TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARI Prof.Dr. FİLİZ F. BİLGİN YANIK VE TROMBOFİLİ Prof.Dr. FİLİZ F. BİLGİN YANIK PUDER PERİNATOLOJİ UZMANLARI DERNEĞİ

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYBI (TGK) Gebelik Kaybı: Konsepsiyon – 20.hf Erken gebelik kaybı (EGK) <14 hf Geç gebelik kaybı (GGK) ≥14 hf - < 20 hf TGK: Klasik tanım ≥ 3 ardışık GK (%1)

TROMBOFİLİ Özellikle venöz tromboza yatkınlık Kalıtsal veya edinsel olabilir Avrupalılarda %15 oranında görülür Gebelikle ilişkili VTE olaylarının %50’sinden sorumlu**

TROMBOFİLİ İmplantasyon bozukluğu Tekrarlayan gebelik kayıpları Fetal ölüm IUBK Preeklampsi Ablasyo plasenta Preterm doğum

GEBELİKTE KOAGÜLASYON SİSTEMİ Faktör XI ve XIII dışında tüm pıhtılaşma faktörleri artar; fibrinojen (Faktör I) düzeyi %50 artar. Antitrombin III düzeyi çok değişmez ancak protein C ve total protein S düzeyleri azalır  Aktive protein C rezistansı oluşur. PAI-1 ve PAI-2 artar  Doku plazminojen aktivatör (tPA) etkisi baskılanır  Plazminojen artar (Plazminojenin Plazmine dönüşümü azalır)  Fibrinolitik aktivite baskılanır. +Venöz staz +Pelvik damarlarda hasar  Tromboza eğilim

EDİNSEL TROMBOFİLİ Antifosfolipid sendromu Antikardiyolipin Ak (IgG,IgM)/ Lupus antikoagulan/ Anti-β2-glikoprotein-1 Ak (IgG,IgM): 3 ay ara ile en az 2 kez (+) Vasküler tromboz veya gebelik morbiditesi (ACOG,2012) ≥10 hf fetal kayıp <34 hf PE/plasental yetmezlik nedeniyle doğum <10 hf 3 TGK veya; Trombositopeni ve hemolitik anemi, Livedo retikülaris, Serebral tutulum/ infarkt/ epilepsi/ kore/ migren, Kalp kapak tutulumu, HT, Pulmoner HT, Ekstremitelerde ülserler

KALITSAL TROMBOFİLİLER Faktör V Leiden (FVL) mutasyonu (APC rezistansı) Protrombin gen mutasyonu (G20210) (PGM) Antitrombin III (ATIII) eksikliği Protein C (PC) eksikliği Protein S (PS) eksikliği Hiperhomosistinemi (MTHFR mutasyonu)

KALITSAL TROMBOFİLİLER YÜKSEK RİSKLİ KALITSAL TROMBOFİLİLER Kalıtım Prevalans VTE riski ● FVL mutasyonu htz OD %1-15 5-7x FVL mutasyonu hmz 25x ● PGM htz OD %2-5 3-9x PGM hmz 25x ● ATIII eksikliği OD %0,02 50-100x ● PC eksikliği OD %0,2-0,4 10-13x ● PS eksikliği OD %0,1-1,3 2-10x ● Hiperhomosisteinemi OR %5 3-6x (>16 µmol/L) ● PAI–1 4G/4G ● FVL+PGM kombine htz 84x Grandone E, ve ark, AJOG 1998 - Franco RF, ve ark, Hum Genet 2001 GerhardtA, ve ark, NEJM 2000

KALITSAL TROMBOFİLİLER OBSTETRİK KOMPLİKASYONLAR? Kalıtsal trombofililer; Preeklampsi ve geç fetal kayıp ile ilişkili Rasmussen A, ve ark, Acta Obstet Gynecol Scand 2004. ≥ 10 hf fetal kayıp, IUBK, ablasyo plasenta ve preeklampsi ile ilişkili Roqué H, ve ark, Thromb Haemost, 2004. FVL mutasyonu; gebelik kaybı, preeklampsi, ablasyo plasenta veya IUBK ile ilişkili değil Dizon-Townsend D, ve ark, Obstet Gynecol, 2005. PGM; gebelik kaybı, preeklampsi, ablasyo plasenta veya IUBK ile ilişkili değil Silver R, ve ark, Obstet Gynecol, 2010.

TROMBOFİLİ - <10 HF GK İLİŞKİSİ? Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss. Roqué H, ve ark, Thromb Haemost 2004. Kohort çalışma, olumsuz gebelik sonuçları olan 491 kadın APC rezistansı, FVL mutasyonu, Protrombin gen mutasyonu, Hiperhomosistinemi, ATIII eksikliği, PC ve PS eksikliği, Antifosfolipid Ak taranmış Maternal trombofili <10 hf TGK açısından koruyucu (1 trombofili  OR: 0,55, 95% CI: 0,33-0,92; >1 trombofili  OR: 0,48, 95%CI:0,29-0,78) Maternal trombofili ≥ 10hf GK riskini artırıyor (1 trombofili  OR:1,76, 95%CI: 1,05-2,94; >1 trombofili: OR:1,66, 95%CI:1,03-2,68)

TGK – ETİYOLOJİ? Ebeveynlerde kromozom anomalisi %2-5 Uterin anatomik problemler %10-15 Maternal diyabet/tiroid hastalıkları %17-20 Antifosfolipid antikorları %20 %50 açıklanamayan TGK %60-70 olguda başarılı gebelik (maternal yaş ≥ 40 ise %40-50)

KALITSAL TROMBOFİLİLER HEPARİN / DMAH TROMBOPROFLAKSİSİ Heparin (Liquemine 2x5000 U sc) Dalteparin (Fragmin 1x5000 U sc) Nadroparin (Fraxiparine 1x0,6 mL sc) Enoksaparin (Clexane 1x40 mg sc) Tinzaparin (Innohep 1x4500 U=0,45 mL sc) Bemiparin sodyum (Hibor 1x3500 U sc) *Antikoagulan etki (Anti Xa  0,2-0,4 U/mL) *Anti-inflamatuar etki (kompleman aktivasyonunu baskılar)

KALITSAL TROMBOFİLİLER GEBELİKTE TROMBOPROFLAKSİ? Gris JC, ve ark; Blood 2004 RKÇ 160 gebe ≥10 hf GK öyküsü FV Leiden mutasyonu / FII 20210A mutasyonu/ Protein S eksikliği 8 hf sonrasında 40 mg/gün enoksaparin veya 100 mg/gün Aspirin Enoksaparin x Aspirin  Canlı doğum oranları sırasıyla %96 x %29

AÇIKLANAMAYAN TGK - DMAH Schleussner E, ve ark; Ann Intern Med 2015 Çok merkezli RKÇ 449 gebe ≥ 2 ardışık EGK veya ≥ 1 GGK 5000 IU dalteparin sodyum (viabilite  24 hf) Canlı doğum oranı %86,0 x kontrol grubunda % 86,7

KALITSAL TROMBOFİLİ / AÇIKLANAMAYAN TGK ASPİRİN? DMAH? Aspirin and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited thrombophilia de Jong PG, ve ark, Cochrane Database Syst Rev 2014 9 çalışma, 1228 olgu ≥ 2 GK (kalıtsal trombofili veya açıklanamayan TGK) Aspirin x plasebo: Canlı doğum oranını artırmıyor. DMAH x plasebo: Canlı doğum oranını artırmıyor. DMAH+Aspirin x plasebo: Canlı doğum oranını artırmıyor. Enoksaparin x Aspirin: Canlı doğum %76x%70; (RR 1,08, 95% CI 0,93-1,26)

TGK – KALITSAL TROMBOFİLİLER ÖZET Kalıtsal trombofililer ≥10 hf fetal kayıp, IUBK, ablasyo plasenta ve preeklampsi ile ilişkili olabilir. Özellikle <10 hf TGK varlığında rutin kalıtsal trombofili taraması önerilmez. VTE açısından diğer risk faktörlerini taşıyan olgularda, özellikle kendisinde veya 1.derece yakınlarında VTE öyküsü varsa, kalıtsal trombofili taraması önerilir. Açıklanamayan TGK (kalıtsal trombofili var ya da yok) : DMAH/ Aspirin/ DMAH+Aspirin kullanımı canlı doğum oranlarını ve gebelik sonuçlarını değiştirmemektedir. Yüksek riskli kalıtsal trombofili varlığında gebelikte ve postpartum dönemde VTE riski nedeniyle DMAH önerilir

Teşekkürler