Hipoproliferatif Anemi Genel Bakış Dr Selami Koçak Toprak AÜ Tıp Fakültesi Hematoloji BD 2017

Anemi Çevre kanındaki hemoglobin (Hb) konsantrasyonunun hastanın yaş ve cinsiyetine göre normal sayılan değerlerin altında olmasına denir. Erişkin erkekler için: 13,5 g/dL (DSÖ 13 g/dL) Erişkin kadınlar için: 12 g/dL (DSÖ 11,5 g/dL)

Anemili Hastaya Yaklaşım Anemi hangi nedene bağlıdır? Retikülosit sayımı: Kİ’nin yanıtını gösterir. Kİ’nin eritropoietik aktivitesi hakkında bilgi verir. Örneğin: Sağlam bir Kİ, kanamaya yanıt olarak daha fazla çalışır, retikülositoz olur. Ancak eritrosit yapım bozukluğu durumlarında retikülosit artmamıştır, Kİ yeterince çalışmamaktadır. Demir profili, vitamin düzeyleri D I coombs, Hb elektroforezi, eritrosit enzim tayinleri Lökosit sayımı, formülü Trombosit sayımı Gerekirse Kİ incelemesi (normalde M/E 3-4/1)

DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ KRONİK HASTALIK ANEMİSİ MYELODİSPLASTİK SENDROM PERNİSİYÖZ ANEMİ FOLİK ASİT EKSİKLİĞİ APLASTİK ANEMİ MEGALOBLASTİK ANEMİ AKUT KAN KAYBI TALASEMİLER HEMOLİTİK ANEMİ RENAL ANEMİ

SINIFLANDIRMA Etiyopatogeneze (fizyopatolojik mekanizma) dayanan sınıflandırma Morfolojik sınıflandırma

Etiyopatogeneze dayanan sınıflandırma I) Kan kaybı 1) Akut kanama (ör: akut posthemorajik anemi) 2) Kronik kanama (ör: demir eksikliği anemisi) II) Eritrosit yapım bozukluğu 1) Hb sentezi bozuklukları (hipokrom mikrositer anemiler) a) Demir eksikliği b) Thalassemialar (globin sentezi bozuklukları) c) Sideroblastik anemiler ve kurşun zehirlenmesi (hem sentezi bozuklukları) d) Kronik hastalık anemisi (demir kullanımındaki bozukluk)

Etiyopatogeneze dayanan sınıflandırma 2) DNA sentezi bozuklukları (megaloblastik-makrositer anemiler) a) Vitamin B12 eksikliği b) Folik asit eksikliği 3) Kemik iliği bozuklukları a) Aplastik anemi, saf kırmızı dizi aplazisi b) Hematolojik maligniteler, kanser metastazları, Kİ’ni tutan granülomatöz hastalıklar c) Sekonder anemiler: Kronik enfeksiyonlar, üremi, habis tümörler, romatizmal hastalıklar, kollajen doku hastalıkları, kc hastalıkları, endokrin bez hastalıkları→ Birden fazla mekanizma ile kronik hastalık anemisi

Etiyopatogeneze dayanan sınıflandırma III) Eritrosit yıkımında artma (hemoliz) 1) Eritrosit içi (intrakorpüsküler)bozukluklar 2) Eritrosit dışı (ekstrakorpüsküler) bozukluklar

MORFOLOJİK SINIFLANDIRMA Bu sınırlandırma ortalama eritrosit hacmi (OEH=MCV) değerleri ve morfolojik görünüme göre yapılmaktadır

MORFOLOJİK SINIFLANDIRMA Normositer anemiler MCV normal sınırlar içerisindedir (80-98 fL) Akut posthemorajik anemiler (erken dönem) Hemolitik anemiler (erken dönem) Aplastik anemi Kİ infiltrasyonu ile olan anemiler (habis durum) Sekonder anemiler (kronik hastalık anemisi)

MORFOLOJİK SINIFLANDIRMA Makrositer anemiler MCV artmıştır (> 98 fL). Kİ’nin megaloblastik ya da normoblastik olmasına göre ikiye ayrılır Megaloblastik Kİ gösterenler B12 vitamin eksikliği Folik asi eksikliği 2) Normoblastik Kİ gösterenler Akut kanama ve akut hemolizden sonra (retikulositoz) Akut lösemi, MDS, kc hastalığı, alkolizm, gebelik,..

MORFOLOJİK SINIFLANDIRMA Mikrositer anemiler MCV düşüktür (< 80 fL). Demir eksikliği anemisi Thalassemialar Sideroblastik anemiler, kurşun zehirlenmesi Kronik hastalık anemileri (1/3 olguda)

Retikülosit Normal retikulosit oranı: %0,5-1,5 arası Yani: Normal red blood cell miktarı: 5.000.000 hücre/mikroL Normal retikülosit miktarı: (kabaca) 25.000-85.000 hücre/mikroL Mutlak değer

Retikülosit Laboratuvar: -Retikülositoz ? Anemi varlığında retikülositin yüzde değer verilmesi yanıltıcı olur. Şöyle ki: Hct %18, RBC miktarı 2.000.000 hücre/mikroL ve retikülosit %3 Bu durumda sanki KI anemiye yanıt vermiş, retikülositoz varmış gibi durmaktadır. Oysa, bu hastanın mutlak retikulosit sayısı yaklaşık 60.000 hücre/mikroL olup, normal sınırlarda kalmış, ARTMAMIŞTIR. Düzeltilmiş retikülosit= Hastanın ret % X hasta hct / normal hct Düz ret = 3 X 30 / 45 %2 Mutlak ret sayısı: Bulunan bu değer hastanın RBC ile oranlanır

Retikülosit yapım indeksi (RYİ). (İng. Reticulocyte production index).  Retikülositler, ilikte yaklaşık 3-3.5 gün kaldıktan sonra periferik dolaşıma geçerler. Çevre dolaşımda eritrosit olmadan önce ortalama 1 gün daha dolaştırlar. Retikülositlerin periferik dolaşıma 3-3.5 günü doldurmadan daha erken geçtiği, dolayısıyla periferde yaşamlarını 1 günden fazla sürdürdükleri anemilerde, ilikte yapımın gerçekten artmış olup olmadığını, ya da artmış ise ne derece artmış olduğunu saptamak için bu ikinci düzeltme yapılmalıdır.

Retikülosit yapım indeksi (RYİ), hastanın düzeltilmiş retikülosit yüzdesi, hastanın anemisinin ağırlık derecesine (HCT' e) göre belirlenen bir düzeltme faktörüne bölünerek bulunur. Düzeltme faktörü = ÇK'da retikülosit olgunlaşma süresi (gün). Aşağıdaki tabloda HCT değerlerine göre düzeltme faktörleri gösterilmiştir. Normalde RYİ 1.0 ile 2.0 arasında olmalıdır. Değerin bir birimi yoktur. Bir örnek vermek gerekirse; retikülosit yüzdesi 5, hematokrit % 25 Düzeltilmiş retikülosit yüzdesi: 5 x 25 ÷ 45 = 2.8 Retikülosit yapım indeksi: 2.8 ÷ 2 = 1.4 Sonuç: İlikte yapım normal.

Kronik Hastalık Anemisi (KHA) Sistemik hastalıklar ve inflamasyon zemininde gelişen, hipoproliferatif bir anemidir. İki belirgin özellik: *Kırmızı küre üretiminde baskılanma - Demir metabolizmasının bozulması - Hematopoiezisin baskılanması - Rölatif EPO yetersizliği *Kırmızı küre yaşam süresinde ılımlı bir azalma Little JA, Benz EJ, Gardner LB. Anemia of chronic diseases. In Hoffman [ed]: Hematology: basic principles and practice, ed 6, Philadelphia, 2013, Churchill Livingstone.

*Yetersiz eritropoietin üretimi *Eritropoietine azalmış yanıt Eritropoietik seri öncüllerinin baskılanması Bozulmuş demir mobilizasyonu ve kullanımı (yararlanımı) Kemik iliğinde kırmızı küre üretiminde bozulma-azalma KHA Azalmış kırmızı küre yaşam süresi Anaemia of chronic disease Howard, Martin R, MBChB MD FRCP FRCPath, Haematology: An Illustrated Colour Text, 18, 36-37 Copyright © 2013 © 2013 Elsevier Ltd

Erythropoiesis in chronic kidney disease Erythropoiesis in chronic kidney disease. Ag, antigen; EPO, erythropoietin; Fe, iron; IFN, interferon; IL, interleukin; RBCs, red blood cells; TNF, tumor necrosis factor. Courtesy of Iain Macdougall, MD. Reprinted with permission from National Kidney Foundation: Primer on Kidney Diseases, 5th Edition. Philadelphia: Saunders Elsevier 2009; 507. Reprinted with permission from National Kidney Foundation: Primer on Kidney Diseases, 5th Edition. Philadelphia: Saunders Elsevier 2009; 507. Anemia in renal disease: Diagnosis and management Lankhorst, Christina E., Blood Reviews, Volume 24, Issue 1, 39-47

Anemi: Ilımlı düşük Genellikle Hb=10 gr/dL (10-12 gr/dL) Normokrom, normositer 1/3 olguda ise: Daha ciddi düzeylerde anemi (Hb=7-10 gr/dL) Mikrositer Little JA, Benz EJ, Gardner LB. Anemia of chronic diseases. In Hoffman [ed]: Hematology: basic principles and practice, ed 6, Philadelphia, 2013, Churchill Livingstone.

Epidemiyoloji - I Weiss G, Goodnough LT. N Engl J Med 2005;352:1011-1023.

Epidemiyoloji - II Kronik enfeksiyon: Pulmoner (abse, amfizem, tüberküloz, pnömoni), bakteriyel endokardit, pelvik inflamatuvar hastalık, osteomyelit, kronik üriner sistem enfeksiyonları, kronik fungal hastalıklar, meningit, HIV enfeksiyonu Kronik non-enfeksiyöz inflamasyon: RA, SLE, travma, yanık, vaskülit Malign hastalıklar: Karsinomlar, lösemi, MM, lenfoproliferatif hastalıklar, sarkomlar Çeşitli: Alkolik karaciğer hastalığı, konjestif kalp yetmezliği, tromboflebit, iskemik kalp hastalığı İdiyopatik Means RT Jr. Anemias secondary to chronic diseases and systemic disorders. In: Greer JP, Foerster J, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, Arber DA, Means RT Jr, eds. Wintrobe’s Clinical Hematology. 12th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2009, pp. 1221-38

Yatan Hasta 2 aydan daha uzun süre hastanede yatan hastaların %52’de demir eksikliği, hemoliz ya da hematolojik malignite olmaksızın sadece KHA paternine uyan anemi saptanmıştır Cash JM, Sears DA. The anemia of chronic disease: Spectrum of associated diseases in a series of unselected hospitalized patients. Am J Med 1989;87:638.

Epidemiyoloji - III Enfeksiyöz, inflamatuvar ve malign hastalıkların artmasına paralel olarak demir eksikliği anemisi ve talasemilerden sonra üçüncü en sık görülen anemi tipidir. Yaşlı nüfusun artmasıyla birlikte KHA’nın da arttığı belirtilmektedir. Ganz T. Anemia of chronic disease. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Prchal JT, eds. Williams Hematology. 8th ed. New York: McGraw Hill, 2010: 503-508

Nedenler ve Patogenez Etiyolojideki tüm hastalık süreçlerinde akut ya da kronik inflamasyon varlığı Belirgin bir inflamasyon olmaksızın aynı paterndeki anemi varlığı: Yaşlılık ve kalp yetmezliği tablosunda görülen anemi (Gizli kalmış pro-inflamatuvar değişikliklerden kuşkulanılmakta) İnflamatuvar ortam tarafından uyarılmış-salgılanan sitokinler ve RES hücreleri aracılığıyla demir homeostazisi değişmekte, EPO üretimi ve yanıtı bozulmakta, eritroid öncüllerinin proliferasyon ve matürasyonu azalmakta ve kırmızı küre yaşam süresi kısalmaktadır.

Bozulmuş Demir Homeostazisi İki temel bulgu göze çarpmaktadır: - Düşük serum demir düzeyleri (hipoferremi) - Demirin yeniden kullanımının bozulmuş olduğu

Scheme of iron metabolism Scheme of iron metabolism. The upper figure in each position is average for an 80-kg man; the lower figure is for a 65-kg woman. (Data from Hillman and Finch, 1974 .) The plasma iron, bound largely to transferrin, is central in this scheme. It completely turns over several times a day in supplying iron for heme synthesis. Each day, about of total circulating red cells are destroyed, and the same number of new red cells is delivered to the blood. That proportion of the total erythron iron enters the plasma from the site of hemoglobin (Hb) degradation, the macrophages of the reticuloendothelial (RE) system, and travels (bound to transferrin) to the normoblasts in the marrow. Storage iron largely resides also in the macrophages of the RE system. Absorbed iron enters the plasma pool, bound to transferrin. Iron is largely excreted by loss of cells. Erythrocytic Disorders Elghetany, M. Tarek, Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Chapter 32, 557-600 Copyright © 2011 Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

Iron acquisition and distribution throughout the body Iron acquisition and distribution throughout the body. Iron is absorbed from the diet by duodenal enterocytes and then bound to plasma transferrin (Tf). Fe-Tf is distributed to the bone marrow for erythropoiesis. At the end of their lifespan, senescent erythrocytes are phagocytosed by tissue macrophages and heme iron is recycled back to plasma transferrin. Hemoglobin (Hb) or heme directly released from red blood cells (RBCs) by hemolysis can be taken up directly by the liver. Recycling Iron in Normal and Pathological States Beaumont, Carole, Seminars in Hematology, Volume 46, Issue 4, 328-338 Copyright © 2009 Elsevier Inc.

Pathways of iron exchange Pathways of iron exchange. The area of each circle represents the normal amount of iron within a compartment, and the width of the arrows represents the size of the iron fluxes between compartments. Iron supplied to and recycled from erythropoiesis dominates internal iron exchange. The dotted line represents iron released from the normal ‘wastage’ of erythroblasts which die during maturation. Tf, transferrin. (After Brittenham GM. The red cell cycle. In: Brock JH, Halliday JW, Pippard MJ, Powell LW, editors. Iron metabolism in health and disease. London: Saunders; 1994. p. 31–62, with permission from Elsevier). (After Brittenham GM. The red cell cycle. In: Brock JH, Halliday JW, Pippard MJ, Powell LW, editors. Iron metabolism in health and disease. London: Saunders; 1994. p. 31–62, with permission from Elsevier). Iron deficiency anemia, anemia of chronic disorders and iron overload Pippard, MJ, Blood and Bone Marrow Pathology, CHAPTER 11, 173-195 Copyright © 2011 © 2011, Elsevier Limited All rights reserved.

Weiss G, Goodnough LT. N Engl J Med 2005;352:1011-1023.

Weiss G, Goodnough LT. N Engl J Med 2005;352:1011-1023.

20-30 mg/gün 1-2 mg/gün Role of IL-6 and hepcidin in the development of anemia of inflammation ( 26 ). Inflammation leads to macrophage stimulation of IL-6, which acts on hepatocytes to induce Hepcidin production. Hepcidin inhibits macrophage iron release and intestinal iron absorption, leading to hypoferremia and anemia of inflammation. Adapted from Andrews NC. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link. J Clin Invest. 2004;113:1251-3. (Color version of figure is available online.) Role of Interleukin-6 in the Anemia of Chronic Disease Raj, Dominic S.C., MD, DM, Seminars in Arthritis and Rheumatism, Volume 38, Issue 5, 382-388 Copyright © 2009 Elsevier Inc.

Range of IL-6 functions ( 5 ) Range of IL-6 functions ( 5 ). IL-6 is a pleiotropic cytokine with a wide range of biological activities. Adapted from Mishimoto N, Kishimoto T, Yoshizaki R. Antiinterleukin 6 receptor antibody treatment in rheumatic disease. Ann Rheum Dis 2000;59(Suppl I):121-7. Role of Interleukin-6 in the Anemia of Chronic Disease Raj, Dominic S.C., MD, DM, Seminars in Arthritis and Rheumatism, Volume 38, Issue 5, 382-388 Copyright © 2009 Elsevier Inc.

Inflammation-induced hepcidin causes hypoferremia by inhibiting the major iron flows into plasma (mainly recycled iron from splenic and hepatic macrophages but also dietary iron from the duodenum and stored iron from hepatocytes). Prolonged hypoferremia limits the availability of iron for hemoglobin synthesis and erythropoiesis, causing AI. Iron Sequestration and Anemia of Inflammation Ganz, Tomas, Seminars in Hematology, Volume 46, Issue 4, 387-393 Copyright © 2009 Elsevier Inc.

Hipoferremi, akut inflamasyonu takiben saatler içerisinde oluşur Hepcidin Hipoferremi, akut inflamasyonu takiben saatler içerisinde oluşur 25 aa içeren bir peptid olup karaciğerde sentezlenir (çok çok az olmakla birlikte adipozit ve makrofajlardan da) Demir ve inflamasyon sentezini indüklerken, hipoksi ise inhibe eder Herediter hemokromatozisde, eksikliği söz konusudur Sentez ve sekresyonunu indükleyen en önemli (yegane?) sitokin IL-6’dır Ganz T. Molecular pathogenesis of anemia of chronic disease. Pediatr Blood Cancer 2006;46:554-7

Hepcidin işlevini; İki aracı üzerinden yürütür: Ferroportin Makrofaj ve hepatosit İki aracı üzerinden yürütür: Ferroportin DMT-1 (divalent metal transporter-1) Duedenal enterosit Fonksiyonel demir eksikliği Vücutta demir var, ancak depolarda kalmaya zorlanmakta, kullanıma (eritropoiezis için) çıkması engellenmekte

Gastrointestinal and duodenal enterocyte pathways for iron absorption Gastrointestinal and duodenal enterocyte pathways for iron absorption. Iron taken up at the enterocyte brush border may be transferred to the plasma via ferroportin or incorporated into ferritin to be shed into the lumen of the gut at the end of the enterocyte's life span. DMT1, divalent metal transporter 1; Tf, transferrin. Iron deficiency anemia, anemia of chronic disorders and iron overload Pippard, MJ, Blood and Bone Marrow Pathology, CHAPTER 11, 173-195 Copyright © 2011 © 2011, Elsevier Limited All rights reserved.

Central role of hepcidin in iron metabolism Central role of hepcidin in iron metabolism. Hepcidin produced by hepatocytes down-regulates iron export to circulating transferrin from iron ‘donor’ cells (hepatocytes, macrophages and duodenal enterocytes) by promoting the internalization and lysosomal degradation of ferroportin. Hepatocytes take up iron in a number of forms, whereas enterocytes obtain their iron predominantly from the gut lumen (see Fig. 11.4 ) and macrophages are specialized to deal with the high throughput of iron from senescent red cells. Iron deficiency anemia, anemia of chronic disorders and iron overload Pippard, MJ, Blood and Bone Marrow Pathology, CHAPTER 11, 173-195 Copyright © 2011 © 2011, Elsevier Limited All rights reserved.

Hematolojik malign hastalıklardan; Hodgkin lenfoma: IL-6 → hepcidin → anemi MM: Bone morphogenetic proteins (BMPs)-2 → hepcidin → anemi

*Yetersiz eritropoietin üretimi *Eritropoietine azalmış yanıt Eritropoietik seri öncüllerinin baskılanması Bozulmuş demir mobilizasyonu ve kullanımı (yararlanımı) Kemik iliğinde kırmızı küre üretiminde bozulma-azalma KHA Azalmış kırmızı küre yaşam süresi Anaemia of chronic disease Howard, Martin R, MBChB MD FRCP FRCPath, Haematology: An Illustrated Colour Text, 18, 36-37 Copyright © 2013 © 2013 Elsevier Ltd

Eritropoietin Azalmış üretim Azalmış yanıt Normal koşullarda EPO düzeyi, Hb düzeyi ve doku oksijenizasyonu ile ters orantılıdır. Ancak -kronik- inflamasyonda, EPO’nun anemiye yanıt düzeyleri yetersiz bulunmuştur . Bu mekanizmada sorumlu tutulan sitokinler: IL-1, TNF-α, interferon-γ KHA’da, eritroid öncüllerinin proliferasyon ve differansiyasyonu azalmıştır. Burada sorumlu tutulan sitokin: İnterferon-γ, TNF-α İn-vitro, daha yüksek doz EPO eklenmesi ile bu mekanizma kırılabilmiştir. Hepcidin de benzer şekilde eritropoiezisi baskılamaktadır Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br J Haematol 2011;154:289-300.

Erythropoiesis in chronic kidney disease Erythropoiesis in chronic kidney disease. Ag, antigen; EPO, erythropoietin; Fe, iron; IFN, interferon; IL, interleukin; RBCs, red blood cells; TNF, tumor necrosis factor. Courtesy of Iain Macdougall, MD. Reprinted with permission from National Kidney Foundation: Primer on Kidney Diseases, 5th Edition. Philadelphia: Saunders Elsevier 2009; 507. Reprinted with permission from National Kidney Foundation: Primer on Kidney Diseases, 5th Edition. Philadelphia: Saunders Elsevier 2009; 507. Anemia in renal disease: Diagnosis and management Lankhorst, Christina E., Blood Reviews, Volume 24, Issue 1, 39-47

Weiss G, Goodnough LT. N Engl J Med 2005;352:1011-1023.

*Yetersiz eritropoietin üretimi *Eritropoietine azalmış yanıt Eritropoietik seri öncüllerinin baskılanması Bozulmuş demir mobilizasyonu ve kullanımı (yararlanımı) Kemik iliğinde kırmızı küre üretiminde bozulma-azalma KHA Azalmış kırmızı küre yaşam süresi Anaemia of chronic disease Howard, Martin R, MBChB MD FRCP FRCPath, Haematology: An Illustrated Colour Text, 18, 36-37 Copyright © 2013 © 2013 Elsevier Ltd

Eritroid öncüllerinin çoğalma ve farklılaşmasında bozulma Weiss G, Goodnough LT. N Engl J Med 2005;352:1011-1023.

Eritroid öncüllerinin çoğalma ve farklılaşmasında bozulma Sorumlu olan sitokinler Interferon α, β, γ TNF-α IL-1 Aracılık eden mekanizma: Sitokin aracılı apoptozisin tetiklenmesi Öncül hücrelerdeki EPO reseptörlerinin azalması EPO’nun bozulmuş üretim ve aktivitesi Diğer pro-hematopoietik (örn: stem-cell factor) etkenlerin azalması Weiss G, Goodnough LT. N Engl J Med 2005;352:1011-1023.

*Yetersiz eritropoietin üretimi *Eritropoietine azalmış yanıt Eritropoietik seri öncüllerinin baskılanması Bozulmuş demir mobilizasyonu ve kullanımı (yararlanımı) Kemik iliğinde kırmızı küre üretiminde bozulma-azalma KHA Azalmış kırmızı küre yaşam süresi Anaemia of chronic disease Howard, Martin R, MBChB MD FRCP FRCPath, Haematology: An Illustrated Colour Text, 18, 36-37 Copyright © 2013 © 2013 Elsevier Ltd

Azalmış kırmızı küre yaşam süresi KHA’da kırmızı küre yaşam süresinin azaldığı saptanmıştır Yapılan insan çalışmalarında, KHA’lılardan alınıp normal bireylere transfüze edilen kırmızı kürelerin yaşam sürelerinin normal kaldığı, normal bireylerden alınıp KHA’lı bireye transfüze edilenlerin ise yaşamlarının belirgin kısaldığı saptanmıştır.

Azalmış kırmızı küre yaşam süresi Burada sorumlu tutulan mekanizma: Kırmızı küre yapısı-fonksiyonlarında sorun yok, ancak makrofajların olması gerekenden çok daha önce eritrofagositoz yapmaları suçlanmaktadır. Bunun nedeni olarak da artmış inflamatuvar sitokinler gösterilmektedir. Diğer bir mekanizma da nitric oxide, superoxide gibi serbest oksijen radikallerine maruz kalınması ile eritrositlerin oksidatif harabiyeti. Etken ne olursa olsun, ayrıntılı mekanizma tam açıklanamamıştır.

TANI Altta yatan pek çok hastalık olduğundan zordur Bir dışlama tanısıdır Pek çok laboratuvar testi tanı için yardımcı olsa da KHA akut ya da kronik pek çok hastalığa eşlik ettiği için kesin tanı koydurucu testi azdır Anahtar yol gösterici testler: Düşük üretimin gösterilebilmesidir Düşük retikülosit indeks, düşük serum demiri, düşük transferrin düzeyi, normal-yüksek ferritin… Little JA, Benz EJ, Gardner LB. Anemia of chronic diseases. In Hoffman [ed]: Hematology: basic principles and practice, ed 6, Philadelphia, 2013, Churchill Livingstone.

TANI Aneminin diğer nedenleri: Hemoliz Nütrisyonel eksiklik Sekestrasyon, vb ekarte edilmelidir Saptanabilecek düşük ya da normal ferritin düzeylerinin tabloya eşlik eden bir “demir eksikliği”nin bulgusu olabileceği unutulmamalıdır En önemlisi: KHA’ya diğer anemi nedenleri sıklıkla eşlik etmektedir, genellikle izole bir KHA beklentisi içinde olunmamalıdır Little JA, Benz EJ, Gardner LB. Anemia of chronic diseases. In Hoffman [ed]: Hematology: basic principles and practice, ed 6, Philadelphia, 2013, Churchill Livingstone.

TANI Ayrıcı tanısı yapılması gerekenler: Hemoglobinopatiler Nütrisyonel anemiler Kanama Hemoliz İlaç etkisi Sık tetkik amaçlı kan alma işlemi Enfeksiyonlar Kİ infiltrasyonları (enfektif, habis) Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br J Haematol 2011;154:289-300.

TANI Genellikle kemik iliği incelemesi gerekmez. Ancak, özellikle altta yatan malignite dahil bazı hastalıkların ekartasyonu için yapılması önerilebilir: Örneğin MDS, kemik iliği fibrozisi, enfeksiyon. Little JA, Benz EJ, Gardner LB. Anemia of chronic diseases. In Hoffman [ed]: Hematology: basic principles and practice, ed 6, Philadelphia, 2013, Churchill Livingstone.

Anemi: Ilımlı düşük Genellikle Hb=10 gr/dL (10-12 gr/dL) Normokrom, normositer 1/3 olguda ise: Daha ciddi düzeylerde anemi (Hb=7-10 gr/dL) Mikrositer …ve retikülosit sayısı düşük: Hipoproliferatif anemi Little JA, Benz EJ, Gardner LB. Anemia of chronic diseases. In Hoffman [ed]: Hematology: basic principles and practice, ed 6, Philadelphia, 2013, Churchill Livingstone.

Tanıyı destekler tarzda bir inflamasyon varlığı için Lökositoz, nötrofili, monositoz, trombositoz Non-spesisik inflamatuvar belirteçler: CRP-ESR artışı OLABİLİR Demir eksikliği anemisi ekarte edilmelidir. Ancak unutulmamalıdır ki, hem demir eksikliği anemisi ve hem de KHA birlikte bulunabilir. İkisini ayırmada kullanılacak en iyi yöntem depolanmış demirin göstergesi olan ferritine bakmaktır *Biliyoruz ki demir eksikliği anemisinde bu form azalırken, *KHA’da ise normal ya da artmış bulunabilir. Ancak inflamasyon etkisi? İnflamasyon etkisi ile ferritin yükselir. *Ne kadar yükselir? 50 ng/mL 45 ng/mL 3500 ng/mL????

Hangi değeri ölçüt alalım? Ferritin = 3500 ng/mL değerinde bile Kİ aspirasyonu ile demir depolarının düşük, az, eksik olduğu gösterilmiştir. Altın standart: Demir depolarının Kİ aspirasyonu ile boyanarak gösterilmesidir. Şart mıdır? Zor değil mi? Tanıya yardımcı, daha kolay, non-invaziv testler yok mu? Coenen JL, van Dieijen-Visser MP, van Pelt J, et al. Measurements of serum ferritin used to predict concentrations of iron in bone marrow in anemia of chronic disease. Clin Chem 1991;37:560.

Makrofajların içinde ya da hemen komşuluğundadır KHA’da Kİ Normal şartlarda Kİ’de Prusya mavisi pozitif boyanan demir içeren granüller vardır ↓ Makrofajların içinde ya da hemen komşuluğundadır Ayrıca Kİ’deki eritroid seri hücrelerinin 1/3’ü bu granüllere sahiptir (1-4 adet olacak şekilde) Sideroblast

Demir granülleri-deposu? DEA’da: Sideroblast ve makrofaj demir içeriği eksiktir. KHA’da ise: Sideroblast eksiktir, ancak makrofaj demir içeriği artmıştır: Yani depolanan demir artmıştır. KHA için karakteristik: Depolanan (örn:Kİ) demir artmış, dolaşan demir azalmış (hipoferremi), sideroblast azalmıştır

Kırmızı küre belirteçleri DE DEA KHA KHA/DEA Hb NORMAL DÜŞÜK İnflamasyon belirteçleri YOK VAR Ferritin NORMAL-ARTMIŞ Transferrin satürasyonu sTFR/ferritin ARTMIŞ Hepcidin GDF15 DE: Demir eksikliği, DEA: Demir eksikliği anemisi, KHA: Kronik hastalık anemisi, TFR: Serum transferrin reseptör, GDF-15: Growth differensiyasyon faktör 15 Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br J Haematol 2011;154:289-300.

BELİRTEÇLER sTFR ve sTFR/ferritin Diğerleri Soluble transferrin reseptör Demir eksikliğinde miktarı artar Kabaca sTFR/ferritin: sTFR indeks İndeks > 1= DE+ inflamasyon İndeks > 1,5-2= DE İndeks < 1= KHA (inflamasyon) GDF-15: İnflamasyonda tetiklenen bir hormondur IL-1 ile korelasyonu saptanmıştır. KHA’da işgördüğüne ilişkin kuşkular vardır Hepcidin: Ölçümü zor, rutin değil. Romatolojik hst, inf barsak hst, enfeksiyon,MM, NHL,… Hepcidin N (KHA/DE) Hepcidin Artmış (KHA) Little J, Benz E, Gardner L. Anemia of chronic diseases. In Hoffman [ed]: Hematology: basic principles and practice, ed 6, Philadelphia, 2013, Churchill Livingstone. Weiss G, Goodnough LT. N Engl J Med 2005;352:1011-1023.

Başka belirteçler? Retikülosit Hb içeriği (CHr) Hipokromik kırmızı küre yüzdesi (%HYPO) CHr = RET-He: Retikülosit Hb içeriğidir. Demir eksikliğinde düşmektedir (erken bulgu) ve tedavi ile de yükselmeye başlar (3-4 gün)

Figure 2. Algorithm for the Differential Diagnosis among Iron-Deficiency Anemia, Anemia of Chronic Disease, and Anemia of Chronic Disease with Iron Deficiency. The abbreviation sTfR/log ferritin denotes the ratio of the concentration of soluble transferrin receptor to the log of the serum ferritin level in conventional units.

Tedavi Her zaman tedavi etmek gerekmez: Örneğin; asemptomatikse… En uygun tedavi seçeneği, mümkünse ve ne olduğu biliniyorsa altta yatan durumu düzeltmek  Anemi ciddiyse, tedavi edilmelidir: Yapılan çalışmalarda, kalp yetmezliği, enfeksiyon (örn:HIV), kanser, renal yetmezlik, vb.de aneminin düzeltilmesi ile yakınma ve bulgularda belirgin iyileşme saptanmıştır.

Hedef Hb kaç olmalı? Yanıt: Kişiselleştirmeli En uygun tedavi seçeneği, mümkünse ve ne olduğu biliniyorsa altta yatan durumu düzeltmek Hedef Hb kaç olmalı? Yanıt: Kişiselleştirmeli Minimum hangi düzeye tedavi vermeli? Yanıt: Örneğin Hb=5 g/dL olabilir (hayati sınır?) Yapılan bir çalışmada Hb 7g/dL’nin üzerine tx yapmanın yararı gösterilememiş Bunlara karşın: Halihazırda tx, KHA için en yaygın kullanılan tedavi modalitesi (enfeksiyon, alloimmünizasyon, vb. risklere karşın) Wiele MK, Weiskopf RB. What can we learn about the need for transfusion from patients who refuse blood? The experience with Jehovah’s Witnesses. Transfusion 1994;34:396. Little JA, Benz EJ, Gardner LB. Anemia of chronic diseases. In Hoffman [ed]: Hematology: basic principles and practice, ed 6, Philadelphia, 2013, Churchill Livingstone.

Ek olarak, varsa nütrisyonel eksiklikler de düzeltilmelidir. En uygun tedavi seçeneği, mümkünse ve ne olduğu biliniyorsa altta yatan durumu düzeltmek Ancak ileri evre-metastatik kanser, kronik böbrek yetmezliği ve kalp yetmezliği gibi durumlarda altta yatan hastalığı düzeltmek olanaksızdır → Dolayısıyla bu gibi durumlarda destek tedavisinden kaçınılmamalıdır. Ek olarak, varsa nütrisyonel eksiklikler de düzeltilmelidir.

Eritropoiezisi uyarıcı ajanlar? KHA’da EPO yetersizdir, EPO’ya yanıt yetersizdir, bunlara karşın vücut yanıt mekanizması olarak EPO’yu arttırmaya çalışır: Ne kadar artmaya çalışırsa çalışsın her halükarda EPO düzeyleri yetersiz kalır → Destek verilmesi uygundur. Ancak EPO desteğinin sitokin aracılı eritropoiezis inhibisyonunu tersine çevirmekte başarılı olmadığına ilişkin veriler de vardır.

Eritropoiezisi uyarıcı ajanlar? Kanser, enfeksiyon, inflamasyon vb.de EPO desteğinin %40-80 yanıt sağladığına ilişkin veriler bulunmaktadır. Ne kadar verelim minimum? 4 hafta Bazıları, 3 ayda yanıt elde edemezsek daha fazla verilmesini önermezler. Doz? Yanıt: Başlangıç için 100-150 IU/kg/hafta Hedef Hb? Yanıt: 12 g/dL (Kişiselleştirilmeli) Little JA, Benz EJ, Gardner LB. Anemia of chronic diseases. In Hoffman [ed]: Hematology: basic principles and practice, ed 6, Philadelphia, 2013, Churchill Livingstone. Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br J Haematol 2011;154:289-300.

THD Kılavuzu ESA ile istenilen Hb düzeyine ulaşmak için demir depoları yeterli olmalıdır: TS ≥ %20 ve serum ferritin ≥ 100ng/mL olacak şekilde demir de eklenmelidir Başlangıçta: EPO 100-150 IU/kg 3/hf: Yanıt verenlerde Hb’nin 2-4 hf.da 0,5 g/dL arttığı saptanmıştır 6-8 hf.da yanıt alınamazsa, doz arttırılır: 300 IU/kg 3/hf 3 ayda yanıt yoksa devam etmek anlamsız Ülkemizde KHA tanısında ESA kullanımının geri ödemesi yoktur

Eritropoiezisi uyarıcı ajanlar? Yan etki? Kontrendikasyon? Kardiyovasküler olay risk artışı, trombozu tetikleme İnme (özellikle DM, KBY olgularında) Kanser olgularında tümöral uyarıcı etki FDA, tx.dan koruyucu mümkün olan en alt dozun verilmesini önermekte. Kanser: Ancak KT alıyor ve palyasyon amaçlı alıyorsa EPO kullan, yoksa verme.. Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br J Haematol 2011;154:289-300.

Demir desteği? Pek çok olgu kombine.. Yani hem KHA ve hem DEA birlikte: Demir ekleyebiliriz Saf KHA varsa? *Biliyoruz: Fonksiyonel demir eksikliği… Demir ancak depolarda var. Kullanıma sunulan demir baskılı, az, düşük… *Ayrıca, KHA sürecinde demir eksikliği de gelişmekte, sıkça hem de…

Demir desteği? Peroral demir? KHA’da hepcidin düzeyleri artmış → Barsaktan demir emilimi iyi değil… Parenteral demir? Sadece yanıt artışı (po demire göre) değil, EPO’ya destek olarak onun dozunu azaltmaya da yaramakta… KBY, kanser, romatolojik hst, vb.de IV demir + EPO önerilmekte.. Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br J Haematol 2011;154:289-300.

IV demir desteği nasıl işe yarar? Mekanizma? Demirin RES’de kullanımının önündeki blokajı nasıl kırabiliyor? Net değil. Olası yanıt: IV infüze edilen demir, makrofajlarca fagosite edilemeden doğrudan transferrine bağlanmakta ve bu da kırmızı küre kullanımına sunulmakta.. Her KHA’da verilmeli mi? Yoksa sadece KBY’de mi önerilmekte.. Tartışılmakta.. Ganz T. Anemia of chronic disease. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Prchal JT, eds. Williams Hematology. 8th ed. New York: McGraw Hill, 2010: 503-508 Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br J Haematol 2011;154:289-300.