FERTİLİTE VE GENETİK HASTALIKLAR Dr Ali Galip Zebitay SBÜ Süleymaniye Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi

—GENETİK HASTALIKLAR VE İNERTİLİTE PRİMER Germ hücre gelişim yokluğu veya ölümü ile ; SEKONDER Sistemik veya sendromik genetik defektlerde oluşur Bunlar gelişimsel endokrin ve metabolik defktleri içerir.

ERKEK İNFERTİLİTESİ Disorder Gene Ch. Location Chromosomal Aberrations Klinefelter syndrome (KS) 1:1,000 47, XXY - 47, XYY Numerical Chromosome Aberrations Ch 21, 22, X, Y Structural Chromosome Abnormalities (SCA) Ch X, Y t(SRY; X) Ch Y; X 1:1,000 der(13;14) Ch13,14 Robertsonian Translocations (RT) 1:5,000 der(14;21) Ch14,21 der(21;?) Ch 21

Disorder Gene Ch. Location Y-chromosome microdeletions / AZF regions AZFa Yq11.21 - USP9Y - DBY AZFb Yq11.22 - CDY Yq11.23 - HSFY Yq11.222 - RBMY Yq11.223 - PRY AZFc - BPY2 - PRY2 - DAZ - CDY1 Testicular disorder of sex development / 46, XX (DSD) 1:25,000 SRY Yp11.3 SOX9 17q24.3 NR5A1 9q33.3 SOX3 Xq27.1 RSPO1 1p34.3 DAX1 Xp21.2

Disorder Gene Ch. Location Reproductive Dysgenesis Disorders WT1 11p13 NR5A1 9q33 CBX2 17q21.3 AMH 19p13.3 AMHR2 12q13.13 ARX Xp21.3 Kallman Syndrome / Hypogonadotrophic Hypogonadism KAL1 Xp22.31 FGFR1 8p11.23-p11.22 PROKR2 20p12.3 GNRH1 8p21.2 TAC3 12q13.3 LEP 7q32.1 NSMF 9q34.3 CHD7 8q12.1-q12.2 DAX1 Xp21.2 KISS1 1q32.1

Disorder Gene Ch. Location Azoospermia / Gonadal Dysgenesis DMRT1 9p24.3 del(12q14) 12q14 DPY19L2 12q14.2 Single Gene Disorders Congenital Bilateral Aplasia of the Vas Deferens CFTR 7q31.2 Androgen Insensitivity Disorder (AIS) AR Xq12 Abnormal Sperm Morphology and/or Motility AURKC 19q13.43 PRM1 16p13.13 SLC26A8 6p21.31 SPATA16 3q26.31 ZPBP 7p12

Disorder Gene Ch. Location Azoospermia HSF2 6q22.31 SOHLH1 9q34.3 ETV5 3q27.2 GILZ Xq22.3 PRM2 16p13.13 Oligozoospermia NR5A1 9q33.3 KLHL10 17q21.2 Azoospermia / Oligozoospermia PRM3 TNP2

Disorder Gene Ch. Location Genomic Syndromes Sickle Cell Anemia (OMIM 603903) HBB 11p15.4   Kartagener's Syndrome (OMIM 244400) DNAI1 9p13.3 Myotonic Dystrophy (OMIM 160900) DMPK 19q13.32 Fanconi Anemia (OMIM227650) FANCA 16q24.3 β-thalassemia (OMIM 613985)

ERKEK İNFERTİLİTESİ Kromozom defektleri 47XXY 47 XYY Yapısal defektler Delesyon (AZF a-b-c) Duplikasyon İnversiyon Translokasyon (Robertsanion / Resiprokal dengeli) Tek gen kusurları CFTR Androjen duyarsızlığı Aurokinaz C enzim eksikliği

ERKEK İNFERTİLİTESİNDE GENETİK DEĞERLENDİRMENİN AMACI: Etiyolojinin belirlenmesi Fetusta oluşabilecek kromozom hatalarının metabolik hastalıkların öngörülmesi ve önlenmesi Testiküler sperm yapımının değerlendirilmesi Bir sonraki nesile aktarılabilecek genetik problemlerin öngörülmesi

KİMLERE GENETİK DEĞERLENDİRME ? Hasta grubu Yapılmalı Önerilebilir Şiddetli OAT Periferik karyotip Y mikrodelesyonu   KF mutasyonları Nonobstrüktif azoospermi Obstrüktif azoospermi OAT ve TİB OAT;Oligoastenoteratospermi. KF :kistik fibroz TİB ; tekrarlayan implantastyon başarısızlığı Tsrm Erkek İnfertilitesinde Genetik Değerlendirme

KLİNEFELTER SENDROMU 47,XXY (%90), 47,XXY/46,XY (%10) En sık rastlanan kromozomal bozukluktur Azospermi vakalarının %14’ünde saptanır Testesteron ↓, FSH ve LH ↑ Çocuklarında otozomal ve seks kromozom anöploidileri sık görülür. Genelde sperm kromozomları normal

KLİNEFELTER SENDROMU Çoğunlukla pubertede tanı konulur. Uzun extremite Geniş el ve ayak yapısı Jinekomasti Küçük testis Azospermi

KLİNEFELTER SENDROMU 44% (16-60%) oranında başarıyla sperm elde edilebilir. ICSI yapılmalıdır. Elde edilen Embryolarda sex kromozomlarında anöploidi ve diğer trisomilerin riski artmıştır (1/40) PGD yapılabilir. Rolf-Dieter Wegner1 , Matthias Bloechle.Genetic testing in couples with infertility may. 2018

47,xyy sendromu 1/1000 , infertil erkeklerde daha sık Semen analizlerinde nadiren oligo-azospermi Çoğunluk fertildir Ekstra Y kromozomlu germ hücrelerinde bozulmuş mayoz ve artmış sperm apoptozu nedeniyle infertilite gelişebilir Kendiliğinden veya IVF/ICSI ile gebelik mümkündür. Hypogonadizm veya düşük testestoeron varlığında Klomifen sitrat ve anastrazol ile hypogonadizm etkileri azalır. İntratestiküler testesteron seviyesi artar spermatogenez uyarılır. Ina W Kim, Arjun C Khadilkar,1 Edmund Y Ko, Edmund S Sabanegh, Jr 47,XYY Syndrome and Male Infertility. Rev Urol. 2013; 15(4): 188–196. Öğrenme güçlüğü –kanser pulmoner ve nörölojik hastalık riskleri artmıştır.

YAPISAL KROMOZOMAL ANORMALLİKLER 1:250 1:3000 arasında görülme sıklığı Çoğunlukla azoospermi veya oligozoospermi ile birlikte görülür -Delesyonlar (AZF a-b-c) -Duplikasyonlar -Translokasyonlar (Robertsanion / Resiprokal dengeli) OAT ile -Inversiyonlar

Y KROMOZOM MİKRODELESYONLARI

Y KROMOZOM MİKRODELESYONLARI Y kr. uzun kolunda azoospermik faktör (AZF) bölgesinin 3 farklı mikrodelesyonu sık görülmektedir Azoospermiklerin yaklaşık %15, oligozoospermiklerin yaklaşık %5’inde görülür AZFa → Yq11.21 AZFb → Yq11.22 AZFc → Yq11.23

AZFa Nadir görülür ve Sertoli-cell only sendromu ile ilişkilidir Testiküler histolojide germ hücrelerinin tamamının kaybı mevcuttur TESE ile sperm elde edilemez. Seminifer tübüllerde dejenerasyon görülür USP9Y, DBY genlerinin kaybı patolojiden sorumludur.

AZFb Delesyon spermatosit safhasında spermatogenez arrestine neden olur Matür sperm kaybı ve azoospermiye sonuçlanır CDY,HSFY, RBMY ve PRY genlerinin kaybı söz konusudur.

AZFc Azoospermiklerin %12’sinde , oligozoospermiklerin % 6’sında görülür. DAZ1-4 genlerinin kaybı translasyon bozarak mayozda arreste sebep olur. AZFc delesyonlarının çoğu denovo oluşur ancak küçük bir kısmı babadan oğluna aktarılarak infertiliteye neden olabilir TESE sorası ICSI ile tedavi edilebilir. İnfantta konjenital anomali riskinde artış bildirilmemiştir. Rolf-Dieter Wegner1 , Matthias Bloechle.Genetic testing in couples with infertility may. 2018

ROBERTSONİAN TRANSLOKASYON

ROBERTSONİAN TRANSLOKASYON İnsanlarda en sık görülen yapısal kromozom anomalisidir Akrosentrik kromozomlarda (13,14,15,21 ve 22) Genelde sağlıklı bireyler ancak infertilite açısından yüksek riskli grup İnfertil erkeklerin %1.6 der(13;14) ve der(14;21) en sık görülen 21. kromozomu içeren vakalarda tri 21 embriyo olasılığı yüksek PGT endikasyonu oluşturmaktadır.

TEK GEN KUSURLARI En iyi bilinen CFTR mutations. (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) 1:2500 Erkek : atrofi, fibroz veya congenital vas deferens yok CBAVD (Congenital Bilateral Aplasia of the Vas Deferens ) Obstriktif Azospermilerin % 6 sını oluşturur. %98 erkek infertil. Kadın:Azalmış fertilite, kalın dehidrate servikal mukus

CFTR mutasyonu Ciddi oligozoospermia /azoospermia ile CAVD veya unilateral AVD varsa ; CFTR gen mutasyonu varlığını belirlemek için moleküler genetik test yapılmalıdır. (cavd li hastalrda %90+ ) Ejekulat volümü (< 2 ml) ve pH < 7.2 azalmış fruktoz ve α-1.4-glukozidaz durumunda CFTR bakılabilir. ICSI yapılacak vakalarda, her iki partnerde CFTR gen mutasyonu bakılmalıdır. (OR) Bebeklerde kistik fibrozis riski = PGT uygulanmalıdır Rolf-Dieter Wegner1 , Matthias Bloechle.Genetic testing in couples with infertility may. 201

AR → androjen duyarsızlığı (androgen insensitivity -AIS) Testis varlığında kadın görünümü (Komplet AIS) normal infertile erkek (Parsiyel AIS ) Eksternal genitalya dişi ise infertil, erkek görünümünde ise bir miktar sperm üretebilir. Subfertil veya infertil olabilirler. Kanser( testiküler ) osteoporoz ve herni riski artmıştır. Abdominal testislerin çıkarılması önerilir. Michelle Zorrilla and Alexander N Yatsenko The Genetics of Infertility: Current Status of the Field Curr Genet Med Rep. 2013 December 1; 1(4): .

AURKC Aurora kinase C enzimi testisde bulunur. Bu enzimdeki genetik hasar sperm hücrelerinde mitoz ve mayoz defektine sebep olur Anormal sperm motilite ve morfoloji nedenidir. Michelle Zorrilla and Alexander N Yatsenko The Genetics of Infertility: Current Status of the Field Curr Genet Med Rep. 2013 December 1; 1(4): .

Ciddi oligozoospermi (<5 million/ml) – azoospermi 596 primer infertil erkek Ciddi oligozoospermi (<5 million/ml) – azoospermi Kromozom defektleri 61/596 10.23% AZF microdeletions 32 /596 5.42%. AZFc 61% AZFb 11.1% AZFb/AZFc 11.1% AZFa 0.16%

KADIN İNFERTİLİTESİ Disorder Gene Ch. Location Chromosomal Aberrations 47,XXX 1:1,000 - Turner Syndrome (45,XO) 1:2,000 Noonan Syndrome (OMIM 163950) 1:1,000 - 2,500 PTPN11 12q24.13 SOS1 2p22.1 Sickle Cell Anemia 1:1,146 11p15.4

Disorder Gene Ch. Location Genomic Aberrations/CNVs Premature Ovarian Failure (POF) / Ovarian Dysfunction (OD) SYCE1 10q26.3 CPEB1 15q25.2 PLCB1 20p12.3 RB1CC1 8q11.23 MAP4K4 Ch 2 RBBP8 18q11.2 IMMP2L 7q31.1 FER1L6 - MEIG1 10p13

Disorder Gene Ch. Location Single Gene Disorders Fragile X syndrome (OMIM 300624) 1:5,161 FMR1 Xq27.3 Galactosaemia (OMIM 230400) 1:47,000 GALT 9p13.3 Blefaro fimosis, Ptosis, Epicanthus Inversus Syndrome (OMIM110100) FOXL2 3q22.3

Disorder Gene Ch. Location Premature Ovarian Failure (POF) / Premature Ovarian Insufficiency (POI) FMR1 Xq27.3 BMP15 Xp11.22 FOXL2 3q22.3 GDF9 5q31.1 FIGLA 2p13.3 SALL4 20q13.2 AR Xq12 FSHR 2p16.3 FOXO1a 13q14.11 FOXO3a 6q21 NOBOX 7q35 CDKN1B 12p13.2 INHA 2q35 CYP19A1 15q21.2 LHX8 1p31.1 NANOS3 -

Disorder Gene Ch. Location Leiomyomas (OMIM 150699) MED12 Xq13.1 t(12;14) 12q del(7q22-q32) 7q COL4A5 - Xq22.3 COL4A6 HMGA2 12q14.3 RAD51B 14q24.1

Disorder Gene Ch. Location Polygenic/Multifactorial Endometriosis (OMIM 131200) HSD17B2 16q23.3 CYP19A1 15q21.2 STAR 8p11.23 SF1 11q13.1 Ch region 10q26 1p36

Disorder Gene Ch. Location Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) PCOS1 19p13.2 SRD5A1 5p15.31 SRD5A2 2p23.1 CYP11A1 15q24.1 FBN3 19p13.3 INS 11p15.5 INSR 19p13.2-p13.2 TCF7L2 10q25.2-p25.3 CAPN10 2q37.3 FTO 16q12.2 SHBG 17p13.1 Ch region 2p16.3 2p21 DENND1A 9q33.3

KADIN İNFERTİLİTESİ -Kromozom defektleri -Tek gen kusurları 47XXX 45Xo -Tek gen kusurları Fragile X Sendromu (Primer ovaryan yetmezlik) Galaktozemi (Primer ovaryan yetmezlik) -Poligenik sebepler Endometriosis WNT 4 PCOS INSR

47,XXX Trizomi X olarak da bilinir 1/1000 Prematür ovaryan yetmezliğin en sık sebeplerinden biridir Çoğunluğu normal görünür. Ancak GÜS-kardiak anomaliler de görülebilir 2/3 normal fenotip Normal seksüel gelişim ve spontan gebelik mümkündür. Ancak POY konusunda hastalar uyarılmalıdır.

TURNER SENDROMU 45,X0 veya monozomi X olarak da adlandırılır 1/2000 Eşlik eden anomaliler sık (iskelet anomalisi, kalp defektleri, … ) Gonadal disgenezi → amenore, ovaryan yetmezlik

TURNER SENDROMU Prognozu belirleyen genetik mozaizmin varlığıdır. Ör: 45,X/46,XX mozaism de normal veya hafif etilenmiş bir infertilite gözlenir. Kromozomopati erken tespit edilirse, POY kunusunda hastalar erken uyarılabilir. Turner sendromlu kadınların çok küçük bir kısmı gençlik ve yetişkinlik boyunca normal yumurtalık fonksiyonunu korurlar. Bu hastalarda ICSI ve PGT ile sağlıklı gebelik elde edilebilir. 45,X/46,XY mozaisim ise yüksek gonadoblastom riskine sahiptir. Gonadektomi düşünülmelidir.

FRAGİLE X SENDROMU (Frajil X mental retardasyon 1 geni )

FRAGİLE X SENDROMU FMR1 (Xq27.3), 1/5000 CGG tekrar sayısı kritik Premutasyon → 60-200 tekrar POY lerin % 16’sında premutasyon mevcut Full mutasyon → > 200 tekrar (1:8000)

FRAGİLE X SENDROMU Mental Retardasyon Öğrenme güçlüğü Prematür Ovaryen Yetmezlik Menapoza genel populasyondan ortalama 5 yıl önce girerler. Bu konular ile ilgili Genetik danışma verilmelidir.

FRAGİLE X SENDROMU Özellikle genç premutasyona sahip hastalar doğal yolla gebe kalabilir. 1 yıllık bekleme süresi bu hastalarda uzatılabilir. Spontan gebelik oluşmadığında IVF/ICSI denenebilir. PGD yapılabilir..

GALAKTOZEMİ Galaktozemili kadınların çoğunda hipergonadotropik hipogonadizm mevcut POY bu grupta sık görülür Sorumlu gen GALT Galaktozemili grupta erken danışmanlık POY’un prognozu açısından önemli İnfertil grupta gebelik ancak donasyonla sağlanabilir.

PRİMER OVARYAN YETMEZLİK (POF) 40 yaş altında ortaya çıkan menopoz olarak tanımlanır Overlerin komplet ya da inkomplet yetmezliği mevcuttur X linked genler içerisinde en sık görülen tek gen kusurları FMR1 (frajil x ) ve BMP15 Komplet yetmezlikde gebelik ancak donasyonla sağlanabilir

POLİGENİK SEBEPLER Endometriozis PCOS Kadınların % 5-10’nu etkiler 1.° akrabalarında olanlarda 5-8 x Genetik temel henüz net değildir En güçlü ilişki WNT4 geni ile saptanmıştır. Endometriozis PCOS Dominant kalıtım paterni göstermesine rağmen spesifik gen tanımlanamamıştır. Tespit edilen birçok gen olmasına rağmen bu genlerin çoğu diğer patolojilerle de ilişkilidir(obezite, diabet….) Günümüzde en güçlü ilişki INSR geni ile görülmüştür.

TAKING-HOME Message Kadın infertilitesinde moleküler diagnoz Karyotip FMR1 gen analizi Erkek infertilitesinde moleküler diagnoz Y chromosome mikrodelesyon (Non-obs azo/oligo spermide) CFTR mutasyonu bakmak (Obs- azospermide )

FERTİLİTE VE GENETİK HASTALIKLAR Ali Galip Zebitay TJOD-2018, Antalya Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Süleymaniye Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkarı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Health Sciences University, Süleymaniye Education and Research Hospital, Department of Obstetrics & Gynecology İstanbul,

Preimplantasyon Genetik Tanı (PGT)