EPİGENETİK MEKANİZMALAR Prof.Dr.Asuman Sunguroğlu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı

EPİGENETİK : Primer DNA dizisinde değişiklik olmaksızın, kromatin yapıda gerçekleşen mitoz ve/veya mayoz ile kalıtılabilen gen ekspresyon değişimlerini ifade eder. “Epi” Yunanca’da üzerinde,ilaveten anlamına gelir Epigenesis-----Embriyolojik gelişme ve farklılaşma

Genetics and Epigenetics Nature”s Pen and Pencil set Genom bir insanı diğerinden ayırırken, epigenom veya epigenetik informasyon bir hücre tipini diğerinden ayırır

Epigenetik değişimler DNA metilasyonu Nukleozom yeniden düzenlenmesi RNA interferans Histon modifikasyonları Metilasyon Asetilasyon Fosforilasyon Ubikitinasyon

DNA metilasyonu Genomik imprinting X kromozom inaktivasyonu Retrotranspozon sessizleştirilmesi Sentromer formasyonu

DNA metilasyonu Mobil elemanlara (Endoparasitik DNA) karşı koruma sağlar Junk DNA susturulması-genomik kararlılık ile ilişkilidir İstenmeyen doku spesifik transkripsiyonel aktivite önlenir DNMT knockout -kromozomal yer değiştirmeler DNMT knockout – transpozonlarda reaktivasyon CpG kriterleri:>500bp,GC miktarı >%55

DNA Metilasyonu Sitozine CH3 grubunun ilavesi ile 5-metil sitozin oluşur Genomda CG dinükleotidlerinin %70”i metiledir DNA Metil Transferazlar (DNMT) Genin sessizleştirilmesini sağlar SAM (S-Adenozil-L Methionin) = Universal metil grup vericisidir

DNA metilasyonu DNA metilasyonu DNA metiltransferazlar(DNMT1, DNMT3A ve DNMT3B) tarafından gerçekleştirilir, DNMT3A ve DNMT3B erken gelişim döneminde de novo metilasyondan sorumlu iken DNMT1 hücre bölünmesi sırasında yeni sentezlenen zincire metilasyon modelinin aktarılmasından sorumludur.

DNA Metilasyonu DNA metilasyon paterni hücreden hücreye kalıtılabilir

Histon modifikasyonları Histon proteinlerinin bazik amino terminal uçları nükleozomdan dışarıya çıkıntılar yapar ve post-translasyonel modifikasyonlar gözlenir Histon asetil transferazlar(HAT) tarafından asetil grubu eklenir Histon metil transferazlar(HMT) tarafından metil grubu ilave edilir.

Histonların lizin amino asitlerinden metilasyonu

Histon modifikasyonları Histon kuyruklarına (-) yüklü asetil gruplarının eklenmesi ile (+) yüklü histon proteinlerinin kısmi (+) yükü azalacağından (-) yüklü DNA’dan uzaklaşır Deasetilasyon ile DNA kompakt yapısını alır ve sessizleşir

Histon modifikasyonları K(Lizin)4 den metilasyon gen aktivasyonu K9, K27 metilasyon gen susturulması ile ilişkilidir

Kromatin yeniden modellenmesi Watson, 2004