Yeni Kontrasepsiyon Seçenekleri Prof.Dr.Umur Çolgar

Modern Kontrasepsiyon - 1 Modern kontrasepsiyon yöntemlerinin kullanılmaya başlaması kadınların istediklerinden daha çok çocuk yapmalarını önlemiş ve onların ev işleri dışında bir meslek sahibi olarak ekonomik özgürlüklerini kazanmalarına yol açmıştır.

Modern Kontrasepsiyon - 2 Modern yöntemler ayrıca yenidoğan ve anne ölüm oranlarını da azaltmış ve provoke abortus ve kürtaj sayılarının da düşmesine neden olmuştur.

Türkiyedeki Yenilikler Kullanım süresi uzamış doğum kontrol hapları ( 24/4 ) Yazz ® Kontraseptif Vaginal Halka Nuva Ring ®

The first low-dose OC with Drsp in a unique 24/4-day regimen YAZZ® contains EE 20 µg/drsp 3 mg The 24/4-day regimen provides three additional days of EE/drsp with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity

NuvaRing ® Dizayn & İçerik NuvaRing, kadınlarda gebeliğin önlenmesinde kullanılmak üzere ruhsat alan ve sürekli olarak, her ikisi de vajina duvarından emilip kana karışan düşük doz etinil estradiol (günde 0.015 mg) ve bir progestin olan etonogestrel (günde 0.120 mg) salan vajinal bir halkadır. NuvaRing; etilen vinilasetat kopolimerlerinden ve magnezyum stearattan yapılı, biyolojik olarak parçalanmayan, esnek, saydam, renksiz ya da neredeyse renksiz bir halkadır; lateks içermez. Dış çapı 54 mm, enine kesit çapı 4 milimetredir. NuvaRing (etonogestrel/etinil estradiol vajinal halka), bir progestin olan etonogestrel ve bir estrojen olan etinil estradiol içeren, biyolojik olarak parçalanmayan, esnek, saydam, renksiz ya da neredeyse renksiz, vajinal bir halkadır. NuvaRing etilen vinilasetat kopolimerlerinden (%28 ve %9 vinilasetat) ve magnezyum stearattan yapılı olup 11.7 mg etonogestrel ve 2.7 mg etinil estradiol içerir; lateks içermez. Önerilen şekilde kullanıldığında NuvaRing, ileri derecede etkili bir kontraseptiftir. 13 ay boyunca kullanılan NuvaRing’in etkililiğini, siklus kontrolünü, güvenliliğini ve kullanıcı tarafından kabul edilebilirliğini değerlendiren, büyük iki çalışmada hesaplanan Pearl İndeksi’nin, ITT (intention-to-treat) ve PP (per protocol) popülasyonlarında sırasıyla 1.18 ve 0.77 olduğu bildirilmiştir (Tablo 2).6 Oral kontraseptiflerdeki etkililiğine ilave olarak NuvaRing ayrıca, siklus kontrolü üzerinde de olumlu etkiye sahiptir. Açık-etiketli, karşılaştırmalı üç çalışmanın birleşik analizi; NuvaRing kullanan kadınlardaki düzensiz kanamaların, kombine oral kontraseptif (KOK) kullanan kadınlarla karşılaştırıldığında daha az (%5.4 - %38.8’e karşılık <%5), hedef alınan normal kanama profili olasılığının, istatistik anlam taşıyacak şekilde daha yüksek (p<0.01) olduğunu göstermiştir,7The ring is made of the plastic EVA. (Ethylene Venyl Acetate) with an outer diameter of 54 mm and a cross-sectional diameter of 4 mm. It contains ethinylestradiol (EE) and etonogestrel (ENG) uniformly dispersed in the E.V.A. core, that is surrounded by a thin outer layer that is 100% E.V.A. Halka plastik etilen venyl acetate (EVA)‘dan yapılmıştır. Dış çapı 54 mm, kalınlığı 4 mm’dir. Etinilöstradiol (EE) ve etonogestrel (ENG) içerir. EE ve ENG, %100 EVA’dan oluşan ince bir dış tabaka ile çevrili EVA çekirdekten standart bir şekilde dağılır.

NuvaRing ® Dizayn, içerik ve kullanım Herbir siklusda 1 halka Tedavi şekli Halka 3 hafta yerleşik kalır 1 hafta ara verilir Halkada toplam 11,7 mg.Etonogestrel ve 2,7 mg Ethinyl Estradiol mevcuttur. Herbir halka günde 15 µg Ethinyl östradiol 120 µg Etonogestrel salıverir NuvaRing (etonogestrel/etinil estradiol vajinal halka), bir progestin olan etonogestrel ve bir estrojen olan etinil estradiol içeren, biyolojik olarak parçalanmayan, esnek, saydam, renksiz ya da neredeyse renksiz, vajinal bir halkadır. NuvaRing etilen vinilasetat kopolimerlerinden (%28 ve %9 vinilasetat) ve magnezyum stearattan yapılı olup 11.7 mg etonogestrel ve 2.7 mg etinil estradiol içerir; lateks içermez.Bu yeni uygulama sistemi, kontraseptif hormonların vajina yoluyla alınmasına olanak verir. Vajinadaki elastik lifler, yoğun bağ dokusu ve kaslar; NuvaRing’ yerleştirildiği yerde tutar; bu bölgede önemli bir periferik innervasyon mevcut olmaması, kadının bu halkadan rahatsızlık duymamasını sağlar. Vajinadaki çok katlı yassı epitel ve damar bakımından ileri derecede zengin yüzey alanı, etinil estradiolün ve etonogestrel’in hızla ve sürekli olarak kana geçip vücuda dağılmasına olanak verir. 1 aylık bir dönemde kadın NuvaRing’i vajinasına yerleştirir, 3 hafta sonra çıkarır. Gebeliğe karşı aralıksız korunma sağlanabilmesi için bir sonraki NuvaRing’in, bir öncekinin çıkarılmasından sonraki en çok 7 gün içerisinde uygulanması gerekir. Her NuvaRing (etonogestrel/etinil estradiol vajinal halka) dışarıdan içeriye doğru poliester, alüminyum folyo ve düşük-dansiteli polietilen olmak üzere 3 tabakadan oluşan, tekrar kapatılabilir, alüminyum laminat saşelerde ayrı ayrı paketlenmiştir. Vajinal halka kullanım sonrası, kolayca atılabilmesi için tekrar bu saşenin içerisine konulmalıdır. NuvaRing is a combined contraceptive vaginal ring developed by Organon. One ring provides contraceptive protection for 1 cycle by inhibiting ovulation. The ring can be easily inserted and removed by the woman herself. After insertion, the ring should remain inserted for 3 weeks followed by a ring-free interval. The ring should always be used on the same day of the week: if it was inserted on a Wednesday, it should be removed 3 weeks later, again on a Wednesday. After the ring-free interval, a new ring should be inserted, again on a Wednesday. Once inserted, each ring releases 15 μg EE and 120 μg ENG per day.

NuvaRing®’in yerleştirilmesi To insert NuvaRing, the woman should find a position that allows her to insert the ring easily (for instance, standing with one leg raised, squatting or lying down). The ring is then compressed between the thumb and index finger and inserted into a comfortable position in the vagina. NuvaRing should be taken out of its sachet and compressed between the fingers. The woman should find a position that is most suitable/convenient (standing, squatting, lying, etc.) to enable her to insert NuvaRing gently into the vagina until it feels comfortable. It is important to check that the ring is inserted completely inside the vagina. In a large efficacy study1, 96% of all women reported that NuvaRing was easy to insert. NuvaRing is easily removed by hooking the index finger under the rim, or by gripping the rim with the middle and index finger, then gently pulling it out. In the large efficacy study, 98% of women found removal of the ring easy. Reference 1. Roumen FJME, et al. Hum Reprod 2001; 16: 469–475. Kullanıcı NuvaRing’i vajinaya yerleştirirken, kendisi için en rahat pozusyonu seçebilir; örn. bir bacağını yukarıya kaldırabilir, çömelebilir veya sırtüstü yatabilir. Halka, başparmakla işaret parmağı arasında sıkıştırılmalı ve vajinaya yerleştirilmelidir.

Hormonların Salınımı Kombine hormonal kontraseptifler etkilerini, gonadotropin supresyonu yoluyla gösterir. Bu supresyonun başlıca etkisi gerçi ovülasyon inhibisyonudur ama servikal mukusta (spermlerin uterusa girmesini zorlaştıran) ve endometriumda (implantasyon olasılığını azaltan) değişiklikler de meydana gelir. Reseptör bağlanma çalışmaları, ayrıca hayvanlarda yapılan çalışmalar; desogestrelin biyolojik aktiviteye sahip metaboliti olan etonogestrelin, yüksek progestasyonel aktiviteyle düşük intrensek androjenisiteye bir arada sahip olduğunu göstermiştir. Bu son bulgunun insanlarda ne önem taşıdığı, bilinmemektedir.Once inserted, NuvaRing will heat up to body temperature and because of the hormone gradient between the Ring and the vagina, ENG and EE will be automatically released into the blood stream through the vaginal wall. Nuvaring yerleştirildiğinde ısısı vücut ısısına yükselir ve halka ile vajina arasındaki hormon gradyan farkı nedeniyle, ENG ve EE otomatik olarak vajinal duvardan kan akımına salınır.

NuvaRing ® Farmakokinetik Veriler: ENG ve EE Serum Düzeyleri Etonogestrel 2000 60 Ethinilöstradiol 50 1500 40 1000 Etonogestrel (pg/mL) 30 Etinilöstradiol (pg/mL) 500 NuvaRing kullanan, sağlıklı 16 kadın denekte yapılan farmakokinetik bir çalışma, her iki hormonun da kana hızla karıştığını ve kanda tutarlı düzeylere ulaştığını ortaya koymuştur. Söz konusu bulguların klinikteki önemi, belirlenmiş değildir. NuvaRing’ten salınan etonogestrel, hızla emilir. Etonogestrelin vajinal uygulama sonrası biyoyararlanım oranı, yaklaşık %100’dür. 3 haftalık kullanım sırasındaki serum etonogestrel ve etinil estradiol konsantrasyonları Tablo ’da özetlenmiştir. 16 women used NuvaRing for at least 3 weeks: Steady state was reached within 5 days after insertion No daily peaks and troughs were observed Serum hormone levels remained steady during the treatment period NuvaRing was designed to be used for 3 weeks followed by a ring-free week. If a women would forget to remove NuvaRing after 3 weeks of used, she still has 7 days to remember to remove NuvaRing and start the ring-free interval. 20 10 -500 5 10 15 20 Yerleştirme sonrası süre (gün) Timmer & Mulders, Clin Pharmacokinet, 2000;39:233–42

Serum Etinilöstradiol Düzeyleri Karşılaştırma verisi: Halka / Patch / Hap Tedavi The results show that women using NuvaRing do not experience daily peaks and troughs in the serum levels as observed in the pill group. In addition, there is no build-up of EE-levels as observed in the Patch group Uygulama sonrası süre (gün) Van den Heuvel et al. 2005Contraception 72 (2005) 168– 174

Doruk Serum EE Düzeyleri Maksimum konsantrasyon (Cmax) OK grubunda en yüksek, NuvaRing grubunda en düşüktür. 0. günden son değerlendirme gününe kadar AUC (Eğri Altında Kalan Alan) patch grubunda en geniş, NuvaRing grubunda en düşüktür. 180 168 160 140 120 108 NuvaRing (15 μg EE) Cmax (pg / ml) 100 Patch (20 μg EE) 80 The Maximum Concentration (Cmax, or peak levels)) were highest in the pill group and the lowest in the NuvaRing group. The Area Under the Curve (AUC) from day 0 until the last assessment day was the largest in the Patch group and the lowest in the NuvaRing group. These results show that the monthly systemic exposure to EE was the lowest in the NuvaRing group. All differences between the 3 treatments were statistically significantly different. Pill (30 μg EE) 60 37.1 40 20 Tüm farklar istatistiksel olarak anlamlıdır (p < 0.05) Van den Heuvel et al. 2005Contraception 72 (2005) 168– 174

Sistemik Dolaşımdaki Aylık Toplam EE Düzeyleri 0. günden son değerlendirme gününe kadar AUC (Eğri Altında Kalan Alan) patch grubunda en geniş, NuvaRing grubunda en düşüktür. 40 37,5 35 30 25 22,5 NuvaRing (15 μg EE) AUC 0-last 20 Patch (20 μg EE) (ng*h / ml) The Maximum Concentration (Cmax, or peak levels)) were highest in the pill group and the lowest in the NuvaRing group. The Area Under the Curve (AUC) from day 0 until the last assessment day was the largest in the Patch group and the lowest in the NuvaRing group. These results show that the monthly systemic exposure to EE was the lowest in the NuvaRing group. All differences between the 3 treatments were statistically significantly different. 15 Pill (30 μg EE) 11,1 10 5 Tüm farklar istatistiksel olarak anlamlıdır (p < 0.05) Van den Heuvel et al. 2005Contraception 72 (2005) 168– 174

Ovulasyon İnhibisyonu 200 Östradiol (E2) 10 Progesteron 160 Foliküler çap 8 120 6 (mm) Progesteron (nmol/L) E2 (pmol/L) Foliküler çap 80 4 NuvaRing’in ovulasyon inhibisyonu özellikleri randomize cross-over bir çalışmada değerlendirilmiştir. The ovulation inhibiting properties of NuvaRing were assessed in a randomized cross-over study. Follicular diameter, serum Estradiol (E2) and progesterone concentrations were measured during the 7 days prior to NuvaRing insertion (days -7 to 0, pill-free week) and the 3 weeks of ring use (days 1 to 21). NuvaRing was inserted after the pill-free interval of the pre-treatment COC. During the pill-free week follicles started to grow and this was accompanied by a rise in Estradiol production. Following ring insertion, follicles regressed in size and then remained small for the rest of the ring-use period. (Note: in the graph the MEDIAN of the maximal follicle size is presented). In agreement with this pattern of follicular growth, serum Estradiol concentration declined sharply after ring insertion, and remained at a concentration that was generally below the limit of detection (49.9 pmol/L) until the end of the study period. Progesterone concentration was low throughout the 3 weeks of ring use, confirming that ovulation did not occur (a progesterone concentration of >10 nmol/L is indicative of ovulation). 40 2 -7 7 14 21 Zaman (günler) Mulders & Dieben, Fertil Steril, 2001;75:865–70 Tedavisiz hafta süresince foliküller büyümeye başlar ve E2 üretimi artar. Ring yerleştirilmesi sonrası, foliküller geriler ve ring kullanımı süresince küçük kalırlar. Serum E2 düzeyleri de ring kullanımını takiben düşer ve çalışma sonuna kadar 50 pmol/L limitinin altında kalır. Progesteron konsantrasyonu 3 haftalık ring kullanımı boyunca ovulasyonun olmadığını gösterir şekilde düşüktür. Time (days)

Etkinlik- Avrupa Kayıt Çalışması NuvaRing’in etkinliği ve güvenirliği geniş Avrupa kayıt çalışmasında değerlendirilmiştir. 12 ülke, 52 merkez,1145 kadın. 1 yıl NuvaRing kullanımı (13 siklus) Gebelik Siklus Pearl Index 95% CI 6 12,109 0.65 0.24–1.41 12 109 siklus NuvaRing kullanımı sırasında sadece 6 gebelik bildirilmiş. The efficacy and safety of NuvaRing was assessed in a large clinical study in Europe. In this study, a total of 1182 women were enrolled in 52 centers in 12 European countries. The women used NuvaRing for up to one year, which is equivalent to 13 cycles of ring use. One cycle comprised 3 weeks of ring use, followed by a 1-week ring-free period. A new ring was used for each cycle. Only six in-treatment pregnancies occurred during 12 109 cycles of NuvaRing use in this large study. Consequently, the overall Pearl Index for all NuvaRing users was 0.65 (95% confidence interval [CI] 0.24–1.41). This is in line with the efficacy reported for other low-dose hormonal contraceptives (Pearl indices range from 0.1–0.71 in European studies). Roumen et al., Hum Reprod, 2001;16:469–75

Düzensiz Kanama / Lekelenme 5 10 15 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 Siklus Kadın yüzdesi (%) (N = 1145-ITT) 4.4% Vajinal kanamalar herbir olgu tarafından kanama günlüklerine kaydedilmiş. Spotting-lekelenme: günde 1 veya daha az tampon veya ped gerektiren Kanama: günde 2 veya daha fazla ped veya tampon gerektiren Withdrawal bleeding- çekilme kanaması: halkaya ara verilen dönemde başlayan veya oluşan kanama Erken veya geç çekilme kanaması: halkaya ara verilen dönemden önce başlayan yada halkaya ara verilen dönemden sonra devam eden kanamalar İrregular bleeding-düzensiz kanama: Diğer vajinal kanamalar. Irregular bleeding is vaginal bleeding / spotting occurring during the 3-weekring-use period (excluding any form of withdrawal bleeding). Irregular bleeding during the use of any hormonal contraceptive is generally considered undesirable. In the large one-year European efficacy study, irregular bleeding in women using NuvaRing was rare, occurring in only 2.6–6.4% of cycles; the average was 4.4% of women per cycle. In contrast to the pattern of irregular bleeding observed with COCs, the incidence of irregular bleeding was not considerably higher during the first cycles of NuvaRing use. The low incidence of irregular bleeding with NuvaRing is remarkable considering its ultra-low estrogen dose (15 μg EE). Düzensiz kanama nadir: %2.6-6.4 (çoğu lekelenme tarzında) Roumen et al., Hum Reprod, 2001;16:469–75

NuvaRing vs LNG/EE Düzensiz Kanama / Lekelenme NuvaRing grubunda kadınların % 2.0 – 6.4’ünde, OK grubunda % 3.5 – 12.6’sında düzensiz kanama gözlenmiştir. NuvaRing® (N=512) 20 LNG / 30μg EE (N=518) 15 * Düzensiz kanama insidansı (%) 10 NuvaRing was compared in a randomized trial with a widely used combined OC containing LNG and 30 EE (Microgynon). More than 1,000 women were randomized to either Ring-use or Pill-use for 13 cycles. The bleeding pattern was assessed using a diary card to indicate no bleeding / spotting / bleeding on a daily basis. In the NuvaRing group 2.0 – 6.4% of the women experienced irregular bleeding during each cycle, compared to 3.5 – 12.6% in the OC group. Statistical significance was reached during Cycle 2 and Cycle 9, thereby reaching the definition of “superior cycle control”. These data show that NuvaRing offers superior cycle control with only half the dose of EE. (Please note that cycle control data of Cycle 1 are not shown, because vaginal bleeding during cycle 1 may be menstrual bleeding instead of breakthrough bleeding. Incorporating Cycle 1 data in this graph may have introduced bias.) ** 5 2 3 4 5 6 7 9 8 10 11 12 13 Siklus *P=0.003 **P=0.002 Oddsson et al., 2005 Human Reproduction Vol.20, No.2 pp. 557–562, 2005

Düzensiz Kanama / Lekelenme NuvaRing® (N=499) 20 DRSP / 30μg EE (N=484) 15 Düzensiz kanama insidansı (%) 10 5 NuvaRing was compared in a randomized trial with a widely used combined OC containing DRSP and 30 EE (Yasmin). Approximately 1,000 women were randomized to either Ring-use or Pill-use for 13 cycles. The bleeding pattern was assessed using a diary card to indicate no bleeding / spotting / bleeding on a daily basis. In the NuvaRing group 3.6 – 6.2% of the women experienced irregular bleeding during each cycle, compared to 4.7 – 10.4% in the OC group. Although the percentage of women experiencing irregular bleeding was lower in the NuvaRing group in almost all cycles, statistical significance was not reached. (Please note that cycle control data of Cycle 1 are not shown, because vaginal bleeding during cycle 1 may be menstrual bleeding instead of breakthrough bleeding. Incorporating Cycle 1 data in this graph may have introduced bias.) 2 3 4 5 6 7 9 8 10 11 12 13 Düzensiz kanama veya lekelenme insidansı: NuvaRing grubunda % 3.6 – 6.2, OK grubunda % 4.7 – 10.4. (OR 0.61 [%95 CI: 0.46 – n0.80] isttatistiksel olarak anlamlı) Milsom et al. Human Reproduction Vol.21, No.9 pp. 2304–2311, 2006

Düzenli Adet Görme Oranları NuvaRing grubunda kadınların % 58.8-72.8’inde, OK grubunda % 43.4 – 57.9’unda kanama düzenlidir. NuvaRing® (n=512) 100 LNG / 30μg EE (n=518) 90 80 70 60 Öngörülebilir kanama düzeni (%) 50 40 NuvaRing was compared in a randomized trial with a widely used combined OC containing LNG and 30 EE (Microgynon). More than 1,000 women were randomized to either Ring-use or Pill-use for 13 cycles. The bleeding pattern was assessed using a diary card to indicate no bleeding / spotting / bleeding on a daily basis. In the NuvaRing group 58.8 – 72.8% of the women experienced an intended bleeding pattern, compared to only 43.4 – 57.9% in the OC group. Statistical significance was reached during all cycles. These data show that NuvaRing offers superior cycle control with only half the dose of EE. (Please note that cycle control data of Cycle 13 are not shown, because the intended bleeding pattern also includes “not experiencing prolonged withdrawal bleeding”. The diary cards covered Cycle 13 plus the 7 day ring-free / pill-free interval, therefore prolonged bleeding beyond the 7-day interval into Cycle 14 was not be assessed in this trial. Incorporating Cycle 13 data in this graph may have introduced bias.) 30 20 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tüm sikluslarda fark istatistiksel olarak anlamlı P ≤ 0.005 Siklus Oddsson et al., Human Reproduction Vol.20, No.2 pp. 557–562, 2005

Siklus Özellikleri Orta Derece ve Şiddetli PMS NuvaRing® DRSP / 30EE (N = 499) (N = 484) Başlangıç (%) 12.6 14.7 Siklus 13 (%) 4.5 4.7 Standart bir ölçek, PMS veya dismenore tanımı yada anket kullanılmamış. Araştırıcılar lokal kliniklerindeki standartlara göre ve olgulardan alınan bilgiye göre yok, hafif, orta veya şidettli şeklinde değerlendirme yapmışlar. NuvaRing was compared in a randomized trial with a widely used combined OC containing DRSP and 30 EE (Yasmin). Approximately 1,000 women were randomized to either Ring-use or Pill-use for 13 cycles. During each visit, the physician rated the level of PMS experienced during the previous cycle, based on clinical symptoms as assessed during a brief interview with the woman. These data show that both NuvaRing as the combined OC effectively reduced symptoms suggesting Pre-Menstrual Syndrome (PMS) after 13 treatment cycles. Milsom et al. Human Reproduction Vol.21, No.9 pp. 2304–2311, 2006

Siklus Özellikleri Orta Derece ve Şiddetli Dismenore NuvaRing® DRSP / 30EE (N = 499) (N = 484) Başlangıç (%) 17.4 19.0 Siklus 13 (%) 5.9 6.4 NuvaRing was compared in a randomized trial with a widely used combined OC containing DRSP and 30 EE (Yasmin). Approximately 1,000 women were randomized to either Ring-use or Pill-use for 13 cycles. During each visit, the physician rated the level of dysmenorrhea experienced during the previous cycle, based on clinical symptoms as assessed during a brief interview with the woman. These data show that both NuvaRing as the combined OC effectively reduced symptoms suggesting dysmenorrhea after 13 treatment cycles. Milsom et al. Human Reproduction Vol.21, No.9 pp. 2304–2311, 2006

NuvaRing ® Vücut Ağırlığı Üzerine Etki NuvaRing® DRSP / 30EE (N = 499) (N = 484) Başlangıç (kg, sd) 62.4 ± 8.4 62.8 ± 8.1 13. siklus (kg, sd) 62.8 ± 8.8 62.8 ± 8.2 NuvaRing was compared in a randomized trial with a widely used combined OC containing DRSP and 30 EE (Yasmin). Approximately 1,000 women were randomized to either Ring-use or Pill-use for 13 cycles. Body weight was assessed as a primary objective at baseline and during the follow-up visits. In both groups no clinically relevant changes in mean body weight were observed. 6. Siklus takibinde NuvaRing ile 0.37 kilo artışı, KOK ile 0.03 kilo azalması var. (p=0.042) Milsom et al. Human Reproduction Vol.21, No.9 pp. 2304–2311, 2006

Avrupa NuvaRing ® Etkinlik Çalışması: Yan Etki İnsidensi (n=1145) Tedaviye bağlı Total Başağrısı %6.6 %11.8 Bulantı %2.8 %4.5 Meme ağrısı %1.9 %2.8 Vajinit, baş ağrısı, üst solunum yolu enfeksiyonu, vajinal salgı, sinüzit, vücut ağırlığının artması ve bulantı; NuvaRing kullanıcılarında en çok (%5-14 oranında) bildirilmiş olan advers olaylardır. Akne yan etkisi için yüksek EE’den fayda görüleceği düşünülmesine rağmen, NuvaRing kullananlarda insidansı sadece %1.6. Bunun sebebi etonogestrelin yüksek seçiciliği nedeniyle istenmeyen androjenik yan etkilere yol açmaması. Headache, nausea, and breast tenderness are among the most frequently reported adverse events during combined oral contraceptive (COC) use. This was also the case for the one-year European NuvaRing efficacy study (headache was reported by 11.8% of women, nausea by 4.5% and breast tenderness by 2.8%). When these adverse events were restricted to possibly, probably or definitely related to the study treatment (by the investigator), the incidences were smaller; this means that not all reported adverse events were related to hormone use (an example of a non-treatment-related headache is a hangover). These type of adverse events are commonly reported during COC use and seem to be at least partly related to the estrogen component of the contraceptive. The incidence of nausea and breast tenderness with NuvaRing is lower than that usually associated with COCs; this might be because of the low ethinylestradiol (EE) dose released from the ring. Adverse events like acne, on the other hand, may benefit from higher EE dosages. However, acne was only reported in 1.6% of women during NuvaRing use. This low incidence is probably the result of the high selectivity of etonogestrel, thus reducing unwanted androgenic adverse effects. Bulantı ve meme ağrısı insidansı düşük EE dozu nedeniyle diğer KOK’lardan daha düşüktür. Roumen et al., Hum Reprod, 2001;16:469–75

Yan Etkiler - 2 NuvaRing® DRSP / 30EE - Başağrısı 17.4 18.4 (N=499) % (N=484) % - Başağrısı 17.4 18.4 - Meme ağrısı 3.4 5.2 Bulantı 2.8 5.8 Vajinit 12.2 6.8 Metoda bağlı olaylar 7 0.4 Lökore 4.8 1.6 Ciddi yan etki 1.2 2.1 Toplamda, NuvaRing grubunda 6 olguda (%1.2), KOK grubunda 10 olguda (%2.1) ciddi advers olay rapor edilmiştir. In this randomized 13 cycle treatment trial events such as vaginitis, leucorrhea and problems relating to ring use were more frequent with NuvaRing, while the incidence of events often considered to be related to EE such as nausea and breast pain were all lower with NuvaRing compared with the COC. It should be noted that the normal percentage of women in the general population reporting vaginitis is 10-15%. If “vaginitis” was reported, additional tests would be performed (vaginitis mycosis, trichomonas, or bacterial vaginitis). Of all women in the NuvaRing group, 4.6% of the women reported to have experienced vaginitis which was judged by the investigator to be treatment related. Ahrendt et al., Contraception 74 (2006) 451– 457

NuvaRing ® Hemostaz Üzerine Etkisi: Anti-Koagülasyon NuvaRing® (N=44) LNG / 30 μg EE (N=43) 30 20 Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik yüzdesi 10 Antikoagülasyon ve fibrinolitik aktivite benzerdir. Antitrombin aktivitesi ve protein C aktivitesi NuvaRing ile daha yüksek olma eğilimindedir. This open-label, non-randomized study compared changes in haemostatic parameters during NuvaRing-use and Pill-use (LNG / 30EE) for 6 cycles. The majority of assessed variables show that anticoagulation and fibrinolytic activity was comparable between the Ring and LNG / 30EE. The data show that both NuvaRing and oral LNG/3-EE are associated with a minimal effect on haemostatic variables. -10 AT III Protein C Protein S Magnusdottir et al., Contraception 2004;69:461-7

NuvaRing ® Hemostaz Üzerine Etkisi: Pro-Fibrinolizis NuvaRing® (N=44) LNG / 30 μg EE (N=43) 70 60 50 40 30 20 Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik yüzdesi (6 siklus sonra) 10 Doku plazminojen aktivatörü her iki grupta azalmıştır. Fakat NuvaRing ile azalma daha azdır. This open-label, non-randomized study compared changes in hemostatic parameters during NuvaRing-use and Pill-use (LNG / 30EE) for 6 cycles. The majority of assessed variables show that anticoagulation and fibrinolytic activity was comparable between the Ring and LNG / 30EE. Levels of tissue plasminogen activator decreased in both groups, but the reduction was smaller with NuvaRing. The data show that both NuvaRing and oral LNG/3-EE are associated with a minimal effect on hemostatic variables. -10 -20 -30 -40 -50 Plazminojen T-PA PAP* kompleks *plasmin-antiplasmin Magnusdottir et al., Contraception 2004;69:461-7

NuvaRing ® Hemostaz Üzerine Etkisi: Anti-Fibrinoliz ve Fibrin Devir Hızı (turnover) NuvaRing® (N=44) LNG / 30 μg EE (N=43) 70 60 50 40 30 20 Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik yüzdesi 10 -10 Fibrin turover hızı heriki grupta benzerdir. This open-label, non-randomized study compared changes in hemostatic parameters during NuvaRing-use and Pill-use (LNG / 30EE) for 6 cycles. The data show that both NuvaRing and oral LNG/3-EE are associated with a minimal effect on hemostatic variables. -20 -30 -40 -50 -60 PAI*-1 D-dimer FDP** *plasminogen activator inhibitor; **fibrinogen yıkım ürünleri. Magnusdottir et al., Contraception 2004;69:461-7

NuvaRing ® 6 Siklus Sonra Lipid Metabolizması Üzerine Etkisi (1) NuvaRing® (N=40) LNG / 30 μg EE (N=43) 30 * 25 20 15 10 5 * * Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik yüzdesi -5 T. Kolesterol he riki grupta da değişmemiştir. NuvaRing HDL’yi etkilemez ancak KOK, HDL, HDL2 ve HDL3 düzeylerini azaltmıştır. Tersine HDL2 düzeyi 3. siklusda NuvaRing ile artmıştır. KOK LDL düzeylerini 3. ve 6. sikluslardan sonra artırmış, NuvaRing LDL düzeyini 3. siklusdan sonra azaltmıştır. This study compared the lipid profile after three and six cycles of treatment with NuvaRing and a combined OC (LNG / 30EE). Compared with baseline, total cholesterol did not change in either group. NuvaRing did not affect HDL, but HDL, HDL2 and HDL3 levels decreased with the COC. In contrast, HDL2 levels increased with NuvaRing at cycle 3. LDL increased after 3 and 6 cycles with the COC, and decreased after three cycles of NuvaRing treatment. -10 -15 -20 -25 T. Kolesterol HDL HDL 2 HDL 3 LDL Trigliserid -30 * = p ≤ 0.0023 Tuppurainen et al., Contraception 2004;69:389-94

NuvaRing ® 6 Siklus Sonra Lipid Metabolizması Üzerine Etkisi (2) NuvaRing® (N=40) LNG / 30 μg EE (N=43) * 175 150 125 100 * Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik yüzdesi 75 50 Apolipoprotein A-1 düzeyleri NuvaRing ile artmış, KOK ile azalmıştır. Her iki grupta Apolipoprotein-B ve trigliserid düzeyleri artarken lipoprotein-a düzeyleri azalmıştır. SHBG düzeyleri NuvaRing ile daha belirgin artış göstermiştir. Kortikosteroid bağlayıcı globulin (CBG) düzeyleri ise daha az artış göstermiş. Bu değişikliklere göre, etonogestrelin levonorgestrele göre daha az androjenik olduğu ve NuvaRing’in lipid profili üzerine etkisinin minimal olduğu söylenebilir. Apolipoprotein A-1 levels increased with NuvaRing, but decreased with the COC; apolipoprotein B and triglycerides increased, and lipoprotein(a) decreased in both groups. Sex hormone-binding globulin increased markedly more with NuvaRing, whereas corticoid-binding globulin levels increased less. These changes reflect the lower androgenicity of Etonogestrel versus levonogestrel and show that NuvaRing has a minimal effect on lipid profile. 25 * -25 Apo A-1 Apo B Lipo (a) SHBG CBG * = p ≤ 0.0023 Tuppurainen et al., Contraception 2004;69:389-94

NuvaRing ® - Lokal Etkiler İyileşme N = 59 13 tedavi siklusu Değ. yok 100 Kötüleşme 90 80 70 60 Kadın yüzdesi 50 40 The colposcopy findings were reported as presence or absence of laceration, ulceration, thickening, erythema, aceto-white epithelium, and other (specified). Paps were classified as I (within normal limits), IIa (benign cellular changes), IIb (indeterminate changes), IIIa (mild dysplasia), IIIb (moderate and severe dysplasia), or IV (carcinoma in situ). The vaginal microbiology findings were evaluated according to the Nugent Score: Grade 1 was considered normal (lactobacillus morphotypes dominate), Grade II was intermediate (lactobacillus morphotypes reduced), and Grade III was bacterial vaginosis (absence of lactobacillus morphotypes). In a 13 month study of 58 patients, vaginal colposcopy (recording of the presence or absence of laceration, ulceration, thickening, erythema, and acetowhite epithelium) and vaginal microbiology (Nugent Score) were assessed in ring users. Compared with baseline, the colposcopic and pap smear examination of the majority of subjects ( 80% ) were unchanged. At the beginning of the study, only 50% of subjects had a normal Nugent score, while at the end of the study, 80% had a normal Nugent score. The overall percentage of women who had an improvement in Nugent score is roughly 40%.   Nugent score= sum of weighted score based on quantification of 3 bacterial morphotypes. 0-3 normal 3-6 intermeditate 7 and above- bacteria vaginosis A score above 3 deemed abnormal. 30 20 10 Kolposkopi Pap smear Nugent skoru Archer et al., Fertil Steril 2002;S25:O-65

NuvaRing ® Birlikte Antibiyotik Kullanımı Amoksisilin Doksisiklin 2500 2500 2000 2000 1500 1500 Serum ENG düzeyi (pg/mL) Serum ENG düzeyi (pg/mL) 1000 1000 500 500 Etonogestrel ve etinil estradiolün serum konsantrasyonları, 10 günlük antibiyotik tedavisi sırasında standart dozlarda verilen oral amoksisilin veya doksisiklinden etkilenmemiştir.In case women using combined oral contraception would be prescribed broad spectrum antibiotics, they are usually advised to use an additional barrier method for a number of days (depending on the duration of the antibiotics treatment). In two separate crossover interaction trials, the effect of the co-usage of two frequently prescribed oral antibiotics (amoxicillin and doxycycline) on ENG and EE levels during NuvaRing use was investigated. Women used either NuvaRing and one of the oral antibiotics for one cycle of NuvaRing alone for one cycle. After the first cycle, they switched from co-usage to NuvaRing alone, or from NuvaRing alone to co-usage during Cycle 2. These studies show that there is no interaction between NuvaRing use and the oral antibiotics amoxicillin and doxycycline when used concomitantly. 100 200 300 400 500 100 200 300 400 500 NuvaRing yerleşimi sonrası saatler NuvaRing yerleşimi sonrası saatler Tekbaşına NuvaRing (kontrol) NuvaRing + amoksisilin / doksisiklin (etkileşim) Dogterom et al., Contraception, 2004;9(suppl1):P192

NuvaRing ® Birlikte Antibiyotik Kullanımı - 2 Amoksisilin Doksisiklin 40 30 30 20 Serum EE düzeyi (pg/mL) 20 Serum EE level (pg/mL) 10 10 In case women using combined oral contraception would be prescribed broad spectrum antibiotics, they are usually advised to use an additional barrier method for a number of days (depending on the duration of the antibiotics treatment). In two separate crossover interaction trials, the effect of the co-usage of two frequently prescribed oral antibiotics (amoxicillin and doxycycline) on ENG and EE levels during NuvaRing use was investigated. Women used either NuvaRing and one of the oral antibiotics for one cycle of NuvaRing alone for one cycle. After the first cycle, they switched from co-usage to NuvaRing alone, or from NuvaRing alone to co-usage during Cycle 2. These studies show that there is no interaction between NuvaRing use and the oral antibiotics amoxicillin and doxycycline when used concomitantly. 100 200 300 400 500 100 200 300 400 500 NuvaRing yerleşimi sonrası saatler NuvaRing yerleşimi sonrası saatler Tekbaşına NuvaRing (kontrol) NuvaRing + amoksisilin / doksisiklin (etkileşim) Dogterom et al., Contraception, 2004;9(suppl1):P192

NuvaRing ® Endometrial Histoloji NuvaRing ile 26 siklus tedavi (N = 103) Yaş: 18-35 Başlangıçta,13. ve 26. siklusda biyopsi 26. siklusda tüm olgularda normal biyopsi sonuçları Sonuç: NuvaRing’in uzun dönem kullanımı endometrial histoloji üzerinde olumsuz yan etki yapmamıştır NuvaRing’in endometrium histolojisi üzerinde gösterdiği uzun dönemdeki etkiler, yaşları 18-35 arasında değişen kadınlarda yapılan, iki-yıllık, açık-etiketli bir çalışmada değerlendirilmiştir. 78 kadından 13, 69 kadında 26 siklustan sonra alınan biyopsi örneklerinde NuvaRing kullanılmasına, endometrium histolojisinde hiçbir değişikliğin eşlik etmediği görülmüştür.21The effects of NuvaRing on endometrial tissue was investigated in a 26 cycle trial with 103 women (age 18-35). Endometrial biopsies were taken at baseline, Cycle 13 and Cycle 26. Normal biopsies were taken after 24 months of NuvaRing treatment. None of the women became pregnant Long-term NuvaRing-use provides effective contraceptive protection with no adverse effects on endometrial histology. Bulten et al, Contraception 72 (2005) 362– 365

NuvaRing® Düşük (abortus) Sonrası Kullanım 81 kadın İlk trimesterda yapılan cerrahi yada medikal abortus sonrası hemen NuvaRing kullanımı Sonuçlar: Yan etkiler hafiftir ve genellikle hormonal kontrasepsiyon ile ilişkilidir Enfeksiyon gözlenmemiştir Abortus sonrası NuvaRing kullanımı kabul edilebilir bir yöntemdir In a 3 month pilot study 81 women were enrolled. The women in this study had a first trimester abortion (medical or surgical). NuvaRing was started immediately following abortion; within 5 days following surgical abortion and within 7 days following medial abortion. 84% of the women completed the first assessment, 67% completed the final visit. The most common reason for discontinuation was lost to follow-up. Reported adverse events included headache, acne, bacterial vaginosis, nausea, migraine headache, and breast swelling. These data show that NuvaRing can be safely used immediately following abortion. This study shows that NuvaRing can be used immediately following first trimester abortion. It should be noted that this trial focused on the question whether it would be safe and acceptable to start NuvaRing-use immediately following abortion. The SmPC text also includes the advice on how to start NuvaRing efficaciously following first or second trimester abortion or pregnancy. Fine et al Contraception 75 (2007) 367– 371

NuvaRing ® Kullanıcı Kabulü Yerleştirme ve Çıkarma Kolaylığı 100 %98 Daima/Sıklıkla 75 Arasıra Nadiren/Asla Kullanıcı oranı (%) 50 . Kullanım kolaylığı, cinsel ilişki sırasında kabul edilebilirlik ve eş tarafından kabul edilebilirlik, bu ankette değerlendirilen konulardandı.User acceptability and satisfaction with NuvaRing were assessed in the two large efficacy studies conducted in Europe and North America, specifically designed to permit combined analysis of the data. A total of 2322 women used NuvaRing for one year and acceptability questionnaires were completed at cycles 3, 6 and 13 or following the last cycle of use if they did not complete the trial. The women were asked whether NuvaRing could be easily inserted and removed. The responses obtained throughout the study period show that almost all women, even those who did not complete the study, found NuvaRing easy to insert and remove. Note for the speaker: Cycle 13 data are presented in this slide (for women completing the studies); 98% of women found the ring ‘always or frequently’ easy to insert and 98% found the ring ‘always or frequently’ easy to remove. The results are very similar for end point data (study completers and discontinuers); 96% of women found the ring ‘always or frequently’ easy to insert and 97% found the ring ‘always or frequently’ easy to remove. 25 Kolay yerleştirme Kolay çıkarma Dieben et al., Obstet Gynecol, 2002;100:585–93

NuvaRing ® Kullanıcı Kabulü Seksüel Konfor %3 %7 %2 100 Daima/Sıklıkla Arasıra Asla/Nadiren 75 Kullanıcı oranı (%) 50 Women were also asked if they and their partners could feel the ring during intercourse. In general, NuvaRing did not seem to interfere with sexual intercourse. Eighteen percent of all women (at end point) reported that they could feel the ring during intercourse, while about 30% of partners reported feeling the ring during intercourse. However, most partners (94%) did not object to the woman using the ring. 25 Cinsel birleşme sırasında Cinsel birleşme sırasında Partner ringe itiraz eder kullanıcı ringi hisseder partner ringi hisseder Dieben et al., Obstet Gynecol, 2002;100:585–93

NuvaRing® Ringsiz Aralık Olmaksızın Uzun Süreli Tedaviler 4 grup, 1 yıl takip Tedaviden bir önceki siklus Tedavi A) Normal rejim: 3 hafta (1 ring) / 1 hafta Tedaviden bir önceki siklus Tedavi B) 6 hafta (2 ring) / 1 hafta Eğer NuvaRing vajinadaki yerinde fazladan bir haftaya varan bir süre (yani toplam 4 hafta) boyunca kalmışsa, kontraseptif etkililik bu fazladan bir hafta boyunca da devam eder. NuvaRing çıkarılmalı ve halkasız geçen bir hafta sonunda vajinaya yeni bir NuvaRing yerleştirilmelidir. İlk 3 hafta (normal kullanım süresi) boyunca 1578 ± 408 - 1374 ± 328 pg/mL arasında değişen serum etonogestrel konsantrasyonunun, fazladan 1 hafta boyunca 1272 ± 311 pg/mL; ilk 3 hafta boyunca ortalama 19.1 ± 4.5 - 17.6 ± 4.3 pg/mL arasında değişen serum etinil östradiol konsantrasyonunun, fazladan bir hafta boyunca 16.8 ± 4.6 pg/mL olduğu bulunmuştur. Eğer NuvaRing vajinada >4 hafta kalırsa, gebelik olasılığı uzaklaştırılmalı ve yeni bir NuvaRing vajinada kesintisiz olarak 7 gün kalıncaya kadar erkeğin prezervatif kullanması ya da spermisid gibi ilave bir kontraseptif yönteme de BAŞVURULMALIDIR.In a 1 year randomized trial, 4 different regimens with NuvaRing were compared. Women in group A used NuvaRing according to the normal regimen (3 weeks/1 week), women in group B used 2 Rings without an interval (6 weeks/1 week), women in group C used 4 Rings without an interval (12 weeks/1 week) and women in group D used 17 Rings continuously (51 weeks/1 week). Tedaviden bir önceki siklus Tedavi C) 12 hafta (4 ring) / 1 hafta Tedaviden bir önceki siklus Tedavi D) 51 hafta (17 ring) / 1 hafta Miller et al., Obstet & Gynecol Vol 106, No 3, 2005

NuvaRing® Ringsiz Aralık Olmaksızın Uzun Süreli Tedaviler 4 grup, 1 yıl takip : 3 hafta 1 Ring sonrası 1 hafta ara (N = 108) : 6 hafta 2 Ring sonrası 1 hafta ara (N = 107) : 12 hafta 4 Ring sonrası1 hafta ara (N = 105) : 51 hafta 17 Ring sonrası 1 hafta ara (N = 109) Uzatılmış tedavi rejimlerinde total kanama günleri daha kısadır Total kanama ve lekelenme günleri tüm rejimlerde benzer Uzun sürel KOK kullanımında olduğu gibi, tedavili dönem uzadıkça düzensiz kanama sıklığı artar Etkinlik aynıdır Sonuç Uzatılmış NuvaRing kullanımı kabul edilebilir bir tedavidir All regimens were acceptable. The longer the Ring-free week was postponed, the higher the incidence of irregular bleeding, just like in combined OC use. 1 in treatment pregnancy occurred in group C and all regimens were well-tolerated, satisfaction rates being the highest in the shorter regimens. A PAP-smear test was performed at baseline and end point. In group A and group C no shifts from normal to abnormal were observed, in group B 5 subjects shifted from normal to “mild dysplasia”, in group D 3 subjects shifted from normal to “mild dysplasia”. These data show that a continuous regimen with NuvaRing is acceptable. Miller et al., Obstet & Gynecol Vol 106, No 3, 2005

NuvaRing’e Ne Zaman Başlanmalı ? Bir önceki siklusta hiçbir hormonal kontraseptif kullanılmamışsa Doğal siklusun ilk günü yerleştirilir. Siklusunun 2.-5. gününde de başlanabilir ama bu durumda ilk siklusun ilk 7 günü boyunca prezervatif veya spermisid gibi bir bariyer yöntemi önerilmektedir. Kombine hormonal kontraseptiften NuvaRing’e geçilmesi Daha önce kullanılan kombine hormonal kontraseptifi herhangi bir gün bırakarak NuvaRing kullanmaya başlanabilir ama başlangıç günü, hormonal yöntemi sürekli ve hatasız bir şekilde kullanan kadınlarda en geç, her zamanki dönemin en son gününün ertesi günü olmalı ve kadın gebe olmadığından emin olmalıdır. Yalnızca progestagen içeren bir hormonal kontraseptiften (minipill, implant veya enjeksiyon) veya progestagen-salan bir rahim içi sistemden (RİA) NuvaRing’e geçilmesi Minipill kullanan bir kadın NuvaRing kullanmaya herhangi bir gün başlayabilir. İmplant veya RİA kullanan bir kadın bunların çıkarıldığı gün, enjektabl yöntem kullanıyorsa bir sonraki dozun uygulanacağı gün geçiş yapmalıdır. Tüm bu kadınlarda ilk 7 gün boyunca ilave olarak, prezervatif ya da spermisid kullanmalıdır. Gebeliğin ilk üç ayındaki komplet abortus sonrası Kadın, böyle bir düşüğü izleyen ilk 5 gün içerisinde NuvaRing kullanmaya başlayabilir; ilave bir kontraseptif yöntem kullanılmasına ihtiyaç yoktur. Eğer NuvaRing kullanımına ilk 5 gün içerisinde başlanmazsa kadın; “Bir önceki siklusta hiçbir hormonal kontraseptif kullanılmamış” gibi tedavi edilir. Doğumu veya gebeliğin ikinci üç aylık dönemindeki düşüğü takiben Bebeğini emzirerek beslemeyi tercih etmeyen kadınlarda kontraseptif amaçla NuvaRing kullanılmasına, doğumdan 4 hafta sonra başlanabilir. Bebeğini emzirerek besleyen kadınların çocuk memeden kesilinceye kadar NuvaRing değil de başka bir kontraseptif yöntem uygulaması tavsiye edilir. Gebeliğin ikinci üç aylık döneminde gerçekleşen düşüğü takiben NuvaRing’e, düşük tarihinden 4 hafta sonra başlanabilir. NuvaRing doğumdan ya da düşükten sonra kullanılmaya başlandığında, tromboembolik hastalık riskinin artttığı göz önünde bulundurulmalıdır. NuvaRing’i doğum sonrasında kullanmaya başlayan kadınlarda, ilk 7 gün boyunca prezervatif ya da spermisid gibi ilave bir kontraseptif yöntem önerilir. Böyle bir kadın henüz hiç siklus geçirmemişse, NuvaRing’e başlanmadan önce ovülasyon ve gebelik olasılıkları üzerinde durulmalıdır.

NuvaRing Tedaviye Nasıl Başlanır? Daha öncesinde hormonal kontrasepsiyon kullanılmamışsa Adetin 1. günü yerleştirilirse: hemen etkili 2-5. günü yerleştirilirse: ilk 7 gün süresince ilave bariyer yöntemi gerekir Kombine hormonal bir metoddan geçiş yapılacaksa Herhangi bir gün geçiş yapıldığında: Önceki yöntem düzenli ve doğru bir şekilde kullanıldıysa Kadın gebe değilse Önceki metodun hormon-free aralığı önerilen süreden daha uzun olmamalıdır Just like the working mechanism, the starting advice for NuvaRing is similar to that of combined oral contraceptives. Please note that, when switching from a combined OC, it is possible for the woman to switch to NuvaRing on any day of the cycle as described in the SmPC text. The remaining tablets in the pill strip will not have to be used. Taking into account the ovulation inhibiting properties of NuvaRing (reaching effective serum levels in 1 day) switching directly from a combined OC will maintain ovulation inhibition. The advantage of this “quick switch” procedure is that the woman will be given the opportunity to leave the doctor’s office while using NuvaRing. The first insertion could be done at the doctor’s practice; this may help the woman overcome the hurdle of first insertion, since the doctor or doctor’s assistant will be available to provide advice on how to insert in case the first insertion would not go as easy as anticipated.