Meme kanseri ile OKS ve HRT ilişkisi Dr. Fatma TOKER

Meme - embriyoloji Ektodermal kökenli tubuloalveolar tipte bir bezdir. Embriyolojik gelişimi intrauterin 5. haftada aksilladan inguinal bölgeye kadar uzanan bir çizgide başlar. 7. haftanın sonunda memenin normal yerleşimine uyan bölgede meme tomurcuğu oluşur, geri kalan kısım involüsyona uğrar. 8.-12. haftalar arasında tomurcuk içi dallanmalar sonucunda memede 15-25 lobcuk oluşur. 20. gebelik haftasına kadar intrauterin meme gelişimi hormonal etkilerden bağımsızdır. Bu haftadan sonraki gelişimler fetusun cinsiyeti, östrojen, plasental kaynaklı progesteron, prolaktin ve HPL’ne bağlıdır. 3. trimesterde memede süt kanalları ( duktus laktiferi ) gelişir. Gebeliğin son 8-10 haftasında yüksek düzeydeki steroid hormonlar tubuloalveolar farklılaşmanın yanısıra bağ dokusunda, yağ dokusunda ve damarlanmada artışa neden olur. Böylece meme dokusu 4 kat artış gösterir.

Meme - endokrin sistem Mamogenez puberte ile başlar. Meme dokusunun erişkindeki şekline farklılaşması 16 yaşında biter. Fakat tubuloalveolar gelişme siklik over uyarısı sonucu östrojen ve progesteronun etkisiyle 30-35 yaşına kadar devam eder. Foliküler fazda östrojenin etkisiyle RNA sentezinde, dolayısıyla mitotik aktivitede artış olur ve parankim proliferasyonu uyarılır, duktal sistem gelişir, memede yağ depozisyonu olur. Luteal fazda progesteronun etkisi ile süt kanalları ( lobüller) genişler ve alveolar epitelde kısmen sekretuar değişiklikler olur. Progesteron ayrıca bağ dokusunda sıvı retansiyonu, perilobüler stromada lenf ve plasma artışı ve yeni lobül ve alveollerin oluşmasına neden olan epitel filizlenmesine bağlı olarak memenin şişmesine yol açar. Menopozda östrojen eksikliğine bağlı olarak meme büyüklüğü ve yoğunluğu azalır, glandların sayısında da azalma olur ve elastik doku artar.

Meme kanseri Kadında en sık görülen kanser, tüm yeni kanser vakalarını %30’unu içermekte, kadınlarda kansere bağlı ölümlerde akciğer kanserinden sonra ikinci sırada. Yaş grubu meme kanseri görülme oranı 30-39 1/250 40-49 1/77 50-59 1/42 60-69 1/36 70-79 1/34 80-89 1/45

Meme kanseri - risk faktörleri Erken menarş (<12y) Geç menopoz (>55y) Ailede meme kanseri öyküsü Nulliparite İnfertilite İlk gebelik yaşının >30 olması Kısa emzirme süresi Obezite (periferik yağ dokusunda androjenlerin aromatizasyonu sonucu hiperöstrojenemi) Over ve endometrium kanseri görülen hastalarda meme kanseri riski 1.3-1.4 kat artmaktadır. Uzun süre östrojen, progesteron maruziyeti

Meme kanseri - steroid hormonlar Steroid hormonları (östrojen, progesteron) hücre membranından geçerek doğrudan hücre çekirdeğine ulaşmaları ve reseptörlerine çekirdekte bağlanarak DNA transkripsiyonu üzerine etki etmektedir. Steroid hormonların mutajen oldukları gösterilememiştir. Ancak uyarıcı olarak görev yaptıkları ve kanser hücrelerinin çoğalmasına yol açtıkları tahmin edilmektedir. BRCA-1 gen mutasyonu olanlara profilaktik ooferektomi yapılan olgularda meme kanseri riski azalmaktadır. Rebbeck TR, Levin AM, Eisen A. J Natl Cancer Inst. 1999,91:1475-78.

KOK KOK östrojen ve progesteron karışımı içeren aile planlaması yöntemidir. Siklusun 1.-21. Günleri arasında alınıp 7 gün ara verilir. İçerisinde 50 mg etinil estradiol olanlar yüksek doz KOK, 30-35 mg estradiol olanlar düşük doz KOK olarak adlandırılır. Tüm haplarda aynı doz östrojen ve progesteron içerenlere monofazik, foliküler (öst) ve luteal fazda (öst+prog) farklı doz içerenlere bifazik (end. ca. risk), üç farklı doz içerenlere de trifazik preparatlar denir.

KOK ve meme kanseri Hormonal kontrasepsiyon amacıyla rutinde oral yoldan östrojen ve progesteronun değişik sentetik türevleri, dozları ve kombinasyonları mevcut olduğundan yapılan çalışmalarda oral kontraseptifleri tek bir ilaç olarak incelemek güçleşmektedir. Yapılmış çok merkezli büyük çalışmalarda ve meta analizlerde oral kontraseptif kullanımıyla meme kanseri arasında kesin bir ilişki gösterilememiştir.

KOK ve meme kanseri Bazı araştırmacılar daha genç hasta popülasyonunda (25-34 yaş), ilk gebeliğinden önce ve uzun yıllar OK kullananlarda meme kanserinde hafif artış olduğunu iddia etmişler, ancak bu çalışmalarda ileri yaşlarda (50’li yaşlarda) OK kullananlar ile kullanmayanlar arasında meme ca insidansında fark gösterilememiştir. Bu genç hastalarda riskin artmadığı, erken teşhis edildiği sonucunu çıkartmıştır. OK kullanan hastaların daha bilinçli olmalarına daha sık kontrole gidip daha erken tanınmalarını sağlar. OK kullanan hastalar daha az doğuran, 1. doğum yaşının geç olduğu ve laktasyon süresinin daha az olduğu (meme kanseri riskinin arttığı) kadınlar olduğu için bu kadınlarda meme kanseri riskinde artış saptansa da bu risk doğrudan OK’lere bağlanamaz.

KOK ve meme kanseri Halen KOK kullanmaya devam eden kadınlarda meme kanseri göreceli riski 1.2’dir ve bu risk artışı KOK kullanımının bırakılmasından 10 yıl sonra hiç KOK kullanmamışların seviyesine iner. Boyle P, Maissonneuve P, Autier P. Int J Gynecol Obstet 2000;70(2):263-303 KOK kullanım süresi meme kanseri riskini daha fazla arttırmaz. Van Hoften C, Burger H, Peeters PH. Int J Cancer 2000;87(4):591-4 BRCA mutasyonu olan kadınlarda 4 yıla kadar KOK kullanımı ile meme kanseri riskinde artış olmazken, daha uzun süreli kullanımda risk 4 kat artmıştır. Ursin G, Henderson BE, Haile RW. Cancer Res 1997;57(17):3678-81

KOK ve meme kanseri Bütün verilere dayanarak Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ve FDA oral kontraseptiflerin meme kanseri üzerine bir etkileri olduğunu gösterir veriler bulunmadığına karar vermiştir.

Menopoz Vasomotor sistem: ateş basması (ilk ortaya çıkan) Senil atrofik sendrom (atrofik vajinit, pelvik relaksasyon) Deride atrofi Kardiyo-vasküler sistem: kolesterol artar, HDL azalır, LDL artar, total kolesterol ve trigliserid artar. İskelet sistemi: osteoporoz ( HRT almayan kadında 80 yaşında %30-50) (en sık vertebra kırıkları, en tehlikelisi kalça kırıkları) Depresyon

HRT Östrojen: Sıcak basmalarını önler Senil atrofik sendromları önler Kardiyovasküler hastalığa karşı korur ( östrojen ile HDL artar, total ve LDL kolesterol azalır, damar epitelinde aterom plak oluşumu azalır) Osteoporozu önler (östrojen tedavisine menopoz öncesi veya takip eden ilk 3 yıl içinde başlanırsa kemik kaybı engellenir, kemik kitlesini idame ettirebilmek için kritik E2 düzeyi 40-50 pg/ml’dir bu 0.625 mg’lık konjuge östrojen ile sağlanabilir) Depresyonu önler Premenopoz devreden başlanılmalı, östrojen en az 10 gün progesteron ile karşılanılmalı

HRT Progesteron ilave edilmesi: endometrium ca ve hiperplazi riskini azaltır trigliserid seviyesini düşürür kemik üzerine östrojene sinerjik etki ile rezorbsiyonu engeller

HRT ve meme kanseri Postmenopozal kadınlarda HRT ile ilgili birçok geniş klinik çalışma yapılmıştır. Nactigal ve ark. yaptıkları plasebo kontrollü-randomize bir çalışmada postmenopozal dönemdeki 84 çift olguya 10 yıl HRT uygulamışlar. Olgulara tedaviyi sonlandırma, başlama veya devam etme tercihleri sunulmuş, olgular 12 yıl daha takip edilmiş. Bu sürenin sonunda HRT almayan kadınlarda meme ca insidansı %11.5 iken tedaviyi hayatının herhangi bir döneminde alan kadınlarda meme kanseri gelişmemiştir. HRT alan grupta meme ca insidansında anlamlı derecede azalma saptanmıştır (p<0.01). Çalışmanın 22 yıl gibi uzun bir süreyi kapsamasına rağmen dar kapsamlı olması HRT’nin süresi hakkında yeterli bilgi verilmemesi çalışmanın dezavantajlarıdır. Nachtigall MU, Smilen SW. Obstet Gynecol 1992,80:827-830.

HRT ve meme kanseri HRT alan kadınlarda meme ca relatif riskin azalmış olduğunu belirten çalışmalar da mevcuttur. Lando ve ark. HRT alan kadınlarda meme ca insidansında azalma olduğunu ifade etmiştir. Lando JF, Heck KE. Am J Prev Med 1999,17:176-180. Moorman ve ark. HRT kullanan postmenopozal dönemdeki beyaz ve siyah kadınlarda meme ca insidansında bir artış olmadığını ifade etmiştir. Moorman PG, Kuwabara H. Am J Public Health 2000,90:966-971.

HRT ve meme kanseri HRT kullanımı sonucu artan meme ca insidansını ortaya koyan çalışmalar da mevcuttur. Ross ve ark. 2653’ü meme ca olan 5082 postmenopozal olguyla vaka-kontrol çalışması yapmış, devamlı HRT ile meme ca arasındaki ilişkiyi araştırmış, her 5 yıllık HRT kullanımı için meme ca riskinin %10, 15 yıllık maksimum kullanımda %36 artış gösterdiğini ifade etmişlerdir. Risk HRT bırakıldıktan sonra giderek azalmakta ve 5 yıl sonra risk kalmamaktadır. Her 5 yıllık süre için değerlendirildiğinde tek başına östrojen kullanımı belirgin bir risk artışına neden olmazken östrojen ve progesteronun her 5 yıllık kullanımda 1.24 (%95 CI 1.07-1.45) oranında artmıştır. Bu bilgiler ile progestinlerin meme kanserine karşı koruyucu olduğu düşüncesini çürütmüşler, aksine ilave progesteronun meme ca riskini artırabileceğini belirtmişlerdir. Ross RK, Paganini HillA. J Natl Cancer Inst 2000,92:328-332.

HRT ve meme kanseri Schairer ve ark. hiçbir tedavi görmeyenlerle kıyaslanırsa östrojen kullananlarda meme ca riskinin çok az arttığını, kombine östrojen progesteron kullananlarda ise östrojen kullananlara kıyasla daha fazla artırdığını belirtmişlerdir. Schairer C, Lubin J. JAMA 2000,283:485-491. 53000 meme ca vakası, 15 kohort ve 36 vaka-kontrol grubunu içeren bir meta analize göre meme ca riskinin HRT alan kadınlarda almayanlara göre daha fazla olduğu gösterilmiştir. HRT’nin 50-60 yaşları arasındaki 1000 kadında 63 meme kanseri vakasına 6 ilave vakanın daha eklenmesi ile sonuçlanmıştır. Risk tedavinin kullanım süresi ile paralel olup tedavi sonlandırıldığında kaybolmaktadır. Risk östrojen ve progesteron kullananlarda sadece östrojen kullananlara göre daha fazladır. Clavel-Chapelon F, Hill C. Presse Med 2000,29:1688-93.

HRT ve meme kanseri Yılda 230.000 kadın koroner arter hastalığından, Yılda 65.000 kadın kalça kırığından dolayı ölmektedir. 50-59 yaş arası kadınların %3’ünde 2 veya daha fazla 1. derece akrabasında meme kanseri var iken bu kadınların %50’sinden fazlasında en az bir koroner arter hastalığı risk faktörü ( %60 HT, %50 artmış serum kolesterol düzeyi, %45 sigara) mevcuttur.