Tümör Belirleyiciler Doç. Dr. Tamer Akça

tanım kanserle birlikte artan tanımlayıcı moleküller edinilmiş mutasyonlar fiziksel veya kimyasal karsinojenlerin kanseröz mutasyonları normal hücrelerin virüsler nedeniyle değişime uğraması doğumsal mutasyonlar protein, enzim, karbohidrat, DNA, RNA, gangliozid, immünglobülin, glikoprotein geçmiş: histolojik ve sitolojik inceleme gelecek: moleküler biyoloji vb Tümör Belirleyiciler

iyi bir tümör belirleyicisi kolay ve ucuz ölçüm yalnız tümör hücresi tarafından sağlıklı kişilerde ve benign hastalıklarda negatif o hastalığa tutulmuş tüm kişilerde pozitif ölçülebilen düzeyleri tümör kitlesi ile orantılı diğer yöntemlerle saptanamayan gizli hastalık durumlarında pozitif Tümör Belirleyiciler

Tümör Belirleyicilerin Moleküler Temelleri

Tümör belirleyicileri tümörün başlaması ve gelişmesine bağlı genetik değişikliklere paralel olarak yükselir Genetik değişiklikler bazı moleküllerin ekspresyonunu değiştirerek onları faydalı birer potansiyel tümör belirleyicisine çevirir Tümör Belirleyiciler

viral genler ve kromozomal translokasyon virütik genler EBV (Burkitt lenfoması), HPV (serviks kanseri), HBV (hepatosellüler karsinom) ve HTLV-1 (T hücreli lösemi) gibi virüslerle gelişen tümörlerde normal hücrelerde olmayan virütik genler saptanabilir virüs DNA’sı konakçının genomunda veya sitoplazmasında yerleşir hücre mekanizmalarının virüse hizmet etmesini sağlar Tümör Belirleyiciler

viral genler ve kromozomal translokasyon sıklıkla görülür farklı noktalardaki kırılmalarla hibrid proteinler ideal birer tümör belirleyici olabilirler philadelphia kromozomu (KML, %90 olguda) epidermoid büyüme faktör reseptörü (EGF-R; glioblastomada) Tümör Belirleyiciler

gen transkripsiyonunu ve translasyonunu etkileyen genetik değişiklikler daha önce sessiz olan bir genin transkripsiyonu normalin üzeri seviyesi transkripsiyon gen ürününün overekspresyonu transkripsiyonun azaltılması transkripsiyonun durdurulması mutasyonlar mutatik ras, p53 vb hücrenin malignitesine işaret ederler kesin tanı koydurucu değeri var Tümör Belirleyiciler

Tümör Belirleyicilerin Sınıflandırması

tümöre özgü belirleyiciler normal hücrelerde bulunmayıp da özellikle bir veya daha fazla histolojik tipe ait tümör hücrelerinde gösterilebilen Tümör Belirleyiciler

tümöre özgü belirleyiciler immünolojik yöntemlerle (tümör antijenleri) veya moleküler genetik yöntemlerle edinsel belirleyiciler kimyasal veya fiziksel karsinojenler gen mutasyonuna neden olarak özel genlerin ortaya çıkmasına neden olur DNA ve RNA virüslerinin kodlamaları EBV, HBV, HPV, HTLV-1 ve diğerleri konakçı hücreyi enfekte ederek etki eder Tümör Belirleyiciler

tümöre özgü belirleyiciler doğumsal gen mutasyonları ile gelişen tümöre özgü belirleyiciler nokta mutasyon, insersiyon, inversiyon ve delesyon tümör süpresör geni içeren mutasyonel genler (BRCA-1, BRCA-2, APC, p53, nm23) onkogenler (ret, β-katenin, ras, blc) hücre büyüme genleri (cdk4) internal delesyonlar (EGF-R; malign glioma; %40) zincir proteinler oluşturan kromozomal translokasyonlar (Philadelphia kromozomu; KML, %90 olguda ve kısmen ALL) neoantijen yaratan alternatif açık kaymalar sonucu oluşmuş birleşik proteinler Tümör Belirleyiciler

tümöre yandaş belirleyiciler birçok farklı tümör çeşidinde gösterilebilen ve bazı seçilmiş normal dokularda da gösterilebilen normal hücresel gen ürünleri tümör hücresi üzerinde etkileri yok tanı koydurucu veya tedavi yönlendirici Tümör Belirleyiciler

tümöre yandaş belirleyiciler diferansiasyon antijenleri en büyük grup soya özel tümörün kaynaklandığı dokuyu eksprese eder onkofetal veya karsinoembriyonik antijenler embriyonik veya fetal dönemde normal hücreleri eksprese ederler erişkinlerin normal hücrelerinde bulunmaz veya çok düşük miktarlarda bulunurlar klonal antijenler tümörün kaynaklandığı yerdeki normal hücrelerde bulunur B hücreli maligniteleri işaret eder Tümör Belirleyiciler

tümör hücreleri bir kısım molekülleri veya molekül parçalarını salgılar veya döker bu moleküllerin serumdaki seviyelerinin ölçümü faydalı tümör belirleyiciler olarak kullanılmakta PSA (prostat spesifik antijen) prostattan glandüler lümenlere salgılanan proteolitik bir enzim PSAP (prostat serum asit fosfataz) daha ileri prostat karsinomlarında kana geçer Tümör Belirleyiciler

kalsitonin (medüller tiroid kanseri) MUC-1 meme kanseri CA 125 over kanseri CEA pankreas, kolon ve meme kanseri birçok kanser olmayan hastalıkta da tümörün tedavi sırasındaki ve sonrasındaki gerileme ve büyümesini takip etmede faydalı HCG (human chorionic gonadotropin hormon: trofoblastik ve testiküler tümörler) kalsitonin (medüller tiroid kanseri) büyüme faktörü (growth factor: glioblastomalarda %30-50 oranında artış) Tümör Belirleyiciler

Paul Cezanne Etude: Paysage a Auvers (Study: Landscape at Auvers) c Paul Cezanne Etude: Paysage a Auvers (Study: Landscape at Auvers) c. 1873 (170 Kb); Oil on canvas, 46.3 x 55.2 cm (18 1/4 x 21 3/4"); Philadelphia Museum of Art Tümör Belirleyiciler

Tarama Yöntemleri

immünohistoloji ve sitoloji ilk kullanılan yöntem dokuların veya hücrelerin mikroskobik değerlendirilmesi monoklonal antikor teknolojisinin gelişimi ve antikor üreten hibridomalar patologa bu anlamda çok ileri tanı desteği sağlamakta Ki-67 gibi hücre döngüsüne bağımlı nükleer proliferasyon belirleyicileri de ikinci nesil antikor olarak üretilmişlerdir Tümör Belirleyiciler

immünolojik tarama yöntemleri tümör hücrelerinde bulunan spesifik tümör belirleyicileri keşfetmekte yeni belirleyicileri keşfetmekte en sık ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) ve RIA (radioimmunoassay) CA 125; over ca. Tümör Belirleyiciler

sitogenetik hematopoetik kanserlerin tanısını desteklemekte kromozom çiftinin mitoz sırasındaki hatalı ayrılması ile değişiklikler oluşur mekanizması tam anlaşılamamış bu yöntemle yapılan gen haritalaması, meme kanserinde yer alan BRCA-1 ve BRCA-2 genlerinin tanımlanmasında belirgin fayda sağlamıştır. Tümör Belirleyiciler

sitogenetik anormallikler etki zamanlarına göre ikiye ayrılır tümörün başlangıcından sorumlu olanlar (primer) Philadelphia kromozomunda (ilk bulunan) olduğu gibi özel bir tümöre özgü tanısal değere sahiptir lösemiler non-Hodgkin lenfomalar mezenşimal solid tümörler tümörün gelişme safhalarında etkili olanlar (sekonder) daha geç görülür özgüllükleri daha düşük Tümör Belirleyiciler

genetik analiz mutasyon şüphesi taşıyan moleküllerin, mutasyonlarını saptamaya yönelik gen analizi temeline dayanmakta 1985’de bulunan polimeraz zincir reaksiyon yöntemi (PCR) DNA’nın daha iyi görüntülenmesini sağlamakta onkogen (ras) ve tümör süpresör gen (p53) mutasyonları SEREX (serolojik tarama esasına dayanmakta) Tümör Belirleyiciler

Uygulama Alanları

tanı tümörün tanısı patolog tarafından histopatolojik sınıflandırma temel alınır özel bir histolojik tip içinde bile, tümörün evresine ve derecesine göre farklı tedavi seçenekleri mevcut sınıflandırmanın sorunlu olduğu tümörlerde antikorları kullanan immünohistoloji çok büyük fayda sağlamakta Tümör Belirleyiciler

prognoz prognoz tedavi ile ilişkili morfolojik kriterler ve metastatik hastalığın uzandığı yerler önemli prognostik değerlerdir büyüme faktör reseptörlerini işaret eden faktörler tümör büyüme hızı gibi tümör büyümesini gösteren etkenler Ki-67 hücre döngüsüne bağımlı nükleer proliferasyon belirleyicisi tümör büyümesini işaret eden belirleyicilerden Ki-67 pozitif hücrelerin çokluğu ile yaşam süreleri ters orantılı meme kanseri hücrelerinde; Her2/neu ve EGF reseptör varlığı Tümör Belirleyiciler

tedavi seçimi tümör belirleyicilerinin immünohistolojik olarak tanınması çok değerli bilgiler verir meme kanserindeki hormon reseptörleri postmenapozal kadınlardaki östrojen reseptörlerinin varlığı tamoksifen tedavisine yanıt şansı sağlar premenapozal kadınlarda bu reseptörlerin yokluğu durumunda kemoterapi kullanılmalı Tümör Belirleyiciler

korunma tümör gelişiminin erken dönemlerinde mutasyona uğrar BRCA-1 BRCA-2 ret APC erken dönemde (kanser gelişiminden önce) taranması ile profilaktik cerrahi gen tedavisi ile de önleyici girişimlerde bulunmak mümkün Tümör Belirleyiciler

sonuç elimizde bazı tümör belirleyiciler var birçoğu tanı koydurucu özelliğe sahip özellikle tedavi seçimini yönlendirecek bireylerde olası kanser gelişimini önceden işaret edebilecek tümör belirleyicilere ihtiyaç var ilerlemeler bazı tedavi yöntemlerinin daha da gelişmesine (gen tedavisi, aşı ve diğerleri) olanak sağlayacak profilaktik cerrahi gibi eski yöntemlere yeni endikasyonlar getirecek Tümör Belirleyiciler

Van Gogh Landscape at Saint-Rémy 1889; Ny Carlsberg Glypotek, Copenhagen Tümör Belirleyiciler