GİRİŞİMSEL KARDİYOLOJİDE HEMATOLOJİK PRENSİPLER Dr. Yahya Büyükaşık

GENEL ANLAMDA HEMATOLOJİK BOZUKLUKLAR* KAN SAYIM BOZUKLUKLARI KANIN PIHTILAŞMA ÖZELLİĞİNDEKİ BOZUKLUKLAR * Bu sınıflama hematoloji ile ilgili hastalıkların çoğunu kapsar. İnvazif girişim planlayan ve yapan hekimin bakış açısına uygun bir sınıflamadır. İnvazif işlemler öncesi yapılan Lab değerlendirmeleri (INR, APTT, CBC) bu bakış açısına uygundur.

GİRİŞİMSEL KARDİYOLOJİ ile İLGİLİ HEMATOLOJİK BOZUKLUKLAR KAN SAYIM BOZUKLUKLARI ANEMİ TROMBOSİTOPENİ ARTMIŞ KAN ELEMANLARI KANIN PIHTILAŞMA ÖZELLİĞİNDEKİ BOZUKLUKLAR PIHTILAŞMA SİSTEMİNE GENEL BAKIŞ ARTERİYEL TROMBOZ ve TROMBOSİTLER ARTERİYEL TROMBOZ ve HİPERKOAGÜLABİLİTE İNVAZİF İŞLEMLER ÖNCESİ HEMOSTATİK DEĞERLENDİRME VARFARİN ALAN HASTADA ELEKTİF İNVAZİF İŞLEM ANTİTROMBOTİK İLAÇLAR ve ANTİTROMBOTİK İLAÇ ALTINDA KANAMAYA YAKLAŞIM ANTİAGREGAN DİRENCİ

GİRİŞİMSEL KARDİYOLOJİ ve ANEMİ Anemi sık izlenen bir sağlık sorunudur. WHO tanımına göre erkek için Hb < 13, bayan için < 12 g/dl. 50 yaşından sonra anemi prevelansı -koroner arter hastalığında olduğu gibi- artar. ≥ 65 yaş erkeklerde % 11, bayanlarda % 10 anemi. > 85 yaş hastalarda prevelans > % 20. Anemik hastalarda kalp yetmezliğinin ve miyokard infarktüsünün mortalitesi daha yüksektir (N Engl J Med 2001;345:1230 – Circulation 2003;107:223 – Am J Cardiol 2005;96:1379 – Circulation 2005;111:2042). Girişimsel işlem uygulananlarda aneminin etkisi ?

GİRİŞİMSEL KARDİYOLOJİ ve ANEMİ REFERANS ÇALIŞMA TİPİ AMAÇ HASTA SAYISI SONUÇ Eur Heart J 2003;24:2142 Retrospektif PKG yapılan erkeklerde işlem öncesi Hb-mortalite 700 erkek hasta Anemi olanların oranı % 21. Median 697 günlük izlemde Hb ≤ 12.9 olan hastalarda hem kardiyak hem de total mortalite daha yüksektir. Am J Cardiol 2004;94:1023 Prospektif girişimsel kardiyoloji veritabanı Hastalarda pre-PKG Hct-hastanede ve 1. yılda mortalite 6929 Anemi olanların oranı % 24.6. Anemik olanlarda (E < 39, K < 36) hem hastanede hem de 1. yıl mortalite daha sıktır. J Am Coll Cardiol 2004;44:541 Pre-PKG Hb < 10, 10-12 ve > 12 olanlarda PKG işleminin sonuçları 6116 < 12 Hb oranı % 23. Anemi daha yüksek 30 günlük majör kardiyak olay riski, post-PKG tepe troponin ve CK-MB düzeyleri ve daha uzun hastanede kalış süresine yol açar. Anemi stabil angina, USAP ve Mİ hastalarında daha yüksek 1. yıl mortalite riskine işaret eden bağımsız bir risk faktörüdür. J Am Coll Cardiol 2004;44:547 CADILLAC çok merkezli randomize çalışması verileri. Primer PKG yapılan AMİ hastalarında anemi varlığına göre sonuçlar 2027 Anemi olanların oranı % 12.8. Anemiklerde hemorajik komplikasyon, transfüzyon, yatış süresi ve masrafı; hastanede, 30 günde ve 1 yılda mortalite; 30 günde ve 1 yılda inme riski daha yüksektir. Çok değişkenli analizde anemi mortalite için bağımsız bir risk faktörüdür. Risk hastane ölümleri için x 3.26, 1 yıl için x 2.38. J Am Coll Cardiol 2005;45:1397 CADILLAC ve Stent-PAMI çok merkezli randomize çalışma verileri. Primer PKG yapılan AMİ hastalarında 30. günde ve 1. yılda mortaliteyi predikte eden faktörlerin belirlenmesi 2982 Mortaliteyi predikte eden 7 faktör arasında anemi de vardır (CADILLAC Risk Skoru).

GİRİŞİMSEL KARDİYOLOJİ ve ANEMİ REFERANS ÇALIŞMA TİPİ AMAÇ HASTA SAYISI SONUÇ J Am Coll Cardiol 2004;44:1393 Prospektif girişimsel kardiyoloji veritabanı PKG sonrası kontrast nefropati gelişmesini predikte eden bir risk skorlaması belirlemek 8357 PKG sonrası kontrast nefropati gelişmesini predikte eden faktörler arasında anemi de vardır.

GİRİŞİMSEL KARDİYOLOJİ ve ANEMİ Miyokardı Perfüze Eden Kanın Debisi Kadar Kalitesi de Önemlidir. Koroner arter hastalığı olanlarda ve PKG yapılacak hastalarda anemi transfüzyon indikasyonu oluşturur. Amaç hemoglobin konsantrasyonunu normale getirmek olmalıdır. Bu yaklaşımın sağkalım avantajı sağlayıp sağlamayacağı halen prospektif çalışma ile sınanmaktadır. Transfüzyondan Evvel: Retikülosit Periferik yayma Serum Demiri Total Demir Bağlama Kapasitesi Ferritin B12 Folat Homosistein

GİRİŞİMSEL KARDİYOLOJİ ve TROMBOSİTOPENİ (Post-PKG Trombositopeni Nedenleri) En sık nedenler: GP IIb/IIIa antagonistlerine bağlı immün yıkım Heparine bağlı immün aktivasyon (Tip II trombositopeni) Psödotrombositopeni Trombositopeni daha yüksek mortalite riskine işaret eder. Kaynak: Chest 2005;127:46

Psödotrombositopeni Genel sıklık: 10 000 kan sayımında 9-21. Abciximab’a bağlı trombositopenilerin 1/3’ü psödotrombositopeni (J Am Coll Cardiol 2000;36:75). En sık EDTA varlığında trombosit kümeleşmesine yol açan patolojik olmayan antikorlara bağlıdır. Bütün trombositopenik hastalarda –özellikle kanaması olmayanlarda- trombosit düşüklüğü PY ile doğrulanmalıdır. Kan sayımı sitrat ya da heparin içeren tüpte tekrar edildiğinde trombosit normalleşebilir.

GİRİŞİMSEL KARDİYOLOJİDE İLAÇ TROMBOSİTOPENİSİ ETKEN SIKLIK ZAMANLAMA & KLİNİK MEKANİZMA-TANI ÖNLEME TEDAVİ PROGNOZ GP IIb/IIIa İnh. Abciximab ile < 100 bin % 2.4-9.2. < 20 bin % 0.3. Tirofiban ve eptifibatid ile genellikle hafif trombositopeni % 0.5-3.2. Çok erken (2-4 saat)-5 ila 8. gün. Asemptomatik ılımlı trombositopeni-ağır trombositopeni ve kanamalar. Bazen allerjik reaksiyon ile ilgili semptomlar Muhtemelen immün klerens- Klinik prezentasyon ve diğer nedenlerin ekarte edilmesi ile tanı konur. İleride akım sitometri ile antikor araştırma? Yakın takip ve ilacı zamanında kesmek ağır trombositopeniyi engelleyebilir. İlk 2-4 saatten itibaren 24 saat CBC izlemi. Mükerrer maruziyette risk artar. Müteakip uygulamalarda başka ajan tercih edilmelidir? Antikor taşıyan hastaların tedavi öncesi belirlenmesi mümkün olabilir? İlacı kes. Toparlanma abciximab ile 3-5 günde (nadiren 2 hf), diğerleri ile daha hızlı. Trombosit < 20-50 bin/micl ya da kanama halinde trombosit transfüzyonu. Kanama ya da < 20 bin/micl trombosit varsa IVIg/steroid denenebilir ? Klinik duruma göre diğer antitrombotik ilaçlar da kesilebilir. Çoğunlukla spontan düzelme ile sonuçlanır. Ama, ağır trombositopenik olanlarda ciddi kanama gelişebilir.

GİRİŞİMSEL KARDİYOLOJİDE İLAÇ TROMBOSİTOPENİSİ ETKEN SIKLIK ZAMANLAMA & KLİNİK MEKANİZMA-TANI ÖNLEME TEDAVİ PROGNOZ Heparin Standart heparin ile % 1-3. Düşük mol ağırlıklı heparin ile < % 1 Heparin tedavisinin > 5. günü (genellikle 6-14). 100 gün içinde heparin maruziyeti olanlarda daha erken olabilir. Sayıda > % 40 azalma ya da < 100 bin/micl olması. Trombosit genellikle 40-80 bin/micl olduğundan kanama nadirdir. Temel sorun 2/3 hastada gelişen trombozlardır. Heparin-PF4 kompleksine karşı gelişen antikorun trombosit aktivasyonu yapması- Klinik kriterlere dayanarak tanı konur. 14C-serotonin salınım testi en duyarlıdır. Ancak handikapları vardır. Heparin-PF4 ELISA’nın negatif prediktivitesi yüksektir. Standart heparin mümkün olduğunca < 5 gün kullanılmalıdır. Buna kateter yıkama dahildir. Düşük mol ağırlıklı heparinler bu yönden avantajlıdır. HIT gelişen hastalarda ileride heparin verilmesi kontrendikedir. Heparini kes. Trombin inhibitörü başla (Türkiye’de fondaparinux verilebilir). Tromboz yönünden izle. Uygun tedavi edilmeyen hastalarda fatal trombozlar ve ekstremite kayıpları olabilir. Tienopi-ridinler Nadir. Tiklopidin> Klopidogrel Tiklopidin 2-12 hf Klopidogrel < 2 hf Klasik MAHA Endotel hasarı / işlev bozukluğu Klinik veriler İlacın kesilmesi ve plazma değişimi Plazma değişimi ile < % 20. Aksi halde > % 50.

Y Y Y Y Y 2 3 4 1 Endotel yüzeyindeki GAGlar Heparin PF4 Trombosit granülleri GP IIb/IIIa Fc reseptörü Y Trombosit membran partikülleri Anti-PF4/Heparin Ab Hasarlanmış/ disfonksiyone endotel vWF

HBTT’DE AYSBERG TEORİSİ % 1-1.5 HBTT % 2-3 HBT Artmış kardiyovasküler olay riski ? % 8-60 Heparin/ PF4 Ab

Heparine Bağlı Trombositopeni-Tromboz Sendromu Tanısı Genellike fraksiyone olmayan heparin kullanan hastalarda, genellikle tedavinin > 5. gününden sonra Trombosit sayısında > 120 000/mm3 olan bazal değere göre > % 40 azalma ya da < 100 000/mm3 trombositopeni olması Görünüşte başka neden olmaması (sepsis, diğer bir ilaç)  Mevcut trombozda ilerleme ya da heparin tedavisi altında yeni trombüs gelişmesi Anti PF4/Heparin kompleksi antikoru tanıya yardımcı olabilir.

EDTA’lı kanda “clumping” Psödotrombositopeni PKG SONRASI TROMBOSİTOPENİDE ALGORİTMİK YAKLAŞIM (Hastanın adı geçen ilaçları aldığı kabul edilmiştir) Var EDTA’lı kanda “clumping” Psödotrombositopeni Yok Düşük Başvurudaki trombosit sayısı Diğer trombositopeni nedenleri Normal Var Sepsis/DİK’e bağlı trombositopeni Sepsis/DİK bulguları Yok Var MAHA klinik bulguları Tienopiridine bağlı trombositopeni Normal Heparin/ PF4 ELISA > 5 gün heparin maruziyeti veya Son 100 günde tekrar heparin maruziyeti Pozitif HBT Var ve/ veya Tromboz Negatif Yok GP IIb/IIIa inhibitörüne bağlı trombositopeni

ENDOTEL GP Ib a d GP IIb/IIIa

(Aslında GP IIb/IIIa, fibrinojen ve vWF hem adezyon GP Ib a d GP IIb/IIIa (Aslında GP IIb/IIIa, fibrinojen ve vWF hem adezyon hem de agregasyonda görev yapabilirler.)

TROMBİN

ARTER TROMBUSU

VEN TROMBUSU

ARTERİYEL YARA YERİNDE OLUŞAN AKTİF PIHTILAŞMA FAKTÖRLERİ HIZLICA SÜPÜRÜLÜP UZAKLAŞTIRILDIKLARI İÇİN ARTERİYEL PIHTILAR FİBRİNDEN NİSPETEN FAKİR KALIRLAR.OYSA ARTERİYEL SİSTEMDE TROMBOSİTLER DAHA KOLAY ADEZYON YAPARLAR; ÇÜNKÜ VON WİLLEBRAND FAKTÖRÜ DAHA AKTİFİTİR.

HEMOSTATİK DENGEYİ BOZUP TROMBOZA YOL AÇABİLEN HASTALIK ya da HALLER BUNU 3 DEĞİŞİK MEKANİZMA YOLU ile YAPARLAR: ENDOTELİ HASARLAYARAK TROMBOZ OLUŞTURAN HASTALIK ya da HALLERE ÖRNEK OLARAK BAZI VASKÜLİTLER, KALÇA CERRAHİSİ (BU SIRADA FEMORAL VEN TRAVMAYA UĞRAYABİLMEKTEDİR) ve HİPERHOMOSİSTEİNEMİ GÖSTERİLEBİLİR. STAZ, VENÖZ TROMBOEMBOLİZM İÇİN EN İYİ BİLİNEN RİSK FAKTÖRLERİNDEN BİRİSİDİR. TÜRBÜLAN KAN AKIMI ve ATEROSKLEROZ VENÖZ DEĞİL ARTERİYEL TROMBOZ İÇİN RİSK OLUŞTURURLAR. KANIN PIHTILAŞMA YETENEĞİNİ ABARTILI BİR ŞEKİLDE ARTIRARAK (Kİ BU DURUMA HİPERKOAGÜLABİLİTE ya da TROMBOFİLİ DE DENİLEBİLİR) TROMBOZ EĞİLİMİ DOĞURAN HASTALIKLAR HEREDİTER ya da EDİNSEL OLABİLİRLER. FAKTÖR V LEIDENden SONRA EN SIK HEREDİTER TROMBOFİLİ NEDENİ PROTROMBİN 20210A MUTASYONUDUR. DOĞAL ANTİKOAGÜLAN SİSTEMİN KOMPONENTLERİ OLAN PROTEİN C, S ya da ATIIIün EKSİKLİKLERİ TROMBOZLU HASTALARDA NADİREN RİSK FAKTÖRÜ OLARAK SAPTANABİLMEKTEDİR. CERRAHİ, AĞIR TRAVMA, KANSER, ANTİFOSFOLİPİD SENDROM, GEBELİK, ORAL KONTRASEPTİF KULLANIMI DEĞİŞİK NEDENLERLE KANIN PIHTILAŞABİLİRLİĞİNİ ARTIRIP TROMBOZ OLUŞMASINA YOL AÇABİLİRLER.

ATEROSKLEROZ DIŞI NEDENLERLE ARTMIŞ ARTERİYEL PIHTILAŞMA RİSKİ* EDİNSEL ANTİFOSFOLİPİD SENDROM MİYELOPROLİFERATİF HASTALIKLAR HİPERHOMOSİSTEİNEMİ HEREDİTER PROTEİN S EKSİKLİĞİ ? BAZI HEMOSTATİK GEN POLİMORFİZMLERİ ? * Kardiak kökenli tromboembolizm hariç.

İNVAZİF İŞLEMLER ÖNCESİ HEMOSTATİK DEĞERLENDİRME KANAMA EĞİLİMİNİ BELİRLEMEDE HASTANIN ÖYKÜSÜ EN ÖNEMLİ PREDİKTÖRDÜR. TROMBOSİT SAYISI INR APTT

VARFARİN KULLANAN HASTADA ELEKTİF İNVAZİF İŞLEM PLANLAMA X -5 + 4-5 Varfarin kes Risk durumuna göre tedavi ya da proflaksi dozunda DMAH Eğer yapılacak işlem heparin tedavisi gerektirmiyorsa işlem sabahı doz atlanır. Postop dönemde varfarin eski dozda başlanır. Varfarin ve heparin birlikte 4-5 gün verildikten sonra heparin kesilir.

TFPI NAPc2 FVIIai PIHTILAŞMANIN BAŞLAMASI APC/PC sTM PIHTILAŞMANIN Fondaparinux Idraparinux DX9065a DPC906 APC/PC sTM Hirudin Argatroban Bivalirudin Ximelagatran PIHTILAŞMANIN İLERLEMESİ TROMBİN AKTİVİTESİ ve PIHTI OLUŞUMU

VARFARİNİN NEDEN OLDUĞU PIHTILAŞMA BOZUKLUKLARININ DÜZELTİLMESİ   Hafif Kanama* ya da Kanama Yok Orta Şiddette Kanama** INR  6 İlaç kesilir¶ ya da doz azaltılır İlaç kesilir¶ ve vit K 1-2 mg ciltaltı INR 6-10 İlaç kesilir ve vit K 1-2 mg ciltaltı İlaç kesilir ve vit K 2-4 mg ciltaltı INR > 10 İlaç kesilir ve vit K 10 mg ciltaltı *Ekimoz, burun kanaması, vb. **Hemartroz, hematom, hafif gastrointestinal kanama, vb. ¶ Vit K INR düzeyini 12-36 saatte, varfarin’in kesilmesi ise (kişinin normal beslenmesi kaydıyla) 1 hafta içinde normale getirir. Yüksek doz vitamin K bir süre varfarin direnci oluşmasına yol açabilir. INR’ın vit K ile düzelmemesi karaciğer hastalığı, dissemine intravasküler koagülasyon gibi eşlik eden bir hastalığı düşündürmelidir.

HEPARİNLERİN NEDEN OLDUĞU PIHTILAŞMA BOZUKLUKLARININ DÜZELTİLMESİ Standart heparinin yarıömrü doza bağımlıdır. Ortalama 6 saattir. DMAH yarıömrü 12-24 saat. Heparinin kesilmesi ya da doz azaltılması. Lüzumu halinde taze donmuş plazma ve protamin. DMAH renal eliminasyon ile temizlenir. Üremik hastalar doz aşımına eğilimlidir ! DMAH nötralizasyonunda protaminin faydası azdır.

Krioprespitat İhtiyacı Düşük Var En düşük Progresif düzelme Var/Yok PLAZMİNOJEN AKTİVATÖRLERİNİN NEDEN OLDUĞU PIHTILAŞMA BOZUKLUKLARININ DÜZELTİLMESİ   Tedavi Sırasında Tedaviden hemen sonra 6-36 saat Sonra Plazma Fibrinojen Krioprespitat İhtiyacı Düşük Var En düşük Progresif düzelme Var/Yok Kanama Zamanı Trombosit ihtiyacı Uzun Değişken Normal* Yok Dolaşan Aktivatör Antifibrinolitik ihtiyacı** * Aspirin veriliyorsa uzun bulunabilir ** Traneksamik asit, e-aminokaproik asit, aprotinin

ANTİAGREGANLARIN NEDEN OLDUĞU PIHTILAŞMA BOZUKLUKLARININ DÜZELTİLMESİ Trombosit transfüzyonu DDAVP (aspirin etkisini gidermede işe yarayabilir) Mukoza kanamalarında lokal ya da sistemik traneksamik asit

ANTİAGREGAN DİRENCİ Arteriyel tromboz geçiren ve sekonder proflaksi için aspirin alan hastaların % 10-20 kadarında rekürren atak izlenir. Laboratuvar testleri incelendiğinde aspirinin her hastada aynı düzeyde in vitro trombosit inhibisyonu yapmadığı izlenir. Klinik direnç sadece ilaç yetersizliğine bağlanamaz. Çünkü arteriyel tromboz multifaktöriyeldir. Lab direnci klinik direnç ile korele edilemediği sürece anlamı yoktur. Bu nedenle “direnç” olarak adlandırılması da hatalıdır.