Prof. Dr. Zeliha Büyükbingöl Hormonlar Prof. Dr. Zeliha Büyükbingöl

Steroidal Yapıdaki Hormonlar Adrenal bez hormonları (Mineralokortikoidler ve Glukokortikoidler): Aldosteron ve kortizol, kortizon, kortikosteron, 11-deoksi kortikosteron Gonadal hormonlar (Androjenler, Estrogenler, Progestinler): Testosteron, dihidroksitestosteron, androstenedion, dihidroepiandrosteron, estradiol, esron,estriol,progesteron)

Steroidal Yapıdaki Hormonların Sentezi Steroidal yapıdaki hormonlar, hangi dokuda sentezlenirse sentezlensin kolesterolden hareketle yapılır, ilk basamakta pregnenolon meydana gelir. Daha sonra uygun dokularda, pregnenolondan sentezlenmesi gereken steroidal hormon sentezlenir.

Glukokortikoidler: Kortizon, kortizol, hidrokortizon, kortikosteron, Böbreküstü bezlerinden (Adrenal bezden) salgılanır. Fizyolojik önemleri dışında glukokortikoidler,ilaç olarak takullanılır. sıklıkla antiinflamatuar ve immunosüpresif özellikleri nedeniyle ilaç olarak da kullanılır. Kortizol, sitoplazmadaki glukokortikoid reseptörüne bağlanır, H-R kompleksi nukleusa taşınır. Burada DNA –responce elementine bağlanarak, transkripsiyonu modüle eder. Sirkülasyondaki kortizolün yaklaşık %10 u serbest haldedir. Kalanı plazma proteinlerine, özellikle transkortine, bağlı halde taşınır. Kortizol ve glukokortikoidlerin sekresyonunu arka hipofizden salgılanan adrenokortikotropik hormone (ACTH), onun da salgılanmasını hipotalamik peptide kortikotropin-releasing hormon (CRH) regüle eder. Kortizol Kortizon

Glukokortikoidlerin Metabolik Etkileri Glukokortikoid adı, bu hormonların temel olarak karbohidrat metabolizmasındaki etkilerinden gelir. Glukortikoidler kan şekerinin yükselmesine neden olur. Karaciğerde glukoneogenezi artırır. Periferde hücrelere glukoz girişini azaltarak, glukoz kullanılışını (glikoliz) inhibe eder. Adipoz dokuda lipolizi uyarır. Yağ asitleri, kas gibi dokularda enerji üretimi için kullanılırken, gliserol glukoneogenezde kullanılır. Karaciğerde protein sentezini uyarır, periferde proteinlerin parçalanmasını hızlandırır. Böylece, hepatik glukoneogenez için gerekli substratlar sağlanmış olur. Mideden HCl ve pepsin, pankreastan tripsinojen salgılanmasını artırır.

Mineralokortikoidler: Aldosteron Adrenal bezin korteks kısmından salgılanır. Ekstraselüler sıvıdaki K konsantrasyonu ve Renin-Anjiyotensin Sistemi salgılanmasını kontrol eder. Temel olarak sodyum ve potasyum düzeyleri olmak üzere, ekstraselüler sıvıdaki minerallerin konsantrasyonunu , buna bağlı olarak sıvı dengesi ve elektrolit metabolizmasını regüle eder. Aldosteronun ana hedef hücreleri, böbrek distal tübül hücreleridir. Burada sodyum-potasyum değiş tokuşunu uyarır. Sodyum reabsorbsiyonu artar, su reabsorbsiyonu artar. Renal potasyum ekskresyonu artar. Sodyum-potasium ATPase ı kodlayan genlerin transkripsiyonunu uyararak, tübüler epitelial hücrelerdeki sodyum pompalarının sayısını artırır. Su ve elektrolit metabolizmasının düzenlenmesinde hipofiz arka lobundan salgılanan Antidiüretik hormon (ADH)/vazopresin ve kalpten salgılanan Atrial natriüretik hormon (ANP) görev alır.

Adrenal Bez Hastalıkları Hipersekresyon: Cushing’s Sendromu (hipernatremi) Hiposekresyon: Addison’s disease(hiponatremi)

Gonadal Hormonlar Gonadotropinler denilen Luteinleştirici hormon(LH), Folikülü stimüle eden hormon (FSH), gonadal hormonların sentez ve salgılanmasını düzenler.FSH ve LH hormonlarının salınımı hipotalamustan salgılanan GnRH hormonu sayesinde olur. Androjenler: testislerde üretilir testosteron, dihidrotestesteron, androstanediol, androstenedion Estrojenler: Ovaryumda ve plasentada üretilir estradiol, estriol, estron

Androjenler’in Metabolik Etkileri Yağ dokuda lipoprotein lipazı uyarır. Yağ asidi sentezini uyarır. Anabolik etkilidir. İskelet kasında mRNA ve protein oluşumunu artırarak kas kitlesini artırır. Pozitif azot dengesine yol açar. Glikolizi uyarır. HDL düzeyini azaltır. (kardiyovasküler risk faktörü) Mineralokortikoit aktivite gösterir. Eritropoezi artırır. Eritrositlerde 2-3DPG artışına yol açar. Üst vücutta yağların depolanmasına ve adipositlerin büyümesine yol açar.

Estrojenlerin Metabolik Etkileri Adipoz dokuda lipogenezi artırır. Kanda LDL yi azaltır, HDL yi artırır, kan kolesterolünü azaltır. Karaciğerde transferrin, serüloplazmin yapımını artırır. Kemik gelişimini hızlandırır. Endometriyumda glikojen birikmesini sağlar. Oksitosin sentezini hızlandırır. Fötusta somatomedinler aracılığı ile azotlu bileşiklerin tutunmasını artırır, yağ asitlerinin kullanılışını artırır. Vücudun alt kısmında yağ hücrelerinin sayısını artırarak yağların depolanmasını sağlar.

Progesteron, Prolaktin, Oksitosin Progesteron: CL ve plasentada sentezlenir. Gebelikte uterus kasılmasını inhibe eder. Termojenik etkilidir. Gonadotropin stimülasyonunu baskılayarak, ovulasyonu inhibe eder. Prolaktin: Gebelik sırasında ve sonrasında laktasyonu uyarır. FSH ın estrogen sentezine etkisini inhibe eder. Oksitosin: Doğum sırasında uterus kaslarının kasılmasını uyarır. İnsan koriyonik gonadotropini:

Estrojenlerin salgılanması siklik niteliktedir. Menstrüal siklus sırasında LH, FSH, Estrogen ve Progesteron düzeyleri farklılıklar gösterir. Menstrüel siklus 4 fazlıdır.

BÜYÜME HORMONU ve Somatomedinler Büyüme hormonu (Growth hormon) yaklaşık 190 amino asitlik polipeptit yapıda bir hormondur. Anterior pitüiterde bulunan somatotrof hücrelerde sentezlenir ve salgılanır. Pekçok biyokimyasal ve fizyolojik işlevde (büyüme ve metabolizma dahil) temel kontrol iştirakçilerinden birisidir. Büyüme hormonu aynı zamanda insanlarda ilaç olarak ta kullanılmaktadır.

Büyüme Hormonunun Metabolik Etkileri Karbohidrat,lipid ve protein metabolizması üzerine direkt ve indirekt etkileri vardır.İndirekt etkilerini insülin benzeri büyüme faktörleri (IGF-I) aracılığı ile gösterir. Bu etkiler insülin benzeri etkilerdir. Direkt etkiler ise, anti-insüliner (kortizolle sinerjik) etkilerdir. Çoğu dokuda protein anabolizmasını uyarır. Bu etki, hem iskelette hem de iskelet dışında aminoasitlerin uptake inde artma, protein sentezinde artma ve proteinlerin oksidasyonunda azalma şeklindedir. İnsülin benzeri indirekt etkiler olarak tanımlanan bu etkiler, T3 ve T4 hormonları ile birlikte gerçekleştirilir. Kortizolle sinerjik, direkt anti-insüliner etkileri arasında, yağ metabolizmasında, TAG parçalanmasını uyararak adipositlerde oksidasyonunu sağlamak (lipolizisi artırmak) ve karbohidrat metabolizmasında, karaciğerde glukoneogenezi artırır(bunu, insülinin periferik dokular tarafından glukozun uptake ini uyarması etkisini baskılayarak gerçekleştirir).

Büyüme Hormonu salgılanması ile ilgili bozukluklar Eksikliği: Hipofizer cücelik Fazlalığı: çocuklarda gigantizm, yetişkinlerde akromegali

İnsülin ve Glukagon İnsülin, pankreasın beta-hücrelerinde sentezlenip kan şekerinin artmasına cevap olarak kana salgılanan 51 aminoasitlik; glukagon, pankreasın alfa-hücrelerinde sentezlenip kan şekerinin düşmesine cevap olarak kana salıverilen 29 amino asitlik peptit yapıda bir hormondur.

İnsülinin Genel Özellikleri İnsülin: preproinsülin olarak sentezlenir. proteolitik bir etkiyle önce proinsülin sonra insülin şekline transforme olur. Proinsülinin aktivitesi insülinin 1/5 i kadardır. Beta hücreleri uyarıldığında insülin, kana salıverilir. İnsülin sekresyonu dolaşımdaki kan glukoz miktarı ile kontrol edilir. Vücutta çoğu hücrede insülin reseptörü vardır.

İnsulinin Metabolik Etkileri İnsülin salgılanır salgılanmaz, direkt olarak portal van yolu ile karaciğere gider ve burada özgün reseptörleri ile bağlandıktan sonra karbohidrat ve lipid metabolizmasını etkiler. İnsulin bağımlı diğer dokularda da,hormon-reseptör etkileşmesi sonucunda glukoz taşıcıları hedef hücrenin membranına hareket eder ve glukozun hücre içine girişini sağlar. Glukoz, amino asit ve yağ asitlerinin hücre içersine girmesini sağlar, Glikojen sentaz aktivitesini uyarır. Karaciğer ve çizgili kaslarda Bazı iyon ve metabolitlerin hücre zarından geçişini artırır. Beyin, alyuvarlar, akyuvarlar, böbrek tübülüsleri hariç, diğer dokularda glukoz kullanılışını artırır. Adipositlerde lipazı baskılar, lipolizi inhibe eder lipogenezi artırır. Karaciğerde glukozun yağ asitlerine dönüşümünü uyarır. Karaciğerde glikojenolizi baskılar. Genel olarak anabolik bir hormondur. Karaciğer ve kaslarda Protein biyosentezini uyarır, degredasyonunu azaltır. Diyabet için klinik görüntü açısından insülin glukoz uptake inin regülasyonunda önemli olmakla birlikte, insülin RNA, DNA sentezini, hücre büyüme ve farklılaşmasını da regüle eder. Hiperinsülinemide: lipogenesis, protein sentezi,glikojen sentezi artar. Ketogenez, glukoneogenez, glikojenoliz, lipoliz azalır. Hipoinsülinemide: lipogenez, protein sentezi,glikojen sentezi azalır (glikojen parçalanmasından sorumlu enzimler aktifleşir), ketogenez, glukoneogenez, glikojenoliz, lipoliz (enerji için alternatif yakıt olan yağ asitlerinin artması için) artar.

İnsülinin karaciğer, yağ doku ve kaslarda etkileri Karaciğerde: Glukokinaz, glikojen sentaz, PFK-1/2, HMG-KoA redüktaz uyarılır, glikojen fosforilaz baskılanır. Yağ dokuda: Glukoz taşıyıcısı (GLUT4),pirüvat dh, lipoprotein lipaz uyarılır, hormona hassas lipaz baskılanır. Kaslarda: GLUT4, glikojen sentaz, protein sentezi uyarılır.

İnsülin /Diyabet İnsülinin yetersiz salgılanması, hiç salgılanmaması nedir? Diyabet nedir? Şekersiz diyabet var mıdır? Obesite neden olur? Metabolik sendrom nedir?

Glukagon ve Adrenalin Adrenalin Glukagon: Karaciğer ve yağ doku temel etki yeridir. Adrenalin KC deki R üne bağlanınca, cAMP mediated glikojen sentez yolağı inhibe edilir. Karaciğerde depolanmış olan glikojenin parçalanmasını uyarır (glikojenoliz enzimlerinin aktivasyonu). hepatik glukoneogenezi aktive eder (glukoneogenez enzimlerinin aktivasyonu). Adipoz dokudan yağ asitlerinin salıverilmesini uyarır. Glikolizde etki mekanizması: Glukozun glikolizle tüketimini yavaşlatır. Karbohidrat depoları boşaldığında ve insülin konsantrasyonu düştüğünde artan epinefrin TAG hidrolizini uyarır. Epinefrin adipositlerde beta- adrenerjik resepröre bağlanınca, cAMP bağımlı PKA aktive olur.PKA, hormona hassas lipazı uyarır.Bu da TAG hidrolizini uyarır. Kan şekeri düştüğünde, adrenalin, beta -adrenerjik reseptörlere bağlanarak, glikojenolizi hızlandırır.

Kalsiyum ve Fosfat metabolizmasının düzenlenmesi Parathormon Kalsitonin 1,25 dihidroksi kolekalsiferol

Parathormon (PTH) Parathormon,paratiroidlerde sentezlenen 84 amino asitlik bir hormondur. Temel görevi kan kalsiyum düzeyini yükseltmektir. Bu hormonun reseptörleri, kemikler, böbrekler ve barsaklarda bulunur. PTH, kemiklerde bulunan rezervuarlardan kalsiyum salıverilmesini artırır. Kemik rezorbsiyonu, osteoklastlar (indirekt olarak, PTH tarafından stimüle edilir)tarafından kemiğin normal destruksiyonudur. Böbreklerden Ca ve Mg un reabsorbsiyonunu artırır. Kemik degradasyonu ile kalsiyum ve fosfat salıverildiğinden PTH aynı zamanda, fosfat ekskresyonunu artırır. İncebarsaklardan 1,25 dihidroksi kolekalsiferol oluşumunu uyararak kalsiyum absorbsiyonunu sağlar. PTH böbreklerden fosfat reabsorbsiyonun azaltır. Ancak, barsak ve kemiklerden kana fosfatın uptake ini artırır. Sekresyonunu regülasyonu, başlıca serum kalsiyum düzeyi ile negatif feedback yolu ile yapılır.

Kalsitonin 1. barsaklardan Ca absorbsiyonunu inhibe eder. 32 amino asitli ve tiroid bezinin C hücrelerinden (parafoliküler hücreler) salgılanan polipeptit yapıda bir hormondur. PTH nın aksine kan Ca düzeyini düşürmek üzere hareket eder. Bu kapsamda: 1. barsaklardan Ca absorbsiyonunu inhibe eder. 2. kemiklerde osteoklast aktiviteyi inhibe eder. 3. böbreklerden fosfat reabsorbsiyonunu inhibe eder. Reseptörü osteoklastlarda bulunur.

1,25-Dihidroksi kolekalsiferol Kan Ca düzeyini artırır.Çünkü; 1. barsaklardan kana kalsiyum alınımını (Ca uptake) artırır. 2. böbreklerde kandan idrara kalsiyum transferini azaltır.

Kaynaklar Medical Biochemistry Baynes.Dominiczak 3rd Ed. Basımevi, Mosby- Elsevier Basımyılı: 2005 Principles of Medical Biochemistry Maysenberg- Simmons, Basımevi Mosby -Elsevier Basım yılı: 2006