PKOS’lu hastalarda ovulasyon indüksiyonu Dr. Mustafa Kara Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD Yozgat

PKOS Anovulatuvar vakaların % 70-85’i Serum FSH ve E₂ düzeyleri normal, LH düzeyleri normal veya artmış Laven JS, Obstet Gynecol Surv 2002

PKOS Tanısında Rotterdam Kriterleri Aşağıdaki 3 kriterden en az 2’si varsa: 1. Oligo ve/veya anovulasyon 2. Hiperandrojenizm’in klinik ya da laboratuvar bulguları 3. USG’de polikistik overler The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group, Hum Reprod 2004

PKOS Bazen ovulatuvar (özellikle oligomenorede) PKOS’lu obez kadınlarda Oİ öncesinde kilo vermek spontan ovulasyonu sağlayabilir Norman RJ, Trends Endocrinol Metab 2002

PKOS Yaşam tarzı değişikliği Kilo kaybı Egzersiz İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar Selektif östrojen reseptör modülatörleri Aromataz inhibitörleri Gonadotropinler Laparoskopik ovaryan drilling

Yaşam tarzı değişikliği Obez hastalarda Klomifen sitrat 1. basamak tedavi Gonadotropin LOD 2. basamak tedavi İVF 3. basamak tedavi

Klomifen Tedaviye Siklusun 5. günü başlanır 3-5. günler arasında fark yok Başlangıç dozu 50 mg Yanıt alınamazsa 100 mg Maksimum günlük doz 150 mg Tedavi süresi 4-6 ay

CC alan 5000’den fazla kadın Ovulasyon oranı % 73 Gebelik oranı % 36

CC endometrium ve dolayısı ile de implantasyon üzerinde olumsuz etki yapar

İkiz gebelik oranı % 7-9 Üçüz gebelik oranı % 0.3 OHSS riski % 1’den daha az

Yan etkiler Doz bağımlı değil Basit over kisti % 14 Ateş basması % 10-20 Abdominal distansiyon ve ağrı % 5.5 Bulantı-kusma %2.2 Vizüel semptomlar, çift görme % 1-2 Purvin VA, Arch Ophthalmol 1995

Metformin PKOS’lu anovulatuvar kadınlarda menstrual siklusu iyileştirir, ovulasyonu sağlar Tek başına ya da CC ile birlikte verildiğinde canlı doğum oranını (LBR) artırdığı gösterilememiş

Aromataz inhibitörleri Testosteron ve Androstenedion’un E₂ ve E₁’e dönüşümünü engellerler Hipofizdeki bu negatif feed back FSH salınımını artırır

Letrozol PKOS’lu hastalarda tedaviye yanıtın artırılmasında kullanılmaktadır Siklusun 3-7. günleri arasında 2x1 dozda

CC’den farklı olarak Letrozol’ün endometrium ve servikal mukus üzerinde yan etkisi yok

CC ile ovulasyon oranı % 70.9, gebelik oranı % 17.9 Letrozol ile ovulasyon oranı % 67.5, gebelik oranı % 15.1

841 hastada Letrozol ile CC’nin gebelik oranları benzer

The Cochrane Library 2014, Issue 2

Obezlerde AI lehine daha iyi

Letrozol’ün avantajları Yüksek oranda monofolliküler gelişim Endometrium üzerinde antiestrojenik etkisi yok Estradiol düzeyleri daha düşük. Bu özellikle meme CA’lı hastalarda önemli

Letrozolün CC’den daha iyi olduğunu gösteren bir çalışma yok Obez olgularda ya da CC dirençli olgularda kullanımı düşünülebilir Etkinlik ve güvenliği daha fazla çalışmalarla gösterilmeli.

Klomifen mi? Gonadotropin mi?

PKOS Overler tedaviye aşırı yanıt verebilir Gonadotropin dozunu ayarlamak güçtür OHSS ve çoğul gebelik riski yüksektir

Klomifen Daha ucuz Yan etki daha az Çoğul gebelik daha az OHSS daha az

Konvansiyonel protokol Konvansiyonel FSH başlangıç dozu 150iu/gün Bu dozla çoğul gebelik oranı % 36, OHSS riski ise % 14’tür PKOS gibi riskli hasta grubunda komplikasyon oranları daha da artar. Bu nedenle PKOS’ta düşük doz ya da step up protokolü uygulanır

Step up protokolü FSH başlangıç dozu 37.5-75 iu/gün 14 günün sonunda TV USG ve E₂ düzeylerine göre değişiklik yoksa 37.5 iu’lik artışlar yapılır Maksimum doz 225 iu/gün Ovarian yanıtın alındığı (> 10 mm follikül) dozda hCG gününe kadar devam edilir

Step down protokol Normal siklusa benzer, daha fizyolojik FSH başlangıç dozu 150iu/gün Ovarian yanıtın alındığı (> 10 mm follikül) doza kadar aynı dozda verilir Daha sonra doz 112.5 iu’e, 3 gün sonra 75 iu’e tedrici olarak azaltılır

Ovarian folliküler matürasyonu tetiklemek için hCG verilir Üriner ve rekombinant hCG preparatları var 250 mcg’lık rhCG yaklaşık 6500 iu’lik uhCG’ye denk

Monitörizasyon Tedaviye yanıt TV USG ve E₂ ile değerlendirilir Ölçümler geç folliküler fazda başlar, 2-3 günde bir yapılır En az 1 matür follikül varsa hCG ile tetiklenir

Önde giden follikül çapı 18 mm ve/veya E₂ düzeyi 200 pg/ml ise folliküler matürasyon vardır Eğer >15 mm olan 3 veya daha fazla follikül varsa stimülasyon durdurulur, hCG yapılmaz, çoğul gebelik ya da OHSS’yi önlemek için bariyer yöntemi kullanılır

Ovulasyon oranı % 72 Gebelik oranı % 45

Multipl follikülogenez ve OHSS standart prokolden daha az ve gebelik oranları benzer

LOD CC-dirençli, nonobez, başka infertilite faktörü olmayan PKOS, Başka amaçla L/S planlanan veya OI sürecinde yakın monitorizasyonu mümkün olmayan anovulatuar PKOS ASRM/ESHRE Consensus Workshop ,2008

LOD Amaç; Ovarian stroma ve kortekste fokal hasar oluşturarak dokunun destrüksiyonu Elektrokoter (diatermi), laser drilling, (çoklu biopsi) Donesky BW,ark. Fertil Steril 1995; 63:439. Garcia J,ark. Fertil Steril 1997;28:707

LOD İnferior pelvik yüzey, 4-10 delme işlemi Cerrahi tecrübe önemli Cateacci M,ark. Semin Reprod Med 2011;29:95 ASRM/ESHRE Consensus Wokshop Group,2008

Unilateral mi?/bilateral mi? 43/44 hasta, ovulasyon, gebelik, abortus oranlarında fark yok Youssef H, ark. Reprod Biomed Online 2007;15:457 22/22, 5-drilling, 1 yıllık takip, biyokimyasal değerler, ovulasyon ve gebelik oranlarında değişiklik yok. Roy KK, ark. Arch Gynecol Obstet 2009; 280:573

LOD ile Normal BMI, kısa inf. süresi, yüksek LH->10 IU/l LOD / KOH 12 aylık takip sonucunda; Ovulasyon (%52-%62; OR 0.66,%95 CI 0.21-2.07) Devam eden gebelik ve abortus benzer (OR 1.15, %95 CI 0.69-1.93) Çoğul gebelik oranlarında ve gebelik başına maliyette azalma (OR 0.13, %95 CI 0.03-0.59) Farquar C,ark. Cochrane Database Syst Rev 2005; :CD001122

LOD ile Second- Look L/S; İnfertiliteye yol açmayan minimal/hafif yapışıklıklar GürganT,ark. Fertil Steril 1991; 56:1176 Erken Menopoz? Melica F.ark. Int J Fertil Menapausal Stud 1995; 40:79

LOD ile 3. gündeki FSH, İnhibin B, AMH, Ovarian Volüm ve AFC değerleri anlamlı olarak azalmakta, ancak PKOS olmayan olgular ile kıyaslandığında hala daha yüksek olarak bulunmaktadır. Api M, Gynecol Endocrinol. 2009 25:159

Sonuç 1 CC PKOS’lu hastalarda 1. basamak tedavi (Grade 2b) Tedaviye siklusun 3-5. günü 50 mg dozda başlanır, 5 gün verilir Tedaviye yanıt midluteal E2 ve TV USG ölçümleri ile değerlendirilir 6 ovulatuvar siklusa rağmen yanıt yoksa CC tedavisi kesilir

Sonuç 2 Aromataz inhibitörleri PKOS’lu hastalarda etkili Meme kanserli hastalarda, gonadotoksik tedavi öncesinde KOH yapılan hastalarda ekzojen FSH ile birlikte letrozol verilir Letrozol ovulasyon indüksiyonunda kullanım onayı almamıştır. Bu nedenle sadece endike vakalarda kullanılmalıdır (Grade 2b)

Sonuç 3 Klomifen’e yanıt vermeyen hastalarda (3 siklusta anovulasyon yok ya da 6 ovulatuvar siklusa rağmen gebelik yok) gonadotropin verilmeli Hasta tedaviye gelemiyorsa ya da cerrahi düşünülüyorsa LOD uygulanmalı

Sonuç 4 FSH ile 6 ovulatuvar siklusa rağmen gebelik yoksa LOD sonrası spontan, CC veya FSH sonrası ovulasyona rağmen gebelik yoksa IVF yapılmalı

Teşekkürler…