İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı Hiperkortisolizm Prof. Dr. M. Sait Gönen İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı 1 1 1

ADRENAL KORTİKAL HİPERFONKSİYON Bir veya daha fazla adrenal hormonun hipersekresyonu belirgin klinik sendromlara neden olur, örn: -androjenlerin aşırı üretimi adrenal virilizm, -glukokortikoidlerin aşırı üretimi Cushing sendromu, -aldosteronların aşırı salınımı ise hiperaldosteronizm gibi...

CUSHİNG SENDROMU Kortizol yada bağlantılı kortikosteroidlere uzun süreli maruz kalma neticesi ortaya çıkan klinik tabloya verilen isim.

CUSHING SENDROMU 1912 yılında Harvey Cushing bu hastalık için ‘Pluriglandüler Sendrom’ ismini ortaya atmıştır 1932 yılında hipofizde bazofilik adenom nedeniyle gelişmiş olan 7 vakada ‘Cushing Hastalığı’nı tanımlamıştır Yüzyıldan fazla bir süre önce

Amerikalı beyin ve sinir cerrahı olan Harvey Williams Cushing’in modern beyin cerrahisinin öncüleri arasında önemli bir yeri vardır. Yale, Harward ve Jon Hopkins gibi tıp alanında dünyanın prestijli üniversitelerinde görev yapmış bir bilim insanıdır. Cushing aynı zamanda iyi bir basketbocu, sanatçı, yazar ve kapsamlı bir kütüphaneye sahipti.

hızlı, akıllı, yoğun, sinir cerrahı, gerçek bir kahraman Kişiliği ve tutumu, popüler kültürü bile etkiledi. Bu çok yönlü kişiliği Hollywood’un gözünden kaçmadı. Film, kitap ve oyunlarda Harvey Cushing: hızlı, akıllı, yoğun, sinir cerrahı, gerçek bir kahraman olarak değişik zamanlarda işlendi.

Erken tanıyı nasıl koyacağız! CUSHING SENDROMU Klinik endokrinolojide tanısal açıdan en fazla zorluklar yaşatan hastalıklardan bir tanesi Erken tanıyı nasıl koyacağız!

Cushing Sendromu Nadir bir hastalıktır Yıllık insidans milyonda 2-3 Orta yaş, kadınlarda sık Cushing sendromu prevalansı önceden düşünüldüğünden daha ↑ Tarama çalışmaları göstermiştir ki

Cushing Sendromu Çoğu klinik bulgular genel popülasyonda sık görülen hastalıklar (DM, HT, obezite) ile benzerlik gösterir Bazı hastalarda sadece izole semptomlarla gelişen atipik klinik prezentasyon olabilir Obezite , ht, dm, menstrüel bozukluklar gibi

Etioloji Adrenal korteksin aşırı çalışması ACTH bağımlı yada adrenal adenomda olduğu gibi bağımsız olabilir. Suprafizyolojik dozlarda verilen eksojen kortizol veya sentetik analogları adrenokortikal fonksiyonları baskılayıp, ACTH den bağımsız hiperfonksiyon kliniği oluşturabilir. ACTH bağımlı adrenal korteks hiperfonksiyonu aşağıdaki biçimlerde gözlenebilir: 1.      hipofiz bezinden aşırı ACTH salgılanmasına 2.      ektopik ACTH üreten bir tm varlığında 3.      eksojen ACTH uygulanmasında

Cushing sendromunda belirti ve bulgular Trunkal obezite Kas atrofisi İnce cilt Buffalo hörgücü Yuvarlak, kırmızı yüz Kolay morarma Stria Akne Alopesi Hirsutismus Kas atrofisi, kolay morarma ve fasiyal pletore tanıda en duyarlı bulgulardır

Cushing sendromunda belirti ve bulgular Uyku bozukluğu Ciddi yorgunluk Aşırı kilo artışı Menstrüel anormallikler Bilişsel değişiklikler Libido Azalması Depresyon, endişe, duygudurum bozukluğu

Artmış KV risk miyopati Nöropsikiyatrik hastalıklar Ateroskleroz ve Protrombotik durum Osteoporozis Hepatosteatoz Seksüel disfonksiyon Osteoporozis DM, Hipertansiyon, Visseral obezite Ht Dm Artmış yağ dokusu Hiperkoagülabilite ,düşük bmd Psik hast Düşük hayat kalitesi Kognitif bozukluk KV olaylar, peptik ülser, enfeksiyonlar, fraktür riskinde artış tanı anından bile önce (+) Enfeksiyonlar miyopati

kilo alma 90% Mens bzk 60% “Ay yüzü” 75% Akne 40% HT 75% Bruising 40% Stria 65% Osteopenia 40% Hirsutism 65% Ödem 40% Glucoz intol 65% Hiperpig. 20% Kas zayıfl. 60% K+ meta. alk. 15% Plethora 60%

Sendromun kliniği ilerledikten sonra şüphelenmek çok da zor değil! ASLINDA

Cushing Sendromu’nda Klinik bulgular Hiperkortizoleminin derecesi, süresi ve glukokortikoid reseptör duyarlılığına bağlıdır

Cushing Sendromunun erken tanısı Ciddi hiperkortizolizmi olan CS vakaları daha kolay tanı alır Önemli olan başlangıç belirti ve bulguları varken yakalayabilmek! Çoğu hekimler ciddi vakalar dışında aşina değil Yani kliniği oturmuş vakalar daha kolay tanınır

Cushing sendromu tanısı? Dikkatli bir öykü alımı ve fizik inceleme Kilodaki ve vücut yapısındaki değişiklikler Eski fotoğraflar Siklik cushing akılda tutulmalı (bir pozitif test 10 negatif testten değerli olabilir) Ayırıcı tanıdan önce hastanın cushing sendromu olup olmadığı ortaya konulmalı Alkol ve egzojen GK kullanımı ekarte edilmeli Kilo alımı minimal olabilir

CUSHING’İN YEDİ CÜCELERİ Morlu Tüylü Psiko Uykucu Obez Sinirli Unutkan

TANIDA LABORATUAR; Uygulanan Deksametazon Supresyon tarama testinde 1 mg dekzametazon akşam 11-12 civarında verilir ve ertesi sabah saat 7-8 sırasında kan alınarak ölçüm yapılır. Normalde kortizol değerinin 1,8 µg/dL altına düşmesi gereklidir. Ancak birçok non-hipofiz Cushing olgusunda bu değerin üzerinde sonuçlar elde edilir. Dekzametazonun 0.5 mg q 6 saat / 2 gün verilmesi ile normal kişilerde ACTH salgılanması inhibe olur. Hipofiz Cushing hastalarında ise ACTH bu baskılanmaya dirençlidir. Yüksek doz yani 2 gün günlük 8 mg dan toplam 16 mg deksametazon ile yapılan baskılamada ise supresyon olması gerekir.

Hipofiz adenomları MR veya BT ile çoğunlukla görüntülenebilir Hipofiz adenomları MR veya BT ile çoğunlukla görüntülenebilir. Gadolinium ile güçlendirilmiş görüntüleme daha kesin sonuç verir. Bazı mikroadenomlar görüntülenemeyebilr. Bazı durumlarda bariz ACTH aşırı salgılanmasına karşın hipofiz bezinde histolojik anormaliteler yoktur.

Adrenal tm lerde kortizol salgılanması ACTH dan bağımsızdır Adrenal tm lerde kortizol salgılanması ACTH dan bağımsızdır. Bu sebeple deksametazonun baskılama özelliği yoktur ve plazma kortizol değerleri bundan hiç etkilenmezler. Deksametazon testi hipofizer kökenli Cushing hastalığını diğerlerinden ayırd etmede çok yararlıdır. Cushing hastalığında plazma ACTH seviyeleri orta düzeylerde artmıştır (75 - 200 pg/mL).

Fizyolojik Hiperkortizolizm (Psödocushing) Endojen patolojik hiperkortizolizm olmadan CS ile ilişkili bazı klinik bulgular veya biyokimyasal özellikler gösteren hastalar Cilt ve kas bulguları genellikle bulunmaz Nadiren kortizolün diürnal ritmi bozulabilir Ayırım bazen zor olabilir! CRH lı deksametazon Deksametazonlu tükrük kortizolü psödocushing i saptamada iyi performans gösterir denmekte Psödocushing de bazen UFC artar, bazen tükrük kortizolü yükselir Böyle hastalarda diğer testler yapılmalı Nieman LK, EJE, 2015

Fizyolojik Hiperkortizolizm (Psödocushing) CS’nun bazı klinik bulguları olabilen Gebelik Ciddi obezite Majör depresyon Kötü kontrollü DM Kronik alkolizm CS’nun klinik bulguları olmayan Fiziksel stres (hastalık, cerrahi, ağrı) Malnutrisyon Anoreksiya nevroza, hipotalamik amenore Yoğun kronik egzersiz GK rezistansı CRH lı deksametazon Deksametazonlu tükrük kortizolü psödocushing i saptamada iyi performans gösterir denmekte Psödocushing de bazen UFC artar, bazen tükrük kortizolü yükselir Böyle hastalarda diğer testler yapılmalı

Ektopik ACTH sendromu tanısını kuvvetlendiren bulgular: Hipokalemik alkaloz (K < 3.0 mEq/L, HCO3 > 30 mEq/L), serum kortizol değeri > 200 µg/dL.

Ektopik Cushing Sendromu Ciddi hiperkortizoleminin hızlı bir başlangıcı olabilir Yeni gelişen veya tedavisi zorlaşan hipertansiyon veya hiperglisemi Hipokalemi Kilo kaybı (Katabolik durum nedeniyle) Enfeksiyonlar Akla gelmeli! CS nun klasik bulguları olmadan prezente olabilirler

Cushing sendromu açısından yüksek riskli gruplar? Kötü kontrollü DM Hipertansiyon Obezite PKOS Erken başlangıçlı osteoporoz, özellikle kırık ile birlikteyse Adrenal insidentaloma

Diğer Tetkikler; Adrenal hiperfonksiyon tanısı netleşmesi ile yapılması gerekli diğer tetkikler arasında hipofiz MR veya BBT önemli bir yer tutar. Eğer hipofiz tm nin yeri net değilse iki inferior petrozal sinüsten CRH (1 µg/kg) uygulanmadan önce ve sonra eş zamanlı olarak ACTH ölçümü yapılır. Tipik olarak tm tarafında CRH öncesi ve sonrası ACTH değeri daha yüksektir, ve CRH uyarısı ile tm tarafında daha belirgin olarak artış gösterir. Ektopik ACTH sendromlarında CRH uyarısı ile ACTH artışı olmaz.

Radyoaktif madde ile yapılan adrenal sintigrafiler hiperplazi-karsinom- adenom ayırımını yapmamıza yardımcı olabilir. Ancak biyokimyasal veriler adrenal tm varlığını işaret ediyorsa ilk görüntüleme tercihi BT dir.

Cushing hastalığı/ Sendromu plazma kortizol 23:00 h ve/veya 24h İdrar serbest kortizolü Tükrük kortizolu Cushing sendr. ? Overnight Dexamethasone Supresyon testi Tarama testleri supresyon Supresyon yok yüksek Normal Hiperkortizolizm ihtimali Tanımlayıcı testler Uzun deksametazon Supresyon testi 2 mg deksametazon 2 gün Supresyon yok supresyon Hiperkortizolizm (Cushing sendromu Normal Etioyolojik testler Yüksek doz dexa supresyon testi 8 mg Dexa/2 gün Suppression Supresyon yok ACTH yüksek Düşük, tespit edilemedi Cushing hast. Vakaların %70 ACTH-salgılayan (ektopik) tm Adrenal tm

Tedavi Tedavide amaç aşırı çalışan hipofiz bezinin veya adrenal bezlerin çalışma düzenini normale getirmektir.

Başlangıç olarak hastaların genel durumları yeterli protein ve potasyum replasmanı ile stabil duruma getirilmelidir. Klinik bulgular şiddetli ise tedaviye ketakonazol eklenmeli ( maksimum doz 1200 mg a çıkılabilir). Aşırı salgılanan ACTH kaynağı hipofiz ise transsfenoidal cerrahi ile tm rezeksiyonu uygulanmalıdır. Bu cerrahi girişim deneyimli merkezlerde % 70 başarı sağlar. Başarı oranı tm boyutları ile ilişkilidir, en yüksek başarı oranı tm < 1cm boyutlarında sağlanır. Hamilelik cerrahi için kontrendikasyon değildir.

-Cerrahi girişimden yeterli fayda göremeyen hastalarda veya nükslerde radyoterapi gerekebilir. -Adrenelektomi hastaya ömrü boyunca steroid replasmanını gerektirir. -Ayrıca Nelson sendromu gelişme riski vardır. adrenelektomi uygulanan hastaların % 5-10 nunda görülür. -Nelson sendromunda hipofiz genişlemeye devam eder, salgılanan melanosit-uyarıcı hormon nedeniyle şiddetli pigmentasyon gelişir.

-Adrenokortikal tümörler cerrahi yolla çıkarılır -Adrenokortikal tümörler cerrahi yolla çıkarılır. -Hastalar cerrahi girişim ve sonrasında destek kortizol tedavisi almak durumundadır. Çünkü non-tümör adrenal dokuları baskılanmış durumdadır. -Benign adenomlar laporoskopik olarak çıkarılabilir. - Multinodüler adrenal hiperplazide bilateral adrenelektomi gerekir. -çoğunlukla tümör dissemine olduğu için çıkarılamaz. -Adrenal baskılayıcılar örneğin mitotan, ketokonazol böyle olgularda hayat kalitesini artırmak için kulanılması gerekebilir.