Ağrı Çalışmaları Nasıl yapılır? NASIL PLANLANIR? Dr. Sibel Göksel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı

Küçük laboratuvar hayvanları  sıçan, fare Sağlıklı hayvan Ağrılı uyaran yaratılması Acıyı belirten hayvan davranışlarının gözlenmesi Ağrılı uyaran oluşturmadan önce ve sonra kayıt alarak ağrı eşiği hesaplama Deneysel ağrı modelleri Kontrollü ağrılı uyaran verilen sağlıklı gönüllüler Zaten ağrılı klinik tablosu olan hastalar Farklı ölçüm skalalarıyla klinik etkililik hesaplaması

first things first Deney Hayvanı Kullanım Sertifikası Deney Hayvanları Yerel Etik Kurulu (HADYEK) onayı Helsinki Bildirgesi İyi Klinik Uygulamalar (İKU) Klinik Araştırmalar Etik Kurulu onay İlaç araştırma  Sağlık Bakanlığı onayı first things first

Hayvan Çalışmaları 3R kuralını iyi rasyonalize etmek gerekir. Yerine geçirme (Replacement) Azaltma (Reduction) Arındırma (Refinement) IASP's Guidelines for Pain Research in Animals Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (US National Institutes of Health-NIH Publication No: 85-23, revised 1996)

Reduction: Gruplar için n sayısı olabilecek en düşük miktar olan 6 üstünden hesaplanmıştır. Kontrol grubu sıçanlar çalışmadaki her iki tasarımda da (hem nöropatik ağrıdaki nöro- inflamasyonun gelişim sürecini incelemede, hem de ilaç etkilerinin araştırıldığı tasarımda) kullanılacağı için bu grupta sıçan sayısı 10 olarak belirlenmiştir. Araştırma grubumuzun daha önceki deneyimleri siyatik sinir konstriksiyonu sonrasında deneysel modelin gelişim sürecinde, modelin doğası gereği ölümler olabileceğini göstermektedir. Bu nedenle olası kayıplar dikkate alınmış ve nöropatik ağrılı tüm deney gruplarında grup başına düşen hayvan sayısı da 10 olarak belirlenmiştir. Refinement: Hayvanlar ruhsatlı bir deney hayvanları merkezinde barındırılacaktır ve tüm deney prosedürü merkezde gerçekleştirilecek. Bir deney hayvanından maksimum yanıt alabilmek adına protokolde öngörülen takip süreci sonunda sıçanlara önce fonksiyonel ağrı testleri uygulanacak, daha sonra aynı sıçanlar sakrifiye edilerek dokuları moleküler deneyler için çıkarılacaktır. Böylece tek bir sıçandan çok sayıda veri elde edilecektir. Ayrıca nöropati modeli sürecinde öncelikle siyatik sinir konstriksiyonu sonrası 2, 7, 14, 21 ve 29. günlerde glial aktivasyona ilişkin moleküler markırların patogenezi en iyi gösterdiği dönem saptanacaktır. Bu durumda ilaç tedavisinin 29. güne kadar sürdürülmemesi de gündeme gelecek ve doğası gereği ağrılı olan deneysel model en azından tedavi gruplarında olası en erken dönemde sonlandırılacaktır. Replacement: Özellikle memelilerde kronik ağrı modellerinde subjektif bir bulgu olan ağrının fonksiyonel testlerle değerlendirilmesi, hayvan davranışının incelenmesi temeline dayanmaktadır; dolayısıyla metodoloji gereği çalışmanın in-vivo olarak canlı deney hayvanlarında davranış gözlenerek yapılması gerekmektedir. Bu konuda gerçekleştirilen tüm çalışmalar sıçan veya farelerde in-vivo uygulamalar şeklindedir. Metodolojiye uygun kullanılabilecek in-vitro bir model tanımlanmamıştır ve literatürde de örneği bulunmamaktadır.

Refleksif testler Nonrefleksif testler Termal uyaran Tail-flick test Hot-plate test Hargreaves test Mekanik uyaran Von Frey filamentleri Randall-Selitto Nonrefleksif testler Spontan ağrı davranışı Formalin testi (pençeye) Writhing test (ip) Uyarandan kaçış testleri Termal kaçış testi Conditioned place avoidance (CPA) Hayat kalitesi ve fonksiyon ölçümü Lokomotor aktivite Wheel running activity Home cage activity

Tail Flick Test

Hot-plate test

Hargreaves test (Plantar test)

Von Frey filamentleri (Mekanik allodini)

Randall-Selitto Analjezimetre

Spontan Ağrı Davranışı-Formalin Test Formalin, kapsaisin, hardal yağı

Spontan Ağrı Davranışı-Writhing Test Asetik asid

Uyarandan Kaçış-Thermal Escape Test

Uyarandan Kaçış-Conditioned place avoidance

Locomotor Activity Cage Wheel-running Activity Cage

Deneysel hastalık modelleri İnflamatuvar ağrı Cilt, pençe, kas, eklem veya visseral organlar çeşitli iritan madde uygulaması Kapsaisin, karagenin, Freund’s Complete Adjuvant Nöropatik ağrı İskemi, metabolik düzensizlik, çeşitli toksinler veya mekanik yaralanma ile SSS travması yaratma Kortikal-talamik ağrı → somatosensoriyal korteks veya talamik nükleusa pikrotoksin veya kainat enjeksiyonu Spinal ağrı → mekanik veya cerrahi hasar, lazerle irradiasyon, nörotransmiter aracılı eksitotoksisite Periferik ağrı → siyatik sinir veya dallarının hasarı (ligasyon, kesme, zimosan vb inflamatuvar iritan madde uygulama Sistemik nöropati → diyabet, alkolizm Kanser ağrısı

Deneysel hastalık modelleri Artritik ağrı Eklem içine çeşitli iritan madde uygulaması (kapsaisin, karagenin, FCA) Romatoid artrit modelleri (Tip II kollajen antikoru enjeksiyonu) Osteoartrit modeli Kas ağrısı Kas içine iritan madde uygulama Arka bacak (gastrocnemius), boyun veya orofasiyal kaslar içine Hardal yağı, karagenin, FCA, formalin Egzersiz kaynaklı kas ağrısı → döner teker üstünde 2 saat yürütme Postoperatif ağrı Cilt, fascia, kuyruk veya arka ayak plantar bölgeye longitudinal insizyon yapma Visceral ağrı Periton, pelvis vb içi boş organlara iritan uygulaması Elektrik akımı veya kimyasal madde uygulama, mekanik travma, iskemi Asetik asid writhing test, kolorektal distansiyon testi Diğer ağrılar → HIV aracılı nöropatik ağrı, anti-retroviral nöropati, sickle cell hastalığı, migren

Burma NE, et al. Animal models of chronic pain Burma NE, et al. Animal models of chronic pain. Advances and challenges for clinical translation. J Neurosci Res 2017;95(6):1242-1256

Hangi Hayvan? Mogil JS. Animal models of pain: progress and challenges. Nat. Rev. Neurosci. 2009;10(4):283-94.

Deney grupları arasına bir “çözücü grubu” dahil ediniz! Kontrol İlaç Çözücü Kontrol İlaçlı kontrol Çözücülü kontrol Deneysel ağrı modeli İlaçlı deneysel ağrı modeli Çözücülü deney

Analiz işlem sonrası pençe çekme latansı Ağrı eşiğinde % değişim = X 100 işlem öncesi pençe çekme latansı

IMMPACT KILAVUZU ÖNERİLERİ Ağrı Fiziksel fonksiyon Emosyonel fonksiyon Genel iyileşme hali Semptomlar İlaç etkisi çalışılıyorsa advers etkiler Tümü ölçülmeli!

Araştırma Yöntemleri SAĞLIK BİLİMLERİ KALİTATİF (NİTELİKSEL) Sosyal Bilimler Alanında KANTİTATİF (NİCELİKSEL) Fen Bilimleri Alanında SAĞLIK BİLİMLERİ

I - NİTELİKSEL ARAŞTIRMALAR Tanımı: İnsan davranışlarını, içinde bulunduğu ortamda araştırmayı ve çok yönlü açıklamayı amaçlayan yöntemlerdir . Odak grup tartışmaları Derinlemesine görüşmeler

I - NİTELİKSEL ARAŞTIRMALAR Amaca yönelik olarak durumların derinlemesine betimlenmesi, yorumlanması ve katılımcıların düşünce ve davranışlarını anlayarak, kuramlar oluşturma ve modellemeyi amaçlar. Yöntemleri “nitel”dir, sayısal ve ölçmeye dayalı değerlendirmeleri içermez. Katılımcılar olasılığa dayalı olmayan şekilde seçilir. Sonuçların toplumun tümüne genellenmesi hedeflenmez. Çoğunlukla sosyal bilimlerde kullanılır. Çok faktörlü hastalıkların yaygınlık kazanması, sağlığın gelişimsel ve çevresel faktörlerden etkilendiği görüşünün yaygınlaşması nedeniyle fen bilimleri alanında da önem kazanmaktadır.

KANTİTATİF (NİCELİKSEL) ARAŞTIRMALAR KONU/ ALANINA GÖRE Klinik Cerrahi Farmakolojik Deneysel Demografik Saha/toplum tabanlı Epidemiyolojik STRATEJİ/ YÖNTEMİNE GÖRE GÖZLEMSEL (tanımlayıcı, analitik) MÜDAHALE-GİRİŞİMSEL (klinik, saha) METODOLOJİK (geçerlilik, tutarlılık)

NİCELİKSEL ARAŞTIRMALAR I - Gözlemsel Araştırmalar Tanımlayıcı Araştırmalar Analitik Araştırmalar II - Deneysel (Müdahale) Araştırmalar Girişimsel (Interventional) III - Metodolojik Araştırmalar

I - TANIMLAYICI ARAŞTIRMALAR Kişi, yer, zaman özelliklerine göre hastalıkların toplumdaki dağılımını inceler. Sadece durum bildirir  nedensellik irdelenmez Amacı: Tanımlama Olası risk faktörleri hakkında ipuçları elde etme Etiyolojiye yönelik hipotezler üretme

I - TANIMLAYICI ARAŞTIRMALAR NE: Hastalık belirtileri / Tanı kriterleri KİM: Hastaların kişisel özellikleri NEREDE: Hastaların yaşadıkları yer/Ortam özellikleri NE ZAMAN: Hastalığın zaman özellikleri

I - TANIMLAYICI ARAŞTIRMALAR Türleri: Vaka sunumları Vaka serileri Toplum tabanlı tanımlayıcı araştırmalar Ekolojik çalışmalar-korelasyon çalışmaları ± Kesitsel araştırmalar Değişik ülkelerde yapılan ekolojik çalışmalarda diyet ile günlük et alımı ile kadınlarda kolon kanseri arasında ilişki saptanmıştır. Et tüketimi ve kolon kanseri toplum bazında ölçüldüğünden “kolon kanseri olan kişiler gerçekten et tüketimi yüksek olan kişilerle aynı mıdır?” söylenemez... Sadece diğer çalışmalarla konfirme edilmesi gereken bir hipotez öne sürülebilir.

II - ANALİTİK ARAŞTIRMALAR Amacı: Hastalık nedenlerine ilişkin hipotezler test edilir. TİPLERİ: Kesitsel (taramalar/prevalans) Vaka-kontrol Kohort Analitik araştırmaları tanımlayıcı araştırmalardan ayıran en büyük özellik, bir “karşılaştırma” grubunun olmasıdır.

KESİTSEL ARAŞTIRMALAR Hastalık görülme sıklığını (prevalans) bulmak için kullanılır. Etken ile hastalığı aynı anda ölçer. Ucuz, kolay, insan gücü düşük, kısa sürede veri toplanır. Kayıtlara dayalı olarak yapılabilir. Tanımlayıcı ya da analitik özelliği baskın olabilir. Toplumlarda ya da toplumun alt gruplarında, kişilerin belirli bir etkene maruz kalma durumunu ve hasta olma durumunu eş zamanlı olarak inceleyen araştırmalardır. Sadece tanımlayıcı özellik taşıyabilecekleri gibi, özellikle ileri analiz yöntemleri ile faktörler arasındaki ilişkiyi eş zamanlı çalışabilmesi, etkene maruz kalanlarla kalmayanları ayrı ayrı inceleyerek hipotez test edebilmesi nedeniyle analitik çalışmalara da dahil edilebilir.

Kesitsel Araştırmalar Toplum Örnek Z A M A N Statinlerin rabdomiyoliz yapıcı etkisi için kreatin kinaz veya LDH ölçme örneği! Anket Laboratuvar Fizik Muayene Prevalans

VAKA-KONTROL ARAŞTIRMALAR Ucuz, kolay, çabuk Sonuç nadir görülen bir durum olduğunda, ya da sonuca kadar geçen süre uzunsa tercih edilir. İnsidans hesaplanamaz, tahmini risk hesaplanabilir. Etkene maruz kalma durumu vaka ve kontrollerde ayrı ayrı hesaplanır, oranlanır. (odds ratio = tahmini rölatif risk) Yaş, cinsiyet, medeni durum vb özellikler çalışılan etken-sonuç ilişkisini etkileyecekse, kontroller vakalara benzer (eş) seçilir  eşleştirilmiş (matched) vaka-kontrol araştırmaları

Vaka-Kontrol Araştırmalar Vakalar Kontroller Etkenle karşılaşan Etkenle karşılaşmayan Z A M A N

KOHORT ARAŞTIRMALAR Hastalığın doğal seyri, yaşamda kalma (survival) çalışmak için uygun.. (“insidans” ve “rölatif risk”) Zamansal (temporal) ilişki çalışılabilir. Hipotez test edilebilir. Tek etken maruziyetine ait değişik ve çok sayıda sonuç oluşabilen durumlar için ideal. Etkene maruziyet nadir ise ideal. Yaşamda kalmaya bağlı taraf tutma minimum

Etkenle karşılaşmayan Kohort Araştırmalar Hasta Sağlam Etkenle karşılaşan Etkenle karşılaşmayan Z A M A N Toplum

KOHORT ARAŞTIRMALAR DEZAVANTAJLARI Seçime bağlı taraf tutma olabilir. Nadir görülen veya oluşma süresi uzun hastalıklar için uygun değildir. Takipte kayıp olası ve sık görülür. Etkene maruziyet durumu takip süresinde değişebilir.

karşılaştırma prospektif retrospektif kohort maruziyet sonuç olgular sorgulama yönü *araştırmanın başlangıcı retrospektif prospektif

NİCELİKSEL ARAŞTIRMALAR I - Gözlemsel Araştırmalar Tanımlayıcı Araştırmalar Analitik Araştırmalar II - Deneysel (Müdahale) Araştırmalar Girişimsel (Interventional) III - Metodolojik Araştırmalar

MÜDAHALE ARAŞTIRMALARI (Interventional Studies, Clinical Trials) Amacı: Bir uygulamanın (eğitim, aşı, ilaç, cerrahi müdahale, tıbbi cihaz-protez, diyet, fizik tedavi yöntemi, tanı aracı vb.) etkililiğini ve güvenliliğini belirlemek TİPLERİ: Klinik Araştırmalar Saha Araştırmaları

Randomize Kontrollü Araştırma Hasta İyileşti A tedavisi B tedavisi Z A M A N Toplum Randomizasyon

Yanıtlanabilir klinik soru Patient/problem Hasta/problem Intervention Girişim Comparison Karşılaştırma Outcomes Sonuç/Çıktı Örn.: Gonartroza bağlı ağrının giderilmesinde eklem içi ozon uygulaması ile kortikosteroid uygulaması arasında hastanın klinik ve radyolojik semptomlarını azaltma ve yaşam kalitesini artırma açısından fark var mıdır?

İlaç Araştırma Fazları Ruhsat başvurusu Faz I Faz IIa Faz IIb Faz III Onay Faz IV Gönüllü Sağlıklı gönüllü Hastaya ilk uygulama Hasta Sayı 20-100 25-75 50-200 > 300 > 1000 Ölçülen parametre Doz Farmakokinetik Güvenlilik Doz aralığı Etkililik Amaç Farmakodinamik Kritik farmakolojik etki kanıtı (Proof of concept) Etki mekanizmasının kanıtlanması Yararlılığın kanıtlanması Uzun süreli kullanımda güvenlilik Nerede? Özel ünitelerde yatan gönüllülerde Özel ünitelerde yatan hastalarda Endikasyona göre ayaktan izlenen veya yatan hastada Süre 1-1.5 yıl 1 yıl 1-3 yıl 3-6 yıl 2-3 yıl İlaç piyasada olduğu sürece IIIa IIIb

Kontrol grubu Aktif ilaç (aktif yöntem) grubu Kontrol grubu Deneme ürünlerinin etkilerinin, deneysel gözlemlerinin karşılaştırıldığı veya değerlendirildiği standarttır. Etkili olmayan ilaç (plasebo) Tedavisiz (geçerli, standart tedavi varsa olanaksız) İlacın farklı dozu (doz-etkililik çalışmaları) Aktif ilaç (geçerliliği bilinen standart tedavi) Tarihi kontroller X 5 mg. 10

Tedavi planlaması (Kollara ayırma ve Randomizasyon) Tek kol Tek kollu çalışma  başlangıç  son nokta Paralel gruplu çalışma Çift kol randomize Crossover R* A B Çapraz (crossover) çalışma R* randomizasyon noktası

Tedavi planlaması (Kollara ayırma ve Randomizasyon) Geri çekme (withdrawal) çalışma Cevap vermeyenler Tedavi 1 1+2 1+P 2+P P+P Faktöriyel çalışma Tedavi 2 mortalite sonnokta morbidite veya mortalitesi olmayan gönüllüler Sağkalım çalışması  başlangıç morbitide sonnokta R* randomizasyon noktası

ÇALIŞMA TASARIMI ve YÜRÜTÜLMESİNDE TARAF TUTMA NASIL ÖNLENEBİLİR? Körleme/Maskeleme Açık çalışma (open label) Tek-kör (single masked/single blinded) Çift-kör (double-blind) Çift-kör, Çift-sağır (double-dummy) Üçlü kör (triple-blind, third party blinding) İç-körleme (in-house blinding) + +

Ağrıya ilişkin girişimsel çalışmalar Kontrollü bir ağrı uyaranı verilen sağlıklı gönüllülerde terapötik etki test edilir. Randomize paralel grup tasarım Çapraz tasarım Randomize geri çekme (withdrawal) tasarımı

Doz-yanıt çalışmaları Uygun başlangıç dozu ve doz artış titrasyonu Etkinin başlama zamanı Pik etkinin gözlenme zamanı Etki süresi Tavan etki de gözlenebilir Klinik etki ağrının şiddeti ve/veya tedavi süresine bağlı olduğu için aktif maddeye bağlı olarak tolere edilebilen en yüksek dozun belirlenmesi her zaman mümkün olamayabilir (örn. opiatlar)

Doğrulayıcı etkililik çalışmaları Çalışma tasarımı Karşılaştırma ilacı seçimi (monoterapi araştırmaları) Ekleme tedaviler (add-on) veya kombinasyon tedavileri Klinik araştırma katılımcıları İçleme kriterleri: tanı ve ağrı şiddeti açısından homojen hasta alınması Dışlama kriterleri: hedef hastalık dışında belirgin ağrılı tablosu olan hastalar, ağrıyı değerlendirmeyi etkileyebilecek hastalıkların varlığı Anksiyete ve depresyon hastaları (antaljik etki?) Kurtarma tedavisi Etki başlama hızı ve analjezik etki devam süresi açısından uygun olmalı. Bazı araştırma tasarımlarında kurtarma tedavisi gerekliliği çalışma sonlanım kriteri olabilir.

Primer sonlanım noktası Spesifik zaman noktalarında ağrı yoğunluğu farklılıklarının ortalaması veya uzun dönem çalışmalarında günlük ölçümlerin haftalık ortalamasının başlangıçla (baseline) kıyaslanması Ağrı şiddeti ve ağrının hafiflemesini gösteren zaman-analjezik etki eğrisinin altında kalan alanın analizi (AUC) Sekonder sonlanım noktası Fiziksel fonksiyonlar açısından hastaların kendi raporlamaları (patient-reported outcomes) Anlamlı ağrı azalmasının ilk gözlendiği zaman ve ağrısız geçen süre

Klinik etkililik değerlendirme yöntemleri Ağrı ölçümü: Analjezik bir ilacın etkililiğini değerlendirme açısından ağrı şiddeti anahtar kriterdir. Farklı ölçüm skalaları kullanılır. Görsel analog ölçek (Visual analog scale-VAS) Sayısal değerlendirme ölçeği (Numeric rating scale-NRS) Sözel değerlendirme ölçeği (Verbal rating scale-VRS) McGill ağrı anketi (McGill Pain Questionnaire-MPQ, SF-MPQ) Nöropatik ağrı ölçeği (Neuropathic pain scale-NPS) Nöropatik ağrı semptom envanteri (Neuropathic pain symptom inventory- NPSI)

Klinik etkililik değerlendirme yöntemleri Fiziksel fonksiyonların ölçümü Hastaların kendi raporlamaları (Patient-reported outcomes-PRO) Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi (Health-related quality of life-HRQOL) ölçekleri (SF-36 yaşam kalitesi ölçeği) Emosyonel fonksiyonların ölçümü Uygun ölçeklerle bazal psikolojik ve psikososyolojik değerlendirme (BDI, POMS, HADS, MOS-264 SS) Genel iyileşmenin ve tedaviden tatminin ölçümü Clinical Global Impression of Change (CGI-C)

Akut ağrı Klinik araştırmada gereklilikler Etki mekanizması Hedeflenen hasta popülasyonu Akut ağrı araştırmalarında çalışma periyodu ağrı modeline ve çalışılan klinik duruma göre saatler-haftalar sürebilir. Ürünün öngörülen endikasyonu kapsamındaki tüm ağrı şiddeti aralığı (hafif, orta, şiddetli) doğrulayıcı klinik araştırmalarla çalışılmalıdır. Somastik ve/veya visseral ağrı modelleri çalışılmalıdır  endikasyon sınırlanmamış olur.

Ağrı Çalışmalarında Etkililik Değerlendirmede Kullanılabilecek Ağrı Modelleri Hafif-orta şiddette Orta şiddette-şiddetli NRS ≤ 6, VAS ≤ 60 mm NRS ≥ 4, VAS ≥ 40 mm Somatik ağrı Diş çekimi Minör cilt operasyonu Gömülü 20 yaş dişi çekimi Major ortopedik cerrahi Yanık bölgesi temizliği Visseral ağrı Primer dismenore Akut pankreatit Renal/biliyer kolik Somatik+visseral ağrı Minimal invaziv (laparoskopik) abdominal/jinekolojik cerrahi Abdominal/torasik cerrahi

Kronik Ağrı Tek bir ağrı modeli (örneğin kronik bel ağrısı) kullanılacaksa, endikasyon da kısıtlı olur. Karma ağrılı bir durum  girişimin hem nosiseptif hem de nöropatik komponentinin çalışılması uygun olur. Hasta popülasyonu önemli  çalışmaya dahil edilmeden önceki ağrı süreleri, semptomların stabilitesi, analjezik ilaç kullanım öyküsü genellikle orta şiddette-şiddetli ağrılı hastalar en az 3 aydır aynı şiddette ağrı çekenler Etkililik göstergesi sonlanım noktaları genellikle en az 12 haftalık tedavi sonrası  randomize kontrollü paralel tasarım daha uzun dönem etkililik değerlendirmesi  geri çekme (withdrawal) tasarım ağrı ölçümü fiziksel fonksiyon ölçümü emosyonel fonksiyon ölçümü genel olarak iyileşmenin değerlendirilmesi ve tedaviden memnuniyet ölçümü uyaranla oluşturulan ağrının (allodini/hiperaljezi) kalibre edilmiş cihazlarla ölçülmesiyle standardize kantitatif duyusal testlerin gerçekleştirilmesi

Kronik Ağrı Klinik güvenlilik mutlaka gözden geçirilmeli… Advers olay takibi (ICH-GCP/İKU gereklilikleri) İlaç uygulama yollarına (transdermal, intranazal, bukkal vb) ilişkin güvenlilik verileri SSS etkili ilaçlarda uyanıklık ve kognitif fonksiyonlara etkinin değerlendirilmesi Opiatlar gibi SSS etkili ilaçlarda solunumsal etkilerin, tolerans ve bağımlılığın değerlendirilmesi Bilinen bir ilaç sınıfına eklenen yeni bir üye sınıfa özgü ortak advers olay izlemi (örn NSAİİ için gastrik iritasyon, opiatlar için konstipasyon) Uzun süreli kullanımda bağımlılık/yoksunluk, kötüye kullanım ve suistimal

Klasik Tasarım Moore RA, et al. Challenges in design and interpretation of chronic pain trials. Br J Anaesth. 2013;111(1):38-45

Enriched Enrollment Randomized Withdrawal (EERW) Tasarım Moore RA, et al. Challenges in design and interpretation of chronic pain trials. Br J Anaesth. 2013;111(1):38-45

Etkililik (Effectiveness) Tasarım Moore RA, et al. Challenges in design and interpretation of chronic pain trials. Br J Anaesth. 2013;111(1):38-45

Çapraz (Crossover) Tasarım Moore RA, et al. Challenges in design and interpretation of chronic pain trials. Br J Anaesth. 2013;111(1):38-45

TEŞEKKÜRLER