BPH hastalarında α-bloker kullanımı Prof.Dr.Erbil ERGENEKON Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1.Üroloji Kliniği Şefi

Giriş BPH, semptomları ile kişiyi rahatsız eden, sosyal yaşamını etkileyen, Yaşam kalitesini bozan, 50 yaş üstü erkeklerde yaşla görülme sıklığı artarak devam eden , Kendi başına ölümcül olmayan bir patolojidir.

BPH Kırk yaşın üzerinde olan erkeklerin %25’i alt üriner sistem semptomları ( AÜSS) na sahiptir. İnsidans yaşla artmaktadır. Hiç bir Alt üriner sistem semptomu (AÜSS),BPH ve mesane çıkım obstruksiyonu (MÇO) için diagnostik veya hastalığa özgü değildir.

Yaşlanma Anoksi Obstrüksiyon Anormal noktürnal diürezis Hormonal değişimler MESANE Yaşa bağımlı hastalık Lokal hastalık Nörolojik hastalıklar AÜSS Alt üriner sistem semptomlarının en yaygın sebebi BPH olsa da, birçok etken olaya katılabilir.

Alt Üriner Sistem Semptomları (AÜSS) Obstruktif semptomlar İrritatif semptomlar Hesitancy Urgency Zayıf üriner akım Frequency Ikınarak idrar yapma Nokturi Uzamış miksiyon Urge inkontinans Boşaltamama hissi Akut veya kronik üriner retansiyon

AÜSS MTOPS çalışmasına göre 4 yıllık takipte: Semptomlarda ilerleme %14, Akut retansiyon %2, İnkontinans %1, Üriner enfeksiyon/ürosepsis %1 geliştiği bildirilmiştir. BPH progression: concept and key learning from MTOPS, ALTESS, COMBAT, and ALFONE. RoehrbornCG.BJU Int. 2008 Mar;101 Suppl 3:17-21. Review.

BPH - MÇO STATİK KOMPONENT: Büyümüş prostat bezinin DİNAMİK KOMPONENT: obstrüksiyonuna bağlı, DİNAMİK KOMPONENT: Prostatın α-1A reseptörü ile düzenlenen, prostatın kontraksiyonuna bağlı obstrüksiyondur.

Klinik değerlendirme Zorunlu Önerilen Opsiyonel Semptom skoru Serum kreatinin düzeyi ölçümü veya USG Tam idrar tahlili PRM Önerilen Klinik hikaye PMR Semptom ölçümü Fizik muayene Opsiyonel Serum PSA düzeyi ölçümü TRUS Uroflow Uriner USG IVU İşeme günlüğü Ürodinami Endoskopi

BPH Tedavisinde Klinik Hedefler AÜSS’nı düzeltmek, MÇO’nu azaltmak, Detrüssör instabilitesini iyileştirmek, Renal yetmezliği geri döndürmek, Gelecekte olabilecek gross hematüri, İYE ve üriner retansiyon ataklarını azaltmak, Hayat kalitesini düzeltmek dir. Hidronefroz Hidroüreter Mesane duvar hipertrofisi ve trabekülasyon Divertikül Mesane Taşı Roger S Kirby: Atlas of prostatic diseaseas, s:69, 1997

Tedavi seçenekleri Alfa adrenarjik blokerler Alfuzosin Doksazosin İzlem (watchful waiting) Medikal tedaviler Alfa adrenarjik blokerler Alfuzosin Doksazosin Tamsulosin Terazosin 5alfa reduktaz inhibitörleri Dutasterid Finasterid Kombinasyon tedavileri (alfa bloker+5alfa reduktaz inhibitörleri Minimal invaziv tedaviler Transüretral mikrodalga ısı tedavileri CoreTherm Prostatron Targis TherMatrx Transüretral iğne ablasyonu Stentler Botilinium enjeksiyon tedavisi Alkol enjeksiyonu Cerrahi tedaviler Açık prostatektomi TURP TUVP TUIP Transuretral holminyum lazer rezeksiyon/enukleasyon Transuretral lazer vaporizasyon Transüretral lazer koagulasyon

KLİNİK ETKİNLİK ve MORBİDİTE BEKLE & GÖR ETKİNLİK

Medikal Tedaviler

BPH/AÜSS tedavisinde, cerrahinin popularitesi çok önemli boyutta azalırken, şu an en sıklıkla medikal tedaviler kullanılmaktadır. Tartışmaya açık olsa da, medikal tedaviler son 2 dekatta üroloji klinik pratiğinde en major değişim olmuştur. AÜSS giderilmesi için etkili,en iyi tolere edilen,en ekonomik olan medikal tedavi seçeneği alfa blokerlerdir. Prostatektomi kadar etkinlik elde edilememesine rağmen, çekici gelen yönleri daha seyrek,daha az ciddi ve reversible yan etkileri ile klinik anlamlı sonuçlar elde edilebilmesidir.

Medikal Tedavi Seçenekleri Alfa-adrenerjik reseptör blokerleri Androjen baskılıyan ajanlar Aromataz inhibitörleri Bitki ekstreleri

α-adrenoreseptör hedef organları Alfa- adrenoreseptörler Norepinefrin gerialımı Prostat selektif ? Prostat düz kas tonusu Vazokonstrüktör tonus Mesane Roger S Kirby: Atlas of prostatic diseaseas, s:52, 1997

Alt Üriner Sistemdeki α-reseptörler mesane boynu ve üretrada yoğundur

Alfa blokerler ve dozları Alfa adrenerjik blokerler,alfa AR selektivitesine ve serumda eliminasyon yarı ömürlerine göre sınıflandırılırlar Selektif olmayan Fenoksibenzamin 10 mg 2x1 Alfa1 Prazosin 2 mg 2x1 IR alfuzosin 2,5 mg 3x1 Indoramin 20 mg 2x1 Uzun etkili alfa1 Terazosin 5-10 mg 1x1 Doksazosin 4-8 mg 1x1 Alfuzosin 10 mg 1x1 Alt tip selektif Tamsulosin 0,4 mg 1x1

α-RESEPTÖR BLOKAJI; Alfa-bloker kullanımının rasyoneli; BPH patofizyolojisinin prostatik düz kaslardaki alfa1 adrenerjik reseptörler (AR) aracılığı ile oluşturulan MÇO olduğu hipotezine dayanmaktadır. Mesane çıkımındaki düz kası gevşeterek, Detrüssör instabilitesini azaltarak, Mesane çıkım obstrüksiyonuna bağlı oluşan mesane duvar kalınlaşmasını azaltarak, semptomları düzeltir. Literatür 18

Kanıtlanmış Etkinlik : ALFA BLOKERLER Kanıtlanmış Etkinlik : -IPSS (%30-40↓) -Akım hızı (%18-24↑) Çabuk Etki (ilk 48 saatte), Semptomatik düzelme ilk 2-3 haftada oluşmaktadır. Madersbacher S,Marszalek.Europ. Urol.51 (2007)1522-1533

BAŞA-BAŞ BİR YARIŞ

Alfa-bloker kullanım endikasyonları Mutlak ameliyat endikasyonu olmayan AÜSS’lu hastalarda semptomatik tedavi, AUSS olup,ameliyat gerektiği halde, Ameliyat olamayacak Ameliyata istekli olmayan hastalarda, Ameliyat bekleyen hastalarda, Başka nedenle ameliyat olacak hastalarda akut retansiyon proflaksidir.

KONTRENDİKASYONLAR Kesin Rölatif BPH’ne sekonder böbrek yetmezliği Postural hipotansiyon BPH nedeniyle tekrarlayan akut idrar retansiyonu BPH ile birlikte tekrarlayan ciddi üriner infeksiyon varlığı Rölatif geçirilmiş serebrovasküler olay varlığı BPH ile beraber mesane taşı varlığı Kuvvetle pozitif senkop öyküsü

Alfa-blokörlerin yan etkileri Halsizlik Baş dönmesi Baş ağrısı Nazal konjesyon Ejekulasyon bozukluğu Postural hipotansiyon Floppy iris (IFIS) sendrom

Etkinlikteki benzerlikler Semptom Skorunda İyileşme Qmax’da Artış Eurp.Urology 2000 38 (suppl) 31 Eurp.Urology 2000 38 (suppl) 31 Aktif kontollü çalışmalarda

Aralarındaki farklılıklar Alfa reseptör selektiviteleri, Serum yarı ömürleri, Yan etkilerine bağlıdır.

Doksazosin Doksazosin BPH’lı hastalarda yoğun olarak araştırılmış olan uzun etkili bir alfa blokerdir. Yarı ömrü terazosınden yaklasık 10 saat daha uzundur. Doksazosinin yan etki oranı terazosine göre biraz daha yüksek görünmektedir. Bu da kan basıncını daha fazla etkilemesinden kaynaklanabilir. Hipertansiyon ile birlikte bulunan BPH tedavisi için uygun bir ajan olarak düşünülebilir. TGF-β yı etkiliyerek ve down regülasyona yol açarak apopitozisi indüklediği ileri sürülmüştür. Tian HL, Zhao D, Ren LM, Su XH, Kang YH. Am J Med Sci. 2009 Sep;338(3):196-200. Transforming growht faktor

Doksazosin Yan Etkileri Placebo N=300 Başdönmesi %15,6 %9 Halsizlik %8 %1,7 Hipotansiyon %0 Ödem %2,7 %0,7 Dispne %2,6 %0,3 Herbert Lepor, 2007 REVIEWS IN UROLOGY. VOL. 9(4): 181-190

Terazosin BPH a bağlı AÜSS lu hastalarda en çok kullanılan alfablokerlerden biridir. Kan kolesterol ve LDL seviyelerini düşürdüğü ileri sürülmüştür. Terazosin ve doksazosin benzer farmakolojik ve farmakokinetik özellikler gösterirler. Çok merkezli,çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda etkinlikleri benzer olarak saptanmıştır. Terazosin ve doksazosinin özellikle hipertansif erkeklerde kan basıncını düşürdüğü ve düşüşün klinik olarak anlamlı olduğu gösterilmiştir. Doksazosin gibi hipertansif BPH’lı hastalarda tercih sebebi olabilir. ALLHAT(The Antihypertansive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) çalışmasında hipertansif hastalar için ilk seçenek olmamaları gerektiği ve BPH ile hipertansiyonun ayrı ayrı ele alınması gerektiği belirtilmiştir. Jatwa R, Kar A. Eur J Pharmacol. 2006 Dec 3;551(1-3):87-91. Epub 2006Sep 8 Oelke M,Höfner K.Urologe A.Sep;41(5):425-41

Terazosin Yan Etkileri Yan etki Terazosin n=636 Plasebo n=360 Halsizlik %7,4 %3,3 Postural hipotansiyon %3,9 %0,8 Baş dönmesi %9,1 %4,2 Uyku hali %3,6 %1,9 Nazal konjesyon/ rinit Impotens %1,6 %0,6 Herbert Lepor, 2007 REVIES IN UROLOGY. VOL. 9(4): 181-190

TAMSULOSİN Tamsulosin, BPH için en fazla araştırılmış ve alfa1A ve alfa1D subtip’lere selektif olarak bildirilmiştir. Tedavi grupları(0.4mg-0.8mg) arasında sistolik kan basıncı yönünden istatiksel anlamlı fark saptanmamıştır. Tamsulosin kullanımının avantajı, klinik olarak etkili dozun titrasyon gerektirmeden uygulanabilmesidir. Yüksek doz terazosin ve doksazosin önermeyen klinisyenler için 0.4 mg tamsulosin tedavide uygun hatta tercih edilecek seçenek olarak bildirilmiştir.

Tamsulosin Yan etkileri 0,4mg N=501 0,8mg N=492 Placebo N=493 Başdönmesi %14,9 %7,1 %10,1 Halsizlik %7,8 %8,5 %0,2 Ejekulasyon bozukluğu %8,4 %18,1 %5,5 Libido azalması %1 %2 %1,2 Ambliyopi %0,4 Herbert Lepor, 2007 REVIES IN UROLOGY. VOL. 9(4): 181-190

ALFUZOSİN Üriner sisteme seçicilik göstermesi, yan etkileri ve kan basıncı değişikliklerinin azlığı alfuzosinin üroselektif bir ilaç olarak tanınmasını sağlamıştır. Prostat düz kasları yanında penil kavernozal relaksasyon yaparak ED’yi olumlu etkileyeceği ileri sürülmüştür. Alfuzosinin daha iyi tolere edilmesinin düşük alfa1 blokaj sebebiyle olabileceği göz önünde tutulmalıdır. Tedavi başlama dozu titrasyon gerektirmez.

Alfuzosin Yan Etkileri Placebo N=678 ÜSYE %3 %0,6 Daşdönmesi %5,7 %2,8 Başağrısı %1,8 Halsizlik %2,7 Herbert Lepor, 2007 REVIES IN UROLOGY. VOL. 9(4): 181-190

Tamsulosin ve SR alfuzosinin en önemli avantajı doz titrasyonu gerektirmemeleridir. Akut üriner retansiyonda gelen hastalarda işeme denemesine kadar geçen süreyi kısaltabilecektir. Hipertansif hastalarda kan basıncını terazosin ve doksazosinden daha az etkilemektedirler. Tamsulosin ve SR alfuzosinin daha iyi tolere edilmesi üroselektivitesine değil alfa 1 blokaj derecesine bağlı olabilir.

IFIS - tamsulosin 2005 yılında Chang ve Campbell tarafından alfa bloker kullananlarda intraoperatif floppy-iris(IFIS) sendromu bildirilmiştir. Ciddi IFIS intraoperatif beklenmedik iris prolapsı ve miosis posterior kapsul rüptürü gibi ciddi cerrahi komplikasyon görülme oranını artırabilir. Büyük oranda tamsulosin ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda nonspesifik alfa blokerlerin de tamsulosin kadar ciddi ve sık olmasa da IFIS yapabileceği bildirilmiştir. Issa SA, Hadid OH, Baylis O, Dayan M.Clin Ophthalmol. 2008 Dec;2(4):735-41. gösterilmiştir.Tamsulosin iris üzerinde düz kas tonusu eksikliği yaparak buna sebep olmaktadır.

Ejekulasyon bozukluğu Klinik çalışmalar tamsulosinin diğer alfa blokerlerden daha yüksek oranda ejakulatuar bozukluk yaptığını göstermiştir. (tamsulosin%4-18,alfuzosin %<1) Bu yan etki, retrograd ejekülasyondan ziyade, Vaz deferensteki anormal kasılma artışları, Spermin ilerleme ve emisyon fazlarındaki değişikler ile Tamsulosinin periferal etkisi sonucu olabileceği, Verapamil ve nifedipine sensitif Ca+ kanallarına etki etmesi ve dopaminerjik etkisi (5HT1A ya ve D2 like reseptörlere kuvvetli affinitesi) nedeni ile sentral etkisi ile olabileceği iddia edilmiştir. Guiliano F. BJU int. 2006 Apr;97:34-8

Öneriler Alfa adrenoreseptör antagonistlerin AÜSS üzerine etkinliği 5 yılı aşkın placebo kontrolü çalışmalarla gösterilmiştir. (level 1 grade B) Etkinlikleri prostat büyüklüğü ile orantılı değildir. (level 1 grade A) Bütün Alfa adrenoreseptör antagonistlerin etkinliği birbirine benzerdir. Yan etkiler ve tolerabiliteler farklıdır. (level 1 grade A). Alfuzosin ve tamsulosinin tolerabilitesi birbirine benzer ve diğer ajanlardan daha iyidir. (level 1 grade A)

Tercih : Hangisi? Neden?

Sonuç Alfa blokerlerin karşılıklı veya plasebo kontrollü çalışmalarında: Etkinliğin hepsinde benzer olduğunu ancak yan etkilerinin farklı olduğunu, Her dört ilacında BPH tedavisinde kullanılabileceğini, Terazosin ve doksazosinde vazodilatasyon, halsizlik hipotansiyon ve başdönmesi gibi kardiovasküler yan etkilerin belirgin fazla olduğunu, Hipertansiyon ile birlikte olan BPH tedavisinde seçimli olarak kullanılmalarının akılcı olabileceğini, Ancak ALLHAT çalışması ile ayrı ayrı ele alınmalarının uygun olacağını,hipertansiyon için ilk seçim olmaması gerektiğini ,

Sonuç Akut retansiyonlu hastaları kısa zamanda sondadan kurtarmak için alfuzosin veya tamsulosinin uygun bir seçim olacağını, Tolarabilitelerinin daha iyi olması ve doz ayarlaması gerektirmediğinden normotansif hastalarda Alfuzosin ve tamsulosin in BPH tedavisinde iyi bir seçim olabileceğini, Ejekülasyon bozukluğunun tamsulosin de Alfuzosin den daha fazla olduğunu, Tamsulosin de ejekulasyon bozukluğu ve IFIS göz önüne alınarak şahsa göre ilaç seçimi kararı verilmesi gerektiğini, Tedavi modalitelerine, hastanın kişisel durumu değerlendirilerek karar verilmesi gerektiğini söylemek mümkündür.