Polikistik Over Sendromunda (PCOS) Adolesan Dönemde Yaklaşım Dr.Süleyman Engin Akhan İ.Ü.İstanbul Tıp Fak. Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Polikistik Over Sendromu (PCOS) PCOS overin disfonksiyonu ile tanımlanan bir sendromdur. “Fonksiyonel ovarian hiperandrojenizm” olarakda adlandırılır. Kardinal belirtiler hiperandrojenizm ve over morfolojisinde polikistik yapının görülmesidir. PCOS’da temel problem tipik persiste eden anovülasyondur. Anovulasyonun PCOS’da bir çok sebebi bulunmaktadır. PCOS spesifik bir santral veya lokal periferik patolojiye bağlı olmadığı gibi bir çok fonksiyonel endokrin bozukluk sonucu gelişen bir tablodur. Eşlik Eden Semptomlar Oligomenore ve/veya amenore infertilite Hiperandrojenizm: Yüzde, batında ve göğüs uçlarında kıllanma Akne, yağlı cilt Metabolik Sendrom: Obezite Yüksek kolestorol Tip 2 diabet Kan basıncında yükselme

2003 Yılında Yayınlanan Gözden Geçirilmiş PCOS Tanı Kriterleri Rotterdam Kriterleri 1. Oligo – veya Anovulation 2. Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm 3. Polikistik overler Ve diğer olası etiyolojilerin dışlanması (Konj. Adrenal hiperplazi, androjen salgılayan tm. Cushing’s sendr.) ***3 Kriterden 2’sinin saptanması gerek

Hiperandrojenizm Tanısı Fenotip olarak PCOS olgularında klinik ve/veya biyokimyasal aşırı androjen etkisi görülür. Normal Popülasyonda normal androjen düzeyleri hala bilinmemektedir.. Klinik olarak akne varlığı ve oligomenoreik hastada alopesinin olması aşırı androjen artışının göstergeleridir. Serbest T düzeyleri için ideal ölçüm “equilibrium dialysis”tir ancak klinik rütinde kullanılamamaktadır Tanı için: Total T – SHBG - Serbest Androjen Indeksi (FAI) Total Testosteron ng/dL x 0.0347 = nmol/Lx100 Seks Hormon Bağlayan Globülin nmol/L = FAI Princeton Consensus 2002

Morfolojik Yönden Polikistik Over Tanısı 1. Her bir overde; Büyüklükleri 2-9 mm. arasında değişen 12 veya daha fazla follikül olması 2. Over volümünün > 10 mL **Hastanın OKS kullanmıyor olması gerekir. **TVUSG kullanılması önerilir. **Düzenli adet gören kadında erken folliküler fazda, oligo/amenoresi olan kadında progesteron ile sağlanmış kanamanın 3-5.günlerinde inceleme yapılmalı

Lüteinize Edici Hormon (LH) Ölçümü Artmış LH değerleri (>95th pers.) PCOS olgularının %60’ında saptanır. Rotterdam PCOS Panelistleri konu ile ilgili yayınları değerlendirdikten sonra serum LH ölçümünün PCOS klinik tanısında kullanılmasının gereksiz olduğuna, sadece araştırma ve özellikle amenoreik olgularda ikinci derece önemli bir parametre olarak istenebileceğine karar verdiler. Rotterdam PCOS Konsensus Toplantısı 2003

İnsülin Rezistansı Obes olan ve olmayan tüm PCOS olgularının %60’ından fazlasında insülin direnci artmıştır. Bu kadar üzerinde konuşulmasına rağmen bugün için insülin direncini gerçekten gösteren, ölçebilen ve pratik olarak uygulanabilecek klinik bir test YOKTUR! Bazı araştırmacılar OGTT önerirken, açlık insülin/açlık glükoz oranının güvenilirliği tartışmalıdır. Rotterdam PCOS Konsensus Toplantısı 2003

İ. T. F. Kadın Hastalıkları ve Doğum A. D İ.T.F. Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D. Pediatrik ve Adolesan Jinekoloji Polikliniği- Adolesan Hasta Grubu 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Toplam DUK 45 41 40 47 62 48 64 347 (%21) PCOS 33 24 29 30 26 60 67 269 (%16) Vaginal Akıntı 25 27 31 22 42 23 194 (%12) Pr.Ov.Yetm. 13 19 21 20 16 157 (%10) Dismenore 8 10 18 140 (%9) Adn. Kitle 7 14 32 125 (%8) Mülleryen Agenezi 5 6 4 9 56 (%4) Toplam Hasta 173 152 185 212 223 331 364 1640

Yaşam Boyu Polikistik Over Sendromu Prepubertal Ergenlik Dönemi Röproduktif Dönem Postmenopoz Prematur Pubarş Menstrüel irregülarite Hirsutizm –Akne Obesite İnsülin Direnci Glukoz intoleransı Tip II DM İnfertilite Hipertansiyon Kardiovasküler Hastalık Ailesel PCOS

Pübertenin başlangıcını belirleyen temel faktör genetiktir. Bilinmesi gereken önemli nokta; hipotalamohipofizer aks ile overler arasındaki ilişkinin oturması 16 yaşa kadar uzayabilir. Ovulasyonun gerçekleşmemesinin nedeni menarşa yakın östrojenin (+) feed-back etkisinin erken postpubertal dönemde olmamasıdır. Menarşdan sonraki ilk yıl FSH, LH, östradiol ve progesteron düşüktür. 2. yılın sonunda östradiol düzeyi yetişkin seviyesine çıkar. Menarş sonrası ilk 2 yıl siklusların %55-82’si anovulatuardır.

Ergenlerde PCOS ve LH Düzeyleri Hirsutizmi olmayan, oligomenoreik ergen kızların %50 sinden fazlasında düzeylerinde artış saptanmıştır. Yine bu olgularda dolaşımdaki androjen düzeylerinde orta miktarda androjen yüksekliği olduğu görülmüşütür. (van Hooff MH, Fertil Steril. 2000;74:49–58) Oligomenoreik kızların uzun dönem izlemlerinde LH düzeyleri normal olanlarda ovulasyonun normal olarak gerçekleştiği oysa LH düzeyi yüksek olanlarda hiperandrojenizm bulguları ile beraber anovulasyon görüldüğü saptanmıştır. (Venturoli S. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992;74:836–841.) Orta derecede hiperandrojenemi ve yüksek LH düzeyleri olan ancak hirsutizmi bulunmayan kızların PCOS’un subklinik bir fenotipi olabileceği ileri sürülmektedir.

Yüksek LH düzeyi over stromasından artan oranda Chang ve ark.ları obes, oligomenoreik ancak hirsutizmi ve yüksek androjen düzeyleri olmayan ergen kızlarda yaptıkları çalışmada LH pulslarının PCOS’lu ergen kızlarınki ile benzerliğini gösterdiler. Yüksek LH düzeyi over stromasından artan oranda androjen sekresyonuna sebep olur. VKİ arttıkça LH düzeyi artar ancak salınım frekansı etkilenmez.

İnsülin Direnci ve PCOS İnsülin direnci ile artan insülin düzeyleri IGF-1 düzeylerini arttırır, IGFBP-1 düzeylerini azaltır ve overde P-450c17α enzimini stimüle eder. Bu enzim overde androjen yapımını modüle eden temel faktörlerdendir. İnsülin ve IGF-1, LH ile beraber çalışarak obes olmayan hastalarda bile overden androjen yapımını arttırır! PCOS olgularının %20 -40’ında insülin direnci saptanmıştır. Obesite insülin direncini etkilesede PCOS olgularda bağımsız bazı mekanizmalarla insülin direnci gelişir: İnsülin hücre düzeyinde reseptöre bağlandığında tirozin fosforilasyonu yerine serin fosforilasyonu gerçekleşir. Bu durum insülinin hücre düzeyinde aktivitesini azaltır. Özellikle aile öyküsü olan PCOS olgularında pankreasın Beta hücrelerinde disfonksiyon olduğu gösterilmiştir.

Hirsutizm ve PCOS’da Değerlendirilmesi PCOS saptanan hirsütizmi olan 100 olgu değerlendirildiğinde %4 olguda homozigot, %15 olguda heterozigot “Konjenital Adrenal Hiperplazi” saptanmıştır! (Benjamin F. Fertil Steril. 1986) 17 – OH – Progesteron mutlaka istenmelidir! Sabah 2 ng/ml.’nin üzerinde saptanan ardışık değerler patolojik kabul edilmeli ACTH testi yapılmalıdır.

Ergende Obesite ve PCOS Obesite, SHBG ile negatif korreledir. Bu durum PCOSda hiperandrojenemiyi dahada provoke eder. Aşırı kilo alımı insülin direncini arttırır. İnsülin düzeyi ise SHBG ile negatif korreledir. Obesite PCOS tanısı koydurmaz ama varlığı tabloyu olumsuz etkilemektedir!! Tedavide kilo verilmesi özellikle insülin direnci olan hastalarda temel ilkelerden biridir. PCOS ergenlerde obesite sıklığı %50 – 60 arasında değişmektedir. PCOS olgularda artan androjen düzeyine ikincil olarak erkeksi tipte, santral yağlanma görülmektedir. Obes ergenlerde ise jinekoid tipte kalçalarda yağlanma görülür. Diğer önemli nokta PCOS olgularının diyet ve egzersize rağmen daha zor kilo vermeleridir.

Patoloji belkide intrauterin dönemde başlamaktadır!!! Yaşıtlarına göre düşük doğum ağırlığı olan bebeklerin yaşamın ilk 1-2 yılında hızla kilo aldıkları bir period yaşadıkları ve bu durumun uzun vadede obesite ve santral yağlanma açısından risk faktörü olduğu gösterilmiştir Düşük doğum ağırlığı olan ve hızlı kilo alımı sonrası şişmanlayan çocuklarda insülin direncinin geliştiği Hindistan’dan Bavdekar ve arkadaşlarının araştırması ile net bir biçimde gösterilmiştir. Golding J., ALSPAC Study Team. Paediatric and Perinatal Epidemiology 2001; 15: 74–87. Gale C.R., J. Endocrinology Metabolism 2001; 86: 267–272. Bavdekar A. Diabetes 1999; 48: 2422–2429. Patoloji belkide intrauterin dönemde başlamaktadır!!!

Overde Granüloza Hücre CYP19 İnsülin VNTR I Aşırı Kalori Alımı (+1SD) İUGG (-1SD) Düşük Doğum Ağırlığı Overde Granüloza Hücre Oranında Azalma Hiperinsülinemik İnsülin Direnci Santral Yağlanma Prepubertal adrenal Anovülasyon Postpubertal adrenal+Over+LH Androjen Reseptör Aktivitesi (+++) P C O S Hiperandrojenemi (+) Dislipidemi Hiperandrojenemi (++) Androjen Aktivitesi (+++) Puberte Sonrası Hirsutizm – Alopesi Sebore - Akne Erken Puberte ONTOGENİK GÖRÜŞ

OKS + Metformin + Flutamid Bugün için tedavide ön plana çıkan seçenek OKS + Metformin + Flutamid

PCOS’da Kullanılan Antiandrojenler Siproteron asetat: Steroid yapısında, reseptör düzeyinde testosteron ile yarışarak reseptörleri bloke eder. Spironolakton: Testosteron sentezini baskılayarak ve reseptörüne bağlanarak antiandrojenik etki gösterir. Finasterid (Proskar): Steroid yapısında 5- redüktaz enziminin tip 2 formunu kompetitif bir şekilde inhibe eder. 5 mg./gün Flutamid (Eulexin): Steroid yapısında olmayan tam bir reseptör blokörüdür. Ayrıca hedef hücreye testosteron up-take’ini engelleyebilir. 250 mg’lık tabletleri vardır. PCOS’da 62.5 mg ve 125 mg’lık dozları etkin biçimde kullanılır. 3 ayda bir karaciğer enzimleri değerlendirilmelidir. Bulantı kusma yapabilir.

Fizyolojiyi Düzeltmek OKS Metformin - Flutamid Temel Etki Over inhibisyonu Fizyolojiyi Düzeltmek Endokrin-Metabolik Etki +(+) +++ Ovulasyon üzerine Etki İnhibisyon Normalizasyon Kontrendikasyon ------ Gebelik

Tedavide Temel İlkeler Yaşam tarzının düzenlenmesi Düzenli egzersiz ve kilo verilmesi Hastanın kişselleştirilmesi 3’lü tedavi Metformin + Finasterid + OKS 1 yıl boyunca tedavi takiben 2 yıl daha OKS