Kötü over yanıtlı olgularda tedavi seçenekleri Doç. Dr. Ahmet Zeki IŞIK İRENBE KADO DAL ve ÜYTE MERKEZİ-ALSANCAK TSRM-İZMİR 2013

Kötü Over Yanıtı Tanım Tanım üzerinde tam bir konsensus yok. hCG uygulama günü 3-5’in altında follikül sayısı (Serafini 1988, Feldberg 1994). Toplanan oosit sayısının 4-6’nın altında olması (Faber 1998). Ovaryan stimulasyon siklusunun en yüksek E2 düzeyinin 300-500 pg/ml altında kalması (Brzyski 1988, Ibrahim 1991). Stimulasyonun 5. günü E2 düzeyinin 100 pg/ml’nin altında olması (Schoolcraft 1997). Bu parametrelerin kombinasyonları.

Kötü Over Yanıtı Tanım

Aşağıdaki 3 kriterden en az ikisi olmalı BOLOGNA KRİTERLERİ Aşağıdaki 3 kriterden en az ikisi olmalı 1- Yaş ≥ 40 veya POR için diğer risk faktörlerinin varlığı 2-Daha önce konvansiyonel stimulasyonla ≤ 3 oosit eldesi 3-Anormal over rezerv testi varlığı (AFC<5-7 veya AMH < 0.5-1.1 ng/ml)

BOLOGNA KRİTERLERİ Yaştan bağımsız olarak bir hastanın maksimal stimulasyona rağmen 2 siklusta < 4 oosit üretmesi 40 yaş ve üstü bozuk over rezerv testi olan hasta stimulasyon yapılmadan da POR kabul edilir

Etyoloji Azalmış over rezervi, (DOR) Azalmış FSH reseptör sayısı, FSH reseptör pleomorfizmi, Turner sendromu, FMR1 gen mutasyonları, Folliküler sıvıda FSH reseptör bağlanma inhibitörünün bulunması, FSH bağlanması sonucu bozulmuş sinyal iletimi, Granuloza hücrelerine karşı otoantikorların gelişmesi, Gonadotropinlerin yayılımını sağlayan damar ağında yetersizlik, Düşük gonadotropin surge attenuating faktör(GnSAF) biyoaktivitesi (Martinez, 2002)

Kötü over yanıtı ile ilişkili durumlar İleri yaş, Geçirilmiş ovaryan cerrahi, Endometrioma, Obezite, Geçirilmiş pelvik enfeksiyonlar, Fonksiyonel over kistleri, Sigara kullanımı,

Barrit J. Reprod Biomed 2000 Mitochondrial DNA point mutation inhuman oocytes is associated with maternal age.

Volarcik, Human Reprod, 1998

Hastaların saptanması Day 6 E2‘nin 75 pg/ml ‘nin altında olması (Kovacs, 2002). Day 3 FSH>15 mIU/ml, FSH/LH >3 3.gün bazal E2 > 75 – 85 pg/ml, 3. gün inhibin B < 45 pg/ml, Dinamik testler; EFORT,GAST,CCCT Anti Müllerian hormon seviyesinin düşüklüğü, (<0.5-1.1) Yaş ≥ 40, Daha önceki IVF/ICSI siklusunda POR öyküsü, Yüksek dozda gonadotropin kullanım ihtiyacı (> 44 ampul) Uzamış stimulasyon süresi.

Klinik Durumlar *artmış aneuploidi oranı *azalmış doğal fekundite Azalmış over rezervi - azalmış oosit kalitesi 30’lu yaşların sonları ve erken 40’lı yaşlar *artmış aneuploidi oranı *azalmış doğal fekundite *azalan follikül sayısı *kötüleşen oosit kalitesi ile ilişkilidir. Kötü over yanıtlı hastalarda 3D power Doppler ile ovaryan stromal kan akımının daha az (Pan, 2004). Düşük gebelik oranları - artmış abortus oranı (Levi, 2001).

KLİNİK VE LABORATUVAR UYGULAMALARI ICSI ve > 40 yaşta deneme sayısının arttırılması POR da gebelik oranında anlamlı artış sağlıyor (Maman 2012) Doğal siklus-düşük ilaç harcaması-bazı serilerde kabullenilebilir gebelik şansı (Bassil, 1999). IVM ön çalışmaları- siklus iptali yerine kabullenilebilir gebelik/implantasyon oranı (Liu, 2003). Assisted Hatching Erken transfer (Bahçeci 2008)

HMG doz artış çalışmaları Reference Study design Regimen Retrieved eggs Cancellation rate (%) Pregnancy rate/embryo transfer Hofmann et al. (1989) Prospective 6 versus 4 ampoules of HMG 2.6 versus 2 (NS) 9 versus 33 (P = 0.03) 33 versus 6 (P = 0.02) Karande et al. (1990) Retrospective No change Van Hooff et al. (1993) Doubling HMG dose on day 5 versus unchanged HMG dose Land et al. (1996) 6 versus 3 ampoules of HMG 5.9 versus 7.5 (P = 0.05) 33 versus 70 (NS)

‘Poor responder’larda Antagonist vs agonist: meta-analiz 1995-2005 arası, 6 çalışma değerlendirmeye alınmış Antagonistler(cetrorelix :4, ganirelix: 2) GnRH agonist long prot.(leuprolide:2, buserelin:1) GnRH agonist flareup prot.(triptorelin:1, leuprolide:2) Sonuç: antagonist protokollerde long protokolle indüklenen poor responder hastalara göre anamlı iyi sonuç alınmış(daha yüksek siklus başına klinik gebelik oranı, daha fazla oosit, daha az iptal) Ancak bu anlamlı farklılıklar agonistlerin flare up protokolü ile indüklenen hastalarda gözlenmemiş. Aksine elde edilen oosit sayısı flare up agonist grupta antagonist gruptan anlamlı fazla olmuş Henüz daha fazla çalışma ile doğrulanması gerekli gibi görünüyor. Franco JG Jr RBO 2006

Mikrodoseflare vs Antagonist ATB-Ankara 2003-2005 268 ‘poor responder’ IVF-ICSI siklusu tespit edildi. 3 kriterin en az ikisinin varlığı. 1) hasta yaşının 38 ve üzerinde olması, 2) adetinin 3. günü FSH seviyesinin 10 mIu/ml’nin üzerinde olması, 3) önceki kontrollü ovarian hiperstimulasyon siklusuna zayıf yanıt vermesi durumunda poor responder kabul edildi.

İnfertilite süresi (yıl) 9,32 ± 6,25 9,79 ± 6,15 0,591   GnRH Antagonist N=138 Mikrodoz flare up N=115 p Yaş (yıl) 35.5 ± 5,25 36.19 ± 4,25 0,25 İnfertilite süresi (yıl) 9,32 ± 6,25 9,79 ± 6,15 0,591 İnduksiyon süresi (gün) 9,03 ± 1.73 10,40 ± 1,89 <0,0001 Total FSH dozu (IU) 3574,9 ± 1411,1 4592,4 ± 1281,3 Toplam oosit sayısı 11,21 ± 9,09 10,02 ± 5,6 0,279 Metafaz II oosit sayısı 7,94 ± 7,0 7,13 ± 4,48 0,353 ICSI’de gelişen 2PN sayısı 5,52 ± 5,0 4,0 ± 3,0 0,017 Transfer edilen embriyo sayısı Toplam Grade 1 Grade 2 Grade 3  2.92 ± 1.11 2,88 ± 2,42 2,61 ± 1,95 1,53 ± 1,13  2.85 ± 1.33 2,44 ± 2,0 2,15 ± 1.30 1,58 ± 0.90  0,683 0,256 0,152 0,835 Fertilizasyon oranı (%) 71,5 59,1 0,035 İmplantasyon oranı (%) 8,4 13,8 0,038 Klinik gebelik (%) 14,49 26,08 0,021

Mikrodozflare vs Antagonist Demirol A, Gurgan T Fertil Steril. 2008 Daha önce minimum 2 denemede kötü over yanıtı vermiş 90 hasta mflare ve ant.(çoklu doz) randomize. (45 vs 45) Birincil sonuç parametresi matür oosit eldesi, ikincil parametreler fertilizasyon, implantasyon ve gebelik oranları. Oosit eldesi ve implantasyon oranı(%22 vs %11) mflare grupta anlamlı olarak yüksek

Mikrodozflare vs Antagonist Kahraman S et al 2009 Fertil Steril Daha önce uzun agonist protokole kötü yanıt vermiş 42 ICSI hastası 21 hasta mikrodozflare, 21 hasta antagonist protokole randomize Mikrodozflare grupta HCG günü E2 seviyesi anlamlı yüksek Klinik gebelik Mflare prt. %14.2 Ant. Prt. de % 9.5. Diğer parametrelerde anlamlı fark yok

GnRH antagonistleri- Luteal E2 Dragisic et al.,2005 68 hasta, 66’sının önceden IVF siklusu var. Luteal E2 patch 0.1 mg qod,3gün 0.25 mg antagonist. D2 450-600 IU rFSH+flexible antagonist 39.7±3.5 ortalama yaş % 30.3 klinik gebelik, % 26.2 devam eden Anlamlı fertilize olan oosit sayısında artış Ata et al. 2011- Benzer protokol vs Mikrodoz, %50 klinik gebelik artışı ancak istatistiksel anlamlı değil

GnRH antagonistleri- Luteal E2 Sahstri SM et al, 2011, genç yaştaki kötü yanıt veren hastalarda, Luteal E2-anta protokolünde implantasyon ve devam eden gebelik oranlarında belirgin artış buldu.lar ancak fark anlamsız olarak çıktı. Benadiva grubu,2009-2011 bir çok çalışmayla LE2-anta uygulamasını mikrodoz flare,letrozol anta ve sadece LE2 ile karşılaştırdılar ve fark bulamadılar

Aromataz inhibitörleri E2 sentezinin son basamağını inhibe eder (Andr.→Estr.) (Mitwally, 2004) *12 kötü over yanıtlı hasta * 2,5 mg, 7 gün Letrozole ile daha az gonadotropin ihtiyacı (Goswami, 2004) *38 hasta *kontrollü çalışma *gebelik oranı eşit *Letrozole grubunda gonadotropin ihtiyacı daha düşük

Aromataz inhibitörleri-2 Daha önceki siklusu iptal edilmiş olan 147 hasta 71’i yüksek dozda FSH/hMG+antagonist + 2,5 mg Letrozole almış Sonuçlar aynı protokolü Letrazol ilavesi yapılmayan grupla karşılaştırılmış Letrozole grubunda: *Folliküler sıvı testosteron, androstenedion konsantrasyonları, *Elde edilen oosit sayısı *İmplantasyon oranları anlamlı şekilde yüksek (Garcia- Velasco, 2005)

Natürel siklus (Bassil, 1999) *Hastanın doğal siklusu içinde IVF-ICSI uygulanması *Kabul edilebilir gebelik oranları (Rongieres-Bertrand, 1999) *Yüksek LH “surge” ihtimaline karşı geç folliküler dönemde tek doz GnRH antagonisti *Normal yanıt veren hastalarda iyi klinik sonuçlar (Kolibianakis, 2004) *Buna karşın Day 3 FSH >20 mIu/ml hastalarda ortalama 0,9 oosit elde edilmiş *%16 siklus iptali *Geç foliküler dönemde antagonist ilavesi *Bu çalışmada gebelik elde edilememiş

Natürel siklus çalışmaları Reference Study design Regimen Retrieved eggs Cancellation rate (%) Pregnancy rate/embryo transfer (%) Bassil et al. (1999) Prospective with historical control Natural cycles 0.9 versus 1.5 (NS) 19 versus 48 (NS) 19 versus 0 (NS) Morgia et al. (2004) Prospective randomized Natural cycles versus GnRH flare protocol – 14 versus 10 (NS) Kolibianakis et al. (2004) Prospective Natural cycles with late GnRH antagonist administration 0.9 32 0 versus 0 Ubaldi et al. (unpublished) Open observational Natural cycle with late GnRH antagonist administration 0.8 16 26

31

Adjuvan tedaviler Androjenler – DHEA , Transdermal testosteron patch, Transdermal testosterone jel. Growth Hormone

Curr Opin Obstet Gynecol. 2009 Aug;21(4):306-8. Dehydroepiandrosterone supplementation in assisted reproduction: rationale and results. Mamas L, Mamas E. Overall, 50-75 mg of dehydroepiandrosterone supplementation for at least 4 months may either result in natural conception or considerably improves intrauterine insemination and IVF outcome and pregnancy rates to women with confirmed diminished ovarian reserve, premature ovarian failure or premature ovarian aging. Positive effect has been reported to oocyte and embryo quality, even to women aged 40-47 years. The number of euploid embryos is increased, and miscarriage rate is decreased. SUMMARY: Although more data on the dehydroepiandrosterone effect on assisted reproduction are needed, results obtained over the last few years confirm the improvement of oocyte production and pregnancy rates. No significant side effects are reported, and those include mainly hirstusism and acne.

Sönmezer &Atabekoğlu et al. RBM online 19:4;2009 Bizde zayıf yanıt aldığımız 19 IVF hastasının DHEA tedavisi sonrası klinik sonuçlarını değerlendirdiğimiz çalışmamızda elde edilen ve MII oosit sayılarında yaklaşık 2 artış saptadık(sırasıyla 2,5 ±1,6 e karşı 4,9 ± 2,3 , 2,1 ± 1,8 e karşı 4 ±1,8). Tedavi öncesi sikluslarda siklus iptal oranımız %31.6 iken tedavi sonrası 19 hastamızın hiç birinde zayıf yanıt nedeniyle siklus iptali yapmadık. Tedavi sonrası embriyo transferi başına gebelik oranımızı %44 olarak saptadık. Sönmezer &Atabekoğlu et al. RBM online 19:4;2009

Yılmaz N ve ark 2013 Dehydroepiandrosterone supplementation improves predictive markers for diminished ovarian reserve: serum AMH, inhibin B and antral follicle count. 41 DOR hasta en az 6 hafta 75 mg DHEA alıyor öncesi ve sonrası değerlendiriliyor Tüm yaş gruplarında araştırılan parametrelerde anlamlı şekilde DHEA grubunda düzelme gözlenmiş

DHEA POI hastalarında 20 haftalık takipteki etkisi Yeung et al 2013- RCT-çift kör plasebo kontrollü 10 çalışma 12 plasebo 75 mg DHEA 12. haftadan itibaren AFC, >10 mm folliküllü hasta sayısı, 20. haftada over hacmi anlamlı artıyor Test.,DHEA,E2 anlamlı artıyor, AMH,FSH değişmiyor.

Narkwichean A et al. 2013 - Effects of dehydroepiandrosterone on in vivo ovine follicular development. Koyunların bir overi fixe edilirken diğeri 10 hafta DHEA ya maruz kalıyor. İki over incelendiğinde 10 hafta DHEA ya maruz kalan overde bariz şekilde artmış antral follikül topluluğu ayrıca granuloza hücrelerinde proliferasyon belirteci KI-67 de artış ve preantral ve erken antral evredeki folliküler AMH da artış saptanıyor.

Gonzalez et al. RBO 2012 November Effects of transdermal testosterone in poor responders undergoing IVF: Systematic review and meta-analysis 113 çalışma grubunda 112 kontrol grubunda POR hasta Canlı doğum, siklus başına klinik gebelik ve kullanılan gonadotropin miktarlarında tts grubunda anlamlı iyilik var. Transfer başına klinik gebelik, oosit sayısı ve kalitesinde fark anlamlı değil.

This prospective, randomized, clinical trial was performed in a private assisted reproduction center. The study involved 61 patients who responded poorly to high dose gonadotropin treatment in their first cycles in the same center. Study group of 31 patients were given growth hormone co-treatment, daily subcutaneous injection of 4 mg from day 21 of preceding cycle along with GnRHa, until the day of hCG. Control group of 30 patients received the same treatment protocol except the growth hormone cotreatment. Primary end-point of the study was the number of oocytes fertilized whereas the pregnancy rate was the secondary end-point. Küçük ve arkadaşları long protokolde agonist kullanımı ile birlikte GH kullanımının KOH iin maliyeti iki katına yakın arttırmasına karşın. Estradiol düzeyini, MII oosit sayısını, 2PN sayısını ve transfer edilen embriyo sayısını arttırdığını ifade etmişlerdir. Hernekdar istatistiksel anlamlı olmasa da bu çalışmada gebelik oranlarında iyileşme izlenmektedir

Growth Hormone Meta-analiz Duffy JMN,Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD000099

Growth Hormone Meta-analiz Duffy JMN,Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD000099

DHEA-GrH kombine COH (İRENBE 2010-2012) 3 kriterin en az ikisi 1- En az bir iptal siklusu veya < 4 oosit, 2- AMH < 0.4 ng/ml veya FSH > 10 veya AFC < 5, 3- 40 yaş üstü veya altında ise ilave risk faktörü varlığı ya da maksimum uyarıya yanıt alınamayan 2 siklus varlığı. FSH üst sınırı veya AMH alt sınırı alınmadı. GrH (Saizen click-easy) önceki siklus 21, siklus 2, 6 , 8. günlerde (gerekirse 10 ve 12) 8 IU s.c. uygulama + antagonist 350-450 rFSH/HMG ile uyarı. 100 siklusta 67 transfer siklusu gerçekleştirildi.

DHEA ve GrH kombine COH N=67 37.68 ± 4.6 4.2 ± 2.31 3.36 ± 2.18 Ortalama ± SD Yaş 37.68 ± 4.6 Oosit sayısı 4.2 ± 2.31 MII oosit sayısı 3.36 ± 2.18 2PN sayısı 2.5 ± 1.7 Transfer Emb sayısı 2.0 ± .97 Gebelik % 29.9 (20/67) Devam eden gebelik % 15.1 (10/66)

DHEA ve GrH kombine COH Transfer edilen Grade 1 embriyo sayısı Yaş <40 Devam eden gebelik Yaş > 39 Toplam % 4.76 (1/21) % 0 (0/7) % 3.57 (1/28) 1 % 22.22 (2/9) % 11.76 (2/17) % 15.38 (4/26) 2 % 57.14 (4/7) % 33.34 (1/3) % 50.0 (5/10) % 18.92 (7/37) % 11.11 (3/27) % 15.6 (10/64) Grade1 embryo sayısının 2 olması 1 ve 0 olmasına göre yaştan bağımsız olarak anlamlı gebelik artışı sağlıyor( p=0.046 ve p=0.0026 Fischer exact test )

SONUÇ Tanım konusundaki karışıklık Bologna kriterleri ile tam olmasa da giderildi (gebelik sonucunu öngöremiyor). Mikrodoz flare ve letrozol-luteal E2/antagonist protokoller ön planda. Genetik sub-grup çalışmaları vakaları erken tespitte önemli olabilir. Adjuvan tedavilerde growth hormon ve androjenler ön planda. Etkili olunacak alt gruplar belirlenmeli. Yaş ve embriyo kalitesi bağımsız değişkenler olarak görünüyor. ICSI, erken transfer, assisted hatching, siklus tekrarı (oosit veya embriyo havuzu) faydalı olabilir.

TEŞEKKÜRLER