlı şekilde daha fazla artmış. (p<0,0001) Sonuç olarak; oral tek doz sildenafil iNO gibi selektif ve etkili pulmoner vazodilatatördür. Sildenafilin iNO’den üstünlüğü kardiak indeksi artırması ve kapiller kama basıncını azaltmasıdır

primer pulmoner ht’da tedavi

Balon Atriyal Septostomi Ciddi PH’lu hastalarda balon ile sağ-sol shunt yapılıyor. Medikal tedavi ile cerrahi arasında bir basamak mı? Tüm Dünyada 60’ın üzerinde hastaya uygulanmış, çalışmalar sürmektedir. Seçilmiş hastalarda yapılabilir. Tekrarlayan senkop Ciddi RV yetersizliği (Maksimum tedaviye rağmen) Transplantasyona kadar zaman kazanmak için Başka bir tedavi seçeneği kalmamış ise

Yarar mekanizması tam açık değildir İstirahat/egzersizde oksijen üretimi artırıyor, RV diastol sonu basıncı/duvar gerilimi azalıyor, Frank-Starling mekanizması ile RV fonksiyonları düzeliyor, iskemi düzeliyor. Septostomi ile LV doluşu daha iyi bir hale gelir, ancak sistemik arteryel hipoksi artabilir; LV yüklenmesi ile pulmoner ödem ortaya çıkabilir. PPHT’da işlemin mortalitesi yüksektir (% 15) ve nadiren kullanılmaktadır.

Pulmoner tromboendarterektomi Emboli sonrası gelişen pulmoner arteryel hipertansiyonda vaskülopati gelişmeden önce erken dönemde pulmoner tromboendarterektomi yapılır ise mortalite çok azalmaktadır. Bu tür hastalarda akciğer transplantasyonuna alternatiftir.

Akciğer, Kalp-akciğer transplantasyonu 1981’den beri PPHT’lularda kalp-akciğer nakli yapılıyor. Tek veya çift akciğer nakli de yapılmaktadır. Akciğer transplantasyonundan sonra RV yetersizliğinin hızla gerilediği gösterilmiştir. Operatif mortalite % 16-29 1 yıllık survi % 70-75 2 yıllık survi % 55-60 5 yıllık survi % 40-65

Optimal tedaviye rağmen düzelmeyen hastalarda, III veya IV FK de olanlar da, Prostasiklin tedavisi yetersiz veya yan etkiler nedeni ile tolere edilemiyor ise transplantasyon düşünülmelidir.

Akciğer Transplantasyonu Endikasyonlar 2-3 yıl içinde yüksek ölüm riski bulunan ileri obstrüktif, fibrotik veya pulmoner vasküler hastalık, Alternatif tedavilerin başarısız olması, Ciddi fonksiyonel kısıtlanması olan ancak yürüme açısından rezervi bulunan hastalar, 55 yaşın altında kalp-akciğer nakli için şartların uygunluğu, 60 yaş altında bilateral akciğer nakli için şartların uygunluğu, 65 yaşın altında tek akciğer nakli için şartların uygun olması Arcasoy SM, Kotloff RB:Lung transplantation, N Eng J Med 1999;340:1081-1091.

Akciğer transplantasyonu Mutlak Kontrendikasyonlar Ciddi ekstrapulmoner organ disfonksiyonu (Böbrek, karaciğer, ciddi sol ventrikül disfonksiyonu-Kalp akciğer nakli!) Akut ciddi hastalık Aktif kanser veya nüksedebilecek kanser öyküsü Aktif ekstrapulmoner infeksiyon (HIV,Hepatit B ve C) Ciddi psikiyatrik hastalık, alkol veya ilaç bağımlılığı Aktif sigara veya son 3-6 aya kadar sigara içiciliği, Rehabilitasyon potansiyelinin zayıf olması

Akciğer Transplantasyonu Rölatif Kontrendikasyonlar 20 mg prednisondan fazla günlük kullanım olması, Mekanik ventilasyon yapılması, Cerrahi veya infeksiyon sonrası plevrada yaygın kalınlaşma, Aktif kollajen vasküler hastalık bulunması

Akciğer transplantasyonu P. Dartevelle (ESC Berlin 2002) FK III-IV Yeni klinik bozulma, Kardiak indeks  2.2 Lt/dak/m2 Sağ atrium basıncının > 12 mmHg Pulmoner arter basıncının > 60 mmHg 5 Yıllık survi % 52

Komplikasyonlar Bronşiolitis obliterans Akut organ rejeksiyonu Fırsatçı infeksiyonlar