Östrojen, progesteron, testesteron, sentetik analogları, sentez inhibitörleri ve antagonistleri Hakan Gürdal Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji AbD

Gonadal Hormon analogları GnRH, LHRH, Gonadorelin hidroklorid Hipotalamus pulsatile salınım, Ön hipofizden FSH/LH salınım kontrolü, pulsatile salınımın sıklığı selektif olarak FSH ve LH salınımını düzenler. Decapetiddir, yarı ömrü 3 dk. Hipofiz ve hipotalamusta yıkılır (leuprolide, nafarelin, goserelin, histrelin, triptorelin) Sentetik analogları yarı ömürleri yaklaşık 30 dk. ve daha potent ve reseptör afiniteleri daha yüksektir ( i.v, s.c.,i.m. nazal sprey), 1-4 saat aralıklarla uygulanım FSH ve LH salınımını uyarırken sürekli uygulanım (depo formları) gonadotropinlerin salınımını inhibe eder.

Kullanım; Teşhis; Yapısal gecikmiş puberte (uygulanım ve LH piki) ile hipogonadotropik hipogonadizme bağlı gecikmiş pubertenin ayırıcı tanısı. Tedavi; Uyarı için=Hipogonadotropik hipogonadizm, gecikmiş puberte,kriptorşizim. Supresyon için=Analogların sürekli kullanımi (Biokimyasal kastrasyon) (prostat CA, Over supresyonu, endometriazis, polikistik over, puberto precocius, in vitro fertilizasyon). Toksisite; Baş ağrısı, abdominal diskomfort, flushing, multiple doğum.

GNRH reseptör antagonist Ganireliks, cetroliks, degareliks FSH ve LH inhibisyonu Overlerin hiperstimulasyonunda LH pikini azaltmak amacı ile kullanım, (invitrofertilizasyon)

Gonadal Hormonlar Folikül stimüle eden hormonlar (FSH) FSH; Ön hipofizden salınan glikoprotein. Hedef dokuda cAMP artırır. Kadında gametogenezis ve folliküler gelişim, erkekte spermatogenezisi uyarır. Follikül ve oosit gelişimini uyarır. Overlerde LH (androjen yapımı) ve FSH (androjenin östrojenlere dönüşümü) birlikte çalışır. Testislerde Sertoli hücrelerine etki ABP sentezinde artma. Menapoz sonrası dönemdeki kadınların idrarında FSH (ürofollitropin) veya FSH-LH (menotropin) benzeri maddeler elde edilir ve bunlar kullanılır.

Gonadal Hormonlar Folikül stimüle eden hormonlar (FSH) Follitropin alfa, ürofollitropin, Menotropin Folikül uyarısı ovülasyon için, SC injeksiyon Overlerin aşırı uyarılması,çoklu gebelik, erkeklerde jinekomasti, baş ağrısı depresyon ödem

LH Ön hipofizden salınan glikoprotein. Gonadal steroidlerin sentezinden asıl sorumlu olan hormondur. Testisde leydig hücrelerinden testesteron yapımı, overlerde matur folliküle etki ovülasyon, corpus luteumu uyarır, luteal fazı oluşturur ve progesteron ve androjen yapımını artırır. GONADOTROPİNLER(hMG,Menotropinler, FSH,Urofollitropin, lutropin, rLH) İnfertilite, kadında ovulasyon ve implantasyon, erkekte testesteron sentezi ve maskülanizasyon. Hipogonadotropik hipogonadizm. Toksisite ve kontraendikasyonlar ;overlerde büyüme,asit, hidrotorax, multiple doğumlar,düşükler,jinekomasti, precocius puberte, androjen salan tümörler.

Gonadal Hormonlar Lüteinize edici hormon (LH) analogları hCG (human koryonik gonadotropin) Plasentada sentezlenir. Overdeki korpus luteumu uyararak progesteron sentezini sağlar. LH benzeri, yerine kullanılır. Kadında progesteron erkekte testesteron (leydig hücresi) sentezini artırır. Ovülasyonu başlatmak amacı ile, hipogonadotropic hipogonadizma Koryonikgonadotropin,Lutropin (recombinant),Menotropin (menapozal dönemdeki kadının idrarı) IM injeksiyon, Overlerin aşırı uyarılması,çoklu gebelik, erkeklerde jinekomasti, baş ağrısı depresyon ödem

Östrojenler ve Progestinler Puberte öncesi, Menstrual siklus (maturation neuronal origin, GnRH,FSH and LH), Menapoz Östrojenler Estradiol(overlerden, gebelikte fetoplasental ünitten) Estrone,estriol (KC de estriolden veya androjenlerden) Menstrial siklusta 50 pg/ml endüşük 350-850pg/ml en yüksek düzey.

Plazmada SHBG ve albumine bağlanırlar Plazmada SHBG ve albumine bağlanırlar. Hidroksilasyona ve konjugasyona uğrarlar ve safraya atılırlar. Konjuge metabolitler GİS hidroksile olarak tekrar emilime uğrarlar. Meme bezlerinden salınırlar. Enterik hepatik sirkülasyona girerler.   Estrodiol, estrone ve estriolden daha yüksek afinite ile estrojen reseptörlerine bağlanır ve daha aktiftir. Estradiolün metaboliti 2-hidroksiestron (katekol estrojen) nörotransmiter gibi etki gösterir ayrıca katekol-O-metil transferaz enziminin kullanılmasında katekolaminlerle yarışır. Tirozin hidroksilazı inhibe eder. Estrone estradiol ve bu metabolit daha çok santral etki gösterirler

Estrojen reseptörleri ERa ve ERb Hücre içinde inaktif monomerler Heat-shock proteinine bağlı E bağlanması ile monomerler homo veya heterodimer oluşturur DNA ya yönlenir

Fizyolojik Etkiler; Gelişimsel etki female and male maturasyonu Menstrual siklusun nöroendokrin kontrolü Endometrial Etkiler Metabolik etkiler Kemik dokusu üzerine etki (rezorbsiyonu azaltır) Osteoblast ve osteoklast hücreleri ERa ve ERb bulundurur. Osteoblast ları uyarılması, osteoklastların sayısının ve aktivitesinin azaltılması, osteosit yaşam süresinin uzaması (antiapoptotik etki) Lipid metabolizmasına ve KC Total trigliserid düzeyinde hafif artış Total kolesterol düzeyinde hafif azalış LDL azalır, HDL artar. Safra kolesterolü ve taşı oluşumunu artırır CBG,TBG,SHBG, transferin,renin substrate fibrinojen artar (dolaşımda estrojen,testesteron,tiroksin, demir artar).

Kan Koagülasyonuna etki ;artırıcı ve azaltıcı etki var. Deri ve vasküler dokunun normal fonksiyonlarını sürdürmesi. GİS motiliteyi azaltır. GİS absorbsiyonu etkilerler. Libidoyu etkilerler İnterstisiyel kompartmana sıvı geçimini artırırlar (ödem). Su ve tuz tutulumuna neden olurlar. Sempatik sinir sisteminin düz kas fonksiyonlarını modüle ederler

Terapötik Kullanım Postmenopozal tedavi;(0.625mg/gün yaklaşık 5-10mg/gün etinil estrodiol’a eş) Vazomotor bozukluklar (ateş basması, terleme,uykusuzluk) Kemik kaybı ve urogenital atrofinin (atrofik vajinit vs) azaltılması KVS;lipid değişiklikleri (Kolesterol ve LDL artar,KVS hastalıklara yatkınlık artar?) düzeltmek amacı ile, Depresyon

Terapötik Kullanım Ovülasyonu engellemek; (20-35mg/gün etinil estrodiol’a eş dozlar) Progestinlerle birlikte kontraseptif olarak kullanılırlar. Pirimer hipogonadizm; 11-13 yaşlarında başlar estrojenlerin yerine konması şeklindedir. (1-21 gün her ay). Dismenore, overlerden aşırı androjen salınımına bağlı amenore ve hirsutizm tedavisinde, endometrial hiperplaziye bağlı kanamalarda

Doz minimal düzeyde tutulmalıdır (0. 3-1 Doz minimal düzeyde tutulmalıdır (0.3-1.25mg/gün konjugated estrojen veya 0.01-0.03 mg/gün etinil estrodiol her ayın ilk 21-25 günü) Endometrial CA gelişim riskini azaltmak için progestinlerde verilirler Tek başına kullanım endometrial kanser oluşma riskini artırır

Yan Etkiler, Kontrendikasyonlar; Postmenopozal kanama, bulantı, memede hassasiyet, hiperpigmentasyon, migren başağrısı, kolestazis, hipertansiyon Kanser ile olan ilişkisi halan araştırma konusu meme kanseri ve endometrial kanserleri artırırlar. Progesteron mem kanser riskinde azlmaya neden olmaz fakat endometrial kanser riskini azalttığı bildirilmiştir. Dietilstibestrol gebelikte kullanılmamalıdır. Bu madde sadece prostat kanseri veya postcoital kontraseptif olarak kullanılabilir. Meme ve endometrial kanserlerde kullanılmamalıdırlar. Teşhis konulmamış genital kanamalarda, KC ve tromboembolik hastalıklarda kullanılmamalıdırlar.

Bulantı, Memede hassasiyet, Hiperpigmentasyon, Migren Kolestasis, Gallbladder (safra kesesi) hastalığı Hipertansiyon

Kontraendikasyonlar Östrojen bağımlı kanserler Teşhis konulmamış genital kanama Tromboembolik hastalıklar Karaciğer hastalıkları

Parsiyel agonistler (Selektif östrodiol reseptör modulatörleri (SERMs) Agonist/Antagonist Tamoksifen, Toremifen (meme CA) Raloksifen (osteoporoz), Doku-selektif etkileri vardır Beyin,kemik ve karaciğerde estrojenik etki Meme ve endometriyumda antiöstrojenik etki

Tamoksifen, Toremifen Meme CA; proflaktik ve tedavi amacı ile kullanılırlar. Meme kanserinin kontralateral gelişimini %35-50 azaltıyor. Yan etki Sıcaklık basması, tromboemboli endometrial CA, baş ağrısı, Gİ semptomları

Klomifen Parsiyel agonist Östrodiol’ün negative feedback etkisini engelleyerek FSH ve LH salgılanmasını artırır Ovülasyonu indüklemek için kullanılır Yan etki: Sıcak basması, Başağrısı, kabızlık, saç dökülmesi, overlerin büyümesi Over kanser riski??

Östrojen reseptör antagonistleri Klomifen ve Fulvestrant Tüm dokularda antagonisttir Klomifen infertilite tedavisinde ovulasyon oluşturma amacı ile kullanılır (LH ve FSH salınımını artırır) Fulvestrant (meme CA da tamoksifene rağmen progress varsa)

Östrojen sentez inhibitörleri Aminoglutetimid Eksemestan,formestan Anastrozol,letrozol,Fadrozole Östrojen düzeyini azaltırlar Meme CA da kullanılırlar,erken puberte, aşırı aramotaz sendromu Sıcak basması, venöz tromboemboli ve endometrial CA gelişimi gibi estrojene bağlı yan etkilerin oluşma riski azdır veya yoktur.