SBRT ve SRC Uygulamalarının Radyobiyolojik Temelleri Dr. Gökhan Özyiğit Hacettepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı

Radyoterapide 4R

Klasik Teori DNA direkt hedef (Radford, 1986, Ward 1988) Çift sarmal kırıkları letal lezyonlardır Onarılmayan ve yanlış onarılan hasarlar Mitotik ölüm (reprodüktif ölüm, postmitotik ölüm) P53-indüklenmiş apoptoz Subletal hasarlar

Klasik LQ Model Lineer-Quadratik Model

Karşıt Körüş: LQ vs modifiye-LQ modeller Kirkpatrick, Semin Radiat Oncol 2008

Evrensel Sağkalım Eğrisi

Evrensel Sağkalım Eğrisi (‘USC’) LQ modeli ‘overestimation’ yapar. LQ eğrisinin sorunlu son kısmını düzeltir. Ek parametreler gelir.

USC: Klinik Örnekler/KHDAK SBRT/SABR

Tümör Vasküler Endotel Hasar Teorisi

SBRT-Vasküler Hasar Teorisi (Fuks ve Kolesnick)

ASMase (-); =apoptozis direnci)=RT Direnç

Radyoterapinin Hücre Membranı Üzerine Etkisi

Tek Fraksiyon Yüksek Doz RT sonrası Sfingomyelin-Seramid-Apoptozis Yolağı

>17 Gy Ceramid Sentaz ve ATM (Ataxia-Telangiektazi Mutant Kinaz) Balagamwala EH, 2012 <17 Gy ASMase >17 Gy Ceramid Sentaz ve ATM (Ataxia-Telangiektazi Mutant Kinaz) ATM kinaz Ceramid sentazı suprese eder (Normal). ATM kinaz susturulduğunda radyoduyarlılık x4 Balagamwala EH, 2012

İmmünite Teorisi

İmmünite Teorisi

İmmünite Teorisi Yüksek doz RT sonrası APC sayısı tümörün drene olduğu lenf nodlarında artar Yüksek doz RT sonrası Tümör etrafına tümör-Ag spesifik T hücre trafiği artar.

İmmünite Teorisi Yüksek doz RT sonrası Tümör İnfiltre eden lenfosit (TIL) sayısı artar Tümörün drene olduğu lenf nodlarında lenfosit artışı

İmmünite Teorisi: Klinik Dayanak İpilimumab alan bir MM olgusunda; 3X9.5 Gy paraspinal kitleye palyatif uygulanıyor. Yaklaşık 4 ay sonra hiler LAP ve splenik lezyonları da regrese oluyor (bu dönemde ilaç kullanımı devam ediyor).

Karşıt Körüş: LQ vs modifiye-LQ modeller Brenner, Semin Radiat Oncol 2008

SBRT/SRC Radyobiyolojisi Brenner, IJRBOP 2014

Yüksek Fraksiyon Doz Hipotezleri; Gelişen teknoloji sayesinde normal dokuları çok iyi koruyabildiğimiz için artık çok yüksek dozlara çıkabiliyoruz. DOĞRU LQ özellikle düşük α/β oranlı tümör ve normal dokularda dozu fazla abartıyor. DOĞRU Yüksek fraksiyon dozu immüniteyi indüklüyor ve vasküler hasara yol açıyor. Çoğu tümör hipoksik değil. Yüksek dozlu şemalarda reoksijenizasyonun katkısı yok.

Fraksiyone SABR: Reoksijenizasyonun Önemi Tümör hipoksisi SBRT/SABR için beklenenden çok daha önemli olabilir. Tek doz vs fraksiyone SBRT/SRC kıyasında fraksiyon sayısı azaldıkça beyin metastazları ve KHDAK’de etkinlik düşmektedir (Brenner ve ark. Hiposik duyarlaştırıcıların kullanımı etkinliği arttırabilir mi? J. Martin Brown, David J. Carlson, David J. Brenner International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, Volume 88, Issue 2, 2014, 254–262

Yüksek Dozlarda LQ Model Deneysel olarak LQ modeli 10 Gy üzeri dozlarda da (~16 Gy (ve hatta 20 Gy’e kadar)) uygundur. Bu veriler in vivo ve in vitro tümör modellerinde kanıtlanmıştır. DT kullanmak yerine basitçe α/β oranını yüksek alabiliriz (Fowler, 2010)

Modifiye LQ modeli: Yüksek Dozlar için α/β

Vasküler Hasar Teorisi Endotel hücre apoptoz teorisi diğer bağımsız labaratuvarlar tarafınca konfirme edilmemiştir. Birçok çalışmada vasküler hasar orta düzeydedir. Konfirme edilmeksizin, RT sonrası çok hızlı tümöral endotel hasarı ve buna bağlı tümör hücre ölümü genellenerek SBRT’ye bağlı olmayabilir.

İmmünite Teorisi-Klinik Dayanak TOPLAM: 2 OLGU

PACIFIC Çalışması: Mikroskopik hastalığı immün sisteme bırakalım? PACIFIC-2 başlatıldı.

RT ve İmmünoterapi: Solid tümörler için yeni bir sistemik tedavi modalitesi? Figure 1. Schematic diagram outlining the antitumor activity and abscopal effect in combining checkpoint inhibitors with radiation-induced immune response. Radiation induces DNA damage and tumor cell death by promoting tumor cell expression of Fas and MHC class I; dying tumor cells release ATP, tumor antigens, and danger signals such as HMGB1 and calreticulin. Radiation also increases tumor cell expression of PD-L1 and secretion of TGFb, and suppression of CD4þ Tregs. Tumor antigens captured by APCs are processed and presented on MHC class I molecules in the draining lymph node to tumor antigen–specific T cells in conjunction with costimulation to promote activation and proliferation. CTLA-4 can bind B7-1 to downregulate T-cell activation. Activated CTLs leave the lymph node, follow inflammatory chemokines, and migrate to tumor sites. PD-L1 and PD-1 can interact to suppress CTL activation; various a-CTLA-4, a-PD-L1, and a-PD-1 mAbs have been developed and used successfully in cancer immunotherapies. CTL antitumor activity includes secretion of INFg and TNF, suppression of MDSCs), expression of perforin and granzyme, and activation of Fas ligand–mediated tumor cell apoptosis.

SABR ve İmmünoterapi Theresa L, Clin Cancer Res 2016

Conclusion: Potential Immunologic Benefits of XRT: Whats Güçlü bir rasyonel alt yapı Conclusion: Potential Immunologic Benefits of XRT:

RT CTC üzerinde PD-L1 arttırır Merged RAD50 PDL1 No Radiation (Baseline) RAD50=0 PDL1=low (-) Post Radiation (1 week) (+) RAD50=14 PDL1=high Lin et al., AACR 2016

Silvia Formenti Sandra Demaria Trex DNA exonuclease Trex1 regulates radiotherapy-induced tumor immunogenicity Silvia C. Formenti & Sandra Demaria Nature Communication Jun 9, 2017

ÖZET Direkt DNA hasarı Serbest radikaller Apoptozis İmmünite p53 mediated Seramid mediated Vasküler (endotelial) hasar İmmünite Klasik Postmodern

SONUÇ KLİNİK REALİTE: SBRT/SRC’de LQ modelin kullanılması katastrofik neticelere yol açmadı. Kliniğimizde de tüm hesaplarımız LQ model hesaplarına dayanıyor. USC vb eğriler klinik kullanım için valide edilmeli. Vasküler hasar ve tümör immünitesi için; Preklinik veriler OK. Klinik veriler hızla artıyor (özellikle immünite açısından).