Oküler İmmünoloji & İmmün Oküler İmmünoloji & İmmün Aracılı Eksternal Göz Hastalıklarına Yaklaşım Dr. İbrahim Tuncer 27.01.2009

American Academy of Ophthalmology Basic and Clinical Science Course Section 8 External Disease and Cornea 2005-2006

Oküler yüzey ve korneanın immünolojik özellikleri Lokal mukozal immün mikroçevre Sistemik immünite

Oküler yüzey ve korneanın immünolojik özellikleri Normal konjonktiva subepitelyal dokusunda İmmünglobulinler Polimorfonükleer lökositler Lenfositler Plazma hc Mast hc Konjonktiva stromasında Dentritik antijen presenting hc Konjonktiva epitelinde Langerhans hücreleri Bu hücreler dentritik APC hücrelerinin özel bir subtipidir.Makrofaj benzeri özellikleri vardır.Antijenin alınıp işlenmesi ve T lenfositlere sunulmasında görev alır. Konjonktivada bulunan çok sayıda lenf damarları İmmün hc ve antijenlerin lenf noduna drenajından ve geniş çapta immün yanıtın oluşturulmasında görev alır

Oküler yüzey ve korneanın immünolojik özellikleri Kornea epitelinde ve anterior stromasında Dentritik hücreler/langerhans hc Kornea periferi ve limbustaki APC hücreler kornea santralindekilerden farklı olarak aktif ve matür durumdadır.Class II major histocompatibility complex antijenlerini ve kostimulatuar molekülleri yüzeylerinde eksprese ederek T lenfositleri etkili bir şekilde stimüle ederler.

Oküler yüzey ve korneanın immünolojik özellikleri Kornea konjonktivadan farklı olarak immün ayrıcalıklı bir dokudur -Kan damarlarının olmaması -Lenfatiklerin yokluğu -Korneanın TGF-ß gibi immünsupresif molekülleri eksprese etmesi -Fas mediated apoptosis (korneal hücrelerin Fas-ligand(CD95 ligand) senteziaktif lenfositlerin apoptozu) Yabancı antijenlere, kornea antijenlerine ve ön kamara antjenlerine karşı immün tolerans

İnflamasyonun solubl mediatöleri Oküler yüzeyin immünoinflamatuar cevabında çok sayıda molekül rol alır. Bu moleküllerin immün yanıta göre up-regülasyonu yada down-regülasyonu olabilir Lakrimal glandın sjögren sendromu nedeniyle atrofisigöz yaşı filmindeki IgA seviyesi  Alerjik hastalıklarda ise  Ig seviyesi  Korneal greft rejeksiyonu ve kuru gözIL-1 ve TNF- seviyeleri 

İnflamasyonun solubl mediatörleri Grup Örnek molekül Örnek etki Hc adezyon melekülleri ICAM-1 Lökosit toplanmasını uyarır Kemokinler RANTES Lökosit trafiğini yönetir Pıhtılaşma ve fibrinolitik sist. Fibrin Lökosit aktivitesini artırır Kompleman C5a Lökosit toplanmasını uyarır Korneal proteazlar Kollejenaz Stromal matrikste protein degredasyonu Sitokinler IL-1 Lökosit toplanmasını uyarır Eikazonoidler LTB4 Kan-göz bariyerini bozar ve inflamasyonu uyarır Büyüme faktörleri VEGF Vasküer permeabiliteyi ve anjiogenezisi uyarır Kinin sistemi Bradikinin Vasküler permeabiliteyi artırır Lökosit oksidanları H2O2 Serbest oksijen radikalleri Nöropeptidler Substance P İnflamasyon ve ağrı Vazoaktif aminler Histamin Kan damarlarının dilatasyonu

Tip II(sitotoksik hipersensitivite) Hücre membranlarında bulunanan otoantijenlerle yada yabancı antijenlerle immünglobülinlerin etkileşimi ile oluşur.Komple- man aktivasyonu ve lökosit kemotaksisi sonucu Hc lizise uğrar.Antikor bağımlı hücresel sitotoksisite de katil lenfositlerde rol alır. Bu reaksiyon için en önemli örnek oküler skatrisyel pemfigoid de konjonktiva bazal membranına karşı oluşan IgG ve IgA’dır. TipIV(geçikmiş hipersensitivite) Hücresel aracılı immünite olarakta bilinir. Duyarlılaşmış CD4+ Th1 lenfositler rol oynar. T lenfosit yüzeyindeki reseptörlerle etkileşen anti- jenler lenfokin salınımına yol açar.Kontakt dermatit- te lipid soluble, düşük moleküler ağırlıklı haptenler ciltten penetre olarak APC hücreleri yardımıyla T hücrelerine sunulur ve onları duyarlılaştırır.Benzer süreç korneal greft rejeksiyonunda da olur Tip I(anafilaktik/atopik reaksiyon) Mast hc yüzeyindeki IgE antikorlarının ag ile uyarılması ile mast hc veziküllerinde bulunan histamin ve diğer aminlerin salınması Ve yeni PG ve LT sentezi ve salınması Patogenez:APC hücelerinin CD4+ Th2 hücreleriyle etkileşimi ve IL-4 salınımı Atopi IL-4 reseptör mutasyonu sonucu B hüclerinin IgE sentezini artırması ve T helper hc sayısının artmasıyla ilişkili. Ayrıca atopide supresör T hc saysısının azalması immün sistemin down regü- lasyonuna engel olur ve B-adrenerjik reseptörlere karşı otoantikor üretimine neden olur. Tip III(İmmün kompleks reaksiyonu) Antijen-antikor komplekslerinin dokular- da birikmesi, buna sekonder olarak kompleman ve hücresel aktivasyon.İmmün kompleksler komplemana bağlanark PMNL atraksiyonuna neden olur.Tipik örneği küçük kan damarlarında komplekslerin birikimiyle vaskülite neden olan arthus reaksiyonudur. Sklerit ve periferal ülseratif keratit immün kompleks birikimi ile ilişkilidir.

Hipersensitivite reaksiyonları ve oküler hastalıklarla ilişkisi Tip Oküler hastalık I .................. Alerjik konjonktivit II ................... Oküler skatrisyel pemfigoid III ................. Sklerit, Periferal ülseratif keratit IV ................. Kontakt dermatit Fliktenülozis Korneal greft rejeksiyonu

İmmün aracılı oküler hastalık paternleri Konjonktiva Mast hücre degranülasyonu ilekonjonktival hiperemi kemozis mukoid sekresyon kaşınma Kornea -Korneada mast hücresi olmadığından akut alerjik reaksiyon ve kan damarı içermediğinden arthus reaksiyonu olmaz. -Ancak limbal kan damarları yoluyla periferden giren hücresel ve humoral immün elemanlar kornea immün reaksiyonlara katılır. -Bu da bir çok immün aracılı hastalığın neden öncelikle kornea periferi ve limbusu etkilediğini açıklar.

İmmün aracılı oküler hastalık paternleri Kornea Korneanın oküler yüzeydeki antijenleri içine aldığı ve immün yanıt oluşturduğu ilk defa Wessely göstermiştir. Wessely 1911’de yaptığı deneyde daha önceden duyarlılaştırılmış hayvan korneasına yabancı bir antijen enjekte etmiş.Enjeksiyon sonrası korneal stromada limbusa konsantrik halka şeklinde infiltrat görmüş. Wessely immun ring olarak bilinen infiltratta ag-ab kompleksi, kompleman ve nötrofil bulunur. Bu test antijen-antikor komplekslerinin tespiti için günümüzde yapılan immündifüzyon testine benzer. Buna benzer reaksiyonlara topikal ilaçlar(neomisin), kontakt lenlsler, vs. yol açabilir Sklera Skleriti olan hastaların yaklaşık yarısında sistemik immünolojik yada konnektif doku hastalığı bulunur.

İmmün Aracılı Eksternal Göz Hastalıklarına Yaklaşım Göz kapağının immün aracılı hastalıkları 1-Kontakt dermatoblefarit 2-Atopik dermatit 1-Kontakt dermatoblefarit: Patogenez: Topikal oftalmik medikasyonlar Kozmetikler Alerjik reaksiyonu tetikler Çevresel substanslar

1-Kontakt dermatoblefarit Patogenez: -Akut anafilaktik(tip I) yada geç başlangıçlı(tip IV) reaksiyonlar - Kontak blefarokonjonktivit tip IV geç hipersensitive reaksiyonu duyarlılanmış ajana maruziyetten 24- 72 saat sonra reaksiyon başlar. Klinik: -Tip I reaksiyon allerjene maruziyetten sonra dakikalar içerisinde oluşur. Göz kapaklarında eritem, ödem ve kaşıntı, konjonktival hiperemi, kemozis meydana gelir

1-Kontakt dermatoblefarit Klinik: -Nadiren sistemik anafilaksi gelişebilir. -Oküler anafilaktik reaksiyonlar sıklıkla tıbbi destek olmadan spontan düzelir.Bu yüzden gerçek insidansı bilinmemektedir. -Bu reaksiyonlar oftalmoloji pratiğinde sıkca uyguladığımız Topikal anestezik, Topikal antibiyotik(basitrasin, sefalosporin, penisilin, sulfasetamid, tetrasiklin) uygulamasını takiben oluşabilir Sikloplejikler(atropin, homatropin) Antiviraller(idoxuridin, trifluridin) Prezervanlar(thimersol, EDTA) Akut egzamada tipIV reaksiyon sonucu eritem ciltte kalınlaşma göz kapağında pullanma

1-Kontakt dermatoblefarit Klinik: -Kontakt blefarokonjonktivitin kronik devamı halinde hiperpigmentasyon, dermal skar ve alt kapak ektropionu görülür.Papiller konjonktivit, mukoid veya mukopürülan sekresyon görülebilir.İnferior korneada punktat epitel erozyonu oluşabilir. Tedavi: -Hipersensitiviteye yol açan etkenin ortadan kaldırılması -Soğuk kompres -Lubrikan -Topikal antihistaminikler -Mast hc stabilizatörleri -Topikal NSAİD -Topikal vazokonstriktörler akut semptomatik iyileşme sağlayabilir ancak bunlar kronik blefarokonjonktivit nedeni olarak suçlanmaktadır. -Ciddi vakalarda hafif kortikosteroidlerin göz kapağı ve perioküler cilde uygulanması, konjonktiva ve göz kapağındaki inflamasyonunun hızla gerilemesine neden olur.

+Bozulmuş hücresel immünite 2-Atopik dermatit: Patogenez: Atopik dermatit genellikle infant yada çocuklukta başlayan gözün tutulabildiği kronik bir hastalıktır psikolojik faktörler Genetik yatkınlığı olan kişilerde çevresel irritanlar rol oynar iklim değişiklikleri Aşırı duyarlılıkIgE  mast hc ve bazofillerden histamin salınımı  +Bozulmuş hücresel immünite Klinik: -Kaşıntı -Göz kapağında ve diğer bölglerede lezyonların görülmesi(adölesanlarda fleksiyon bölgelerinde infant ve küçük çocuklarda yüzde ve ekstansiyon bölgelerinde) -Hastanın kendisinde yada ailesinde atopi öyküsü(astım, allerjik rinit, nazal polip, aspirin hipersensitivitesi)

2-Atopik dermatit: Klinik: kronik konjonktivit -Periorbital koyulaşma, göz kapağı katlantısının belirginleşmesi, ektropion ve kronik konjonktivit -Hastanın yaşına göre lezyonlar değişiklik gösterir İnfantlarda eritematöz döküntü Çocuklardakaşınmaya sekonder likenifikasyon AdultlardaCiltte kuruluk, kırışıklık, kalınlaşma ve pullanma Tedavi: -Alerjenden olabildiği ölçüde uzaklaşmak -Nemlendirici losyonlar -Topikal kortikosteroid merhem/krem(kronik kullanım ciltte kalınlaşmaya neden olur) -Oral antipruritik ajanlar(antihistaminikler, mast hc stab:antihistaminikler antikolinerjik etkiyle kuru göz oluşturabilir)

Konjonktivanın immün aracılı hastalıkları 1-hay fever konjunctivitis/seasonal konjunktivitis/saman nezlesi/ bahar nezlesi/mevsimlik alerjik konjonktivit 2-Perennial allergic konjunktivitis/yıl boyu süren alerjik konjonktivit 3-Vernal keratokonjonktivit 4-Atopik keratokonjonktivit 5-Dev papiller konjonktivit/Contact lens-induced conjunctivitis

1-2.Mevsimlik ve Yıl boyu süren alerjik konjonktivit Patogenez: -IgE aracılı hipersensitivite reaksiyonu -Alerjen tipik olarak havada uçuşur.Oküler yüzeye temas eden alerjen mast hücre degranülasyonuna neden olur. mevsimsel  polenler yıl boyu  ev tozu akarları Klinik: -Eşlik eden atopi(alerjik rinit, astım) -Kontakt lens ve kuru göz alerjenin oküler yüzeye maruziyetini artırır -Yoğun kaşıntı, göz kapaklarında ödem, konjonktival hiperemi ve kemozis, mukoid sekresyon -Ataklar kısa sürer ve epizodiktir

1-2.Mevsimlik ve Yıl boyu süren alerjik konjonktivit Laboratuvar değerlendirme: -Tanı genellikle klinikle konur -Konjonktival kazımada normalde oküler yüzeyde bulumayan eozinofillerin görülesi -Konjonktiva yada ciltte alerjen panel testleri yapılabilir Tedavi: -Alerjenden uzak durmak yada maruziyeti azaltmak(eski halı ve çamaşırları değiştirmek, ev tozu akarları için sık temizlik, fiziksel bariyer için gözlük kullanmak) -Soğuk kompres -Suni göz yaşı -Topikal antihistaminik ve mast hc stabilizatörü -Topikal NSAİD -Topikal kortikosteroid -Topikal vazokonstriktör

1-2.Mevsimlik ve Yıl boyu süren alerjik konjonktivit Tedavi: -Suni göz yaşı:oküler yüzeyi yıkar ve alerjenin dilüe olmasını sağlar -Topikal vazokonstriktörlerin tek başına yada antihistaminiklerle birlikte kullanımı akut semptomatik iyileşme sağlar.Ancak bunların 5-7 günden fazla kullanımı kompansatuar vasküler dilatasyona ve rebound konjonktival hiperemiye yol açar -Kromalin sodyum ve lodoksamid tromethamine gibi mast hc stabilizatörlerinin primer rolü profilaksidir.Etkileri en az 7 günde ortaya çıktığından hastalığın akut fazında etkisizdir -Oral antihistaminikler bazı hastalarda iyileşme sağlayabilir -Hiposensitizasyon/İmmünoterapi(eğer alerjen biliniyorsa)

3-Vernal keratokonjonktivit Patogenez: -Genellikle mevsimsel(ilkbahar) rekürrensler gösteren bilateral konjonktival İnflamasyon, erkek>kadın, atopi öyküsü -Tropikal iklimlerde yıl boyu sürer -Tip I ve IV hipersensitivite -Konjonktival inflamatuar infiltratlar eozinofil, lenfosit, plazma hc ve monosit bulunur Klinik: -Kaşıntı, blefarospazm, fotofobi, bulanık görme ve bol mukoid sekresyon Klinik olarak iki formu bulunur -Palpebral vernal keratokonjonktivit -Limbal vernal keratokonjonktivit

3-Vernal keratokonjonktivit Palpebral vernal keratokonjonktivit: -İnflamasyon esas olarak palpebral konjonkjtivadadır.Diffüz papiller hipertrofi üst bölgelerde daha fazladır.Bulber konjonktivada hiperemi ve kemozis olabilir. -Çok ciddi vakalarda kaldrım taşına benzeyen dev papillalar oluşur Limbal vernal keratokonjonktivit: -Tek başına yada palpebral VKC ile birlikte olabilir -Afrika ve asya kökenlilerde daha sıktır -Limbus jelatinöz görünümde ve kalınlaşmıştır. -Limbusta dağılmış opalesan tümsekçikler (horner-trantas dots) ve vasküler enjeksiyon izlenir

3-Vernal keratokonjonktivit Korneal değişiklikler: -Punktat epitel erozyonu(özellikle süperior ve santral korneada) -Süperior korneada pannus, nadiren 360° korneal vaskülarizasyon, non-infekte epitel ülseri(shield ulcer) ve altında stromal opasite -VKC ile keratokonus birlikteliği Tedavi: -Hafif vakalarda topikal antihistaminikler -Klimatoterapi(klima kullanımı ile daha soğuk bir çevre oluşturulması) -Orta ve ciddi vakalarda mast hc stab(kromolin sodyum, lodoksamid) -Mevsimsel alevlenmelerde semptomlar başlamadan en az 1 ay önce bu damlalar 4*1 dozunda kullanılmalı -Yıl boyu süren olgularda sürekli kullanılmalı -Topikal NSAİD(ketorolac %0.5)

3-Vernal keratokonjonktivit Tedavi: -Ciddi vakalarda topikal kortikosteroidler yada topikal immünomodülatuar ajanlar(siklosporin) kullanılmalı.Kortikosteroidler yan etkileri nedeniyle daha çok alevlenmelerde kısa süreli kullanılmalı.(Topikal kortikosteroidler 2 saatte bir dozda 5-7 gün süreyle kullanılıp azaltılmalıdır) -Topikal tedaviye alternatif olarak 0.5-1 ml supratarsal subkonjonktival kortikosteroid enjeksiyonu yapılabilir. Deksametazon fosfat 4 mg/ml yada Triamsinolon asetonid 40 mg/ml -Dirençli vakalarda 2*1 %2’lik topikal siklosporin(epitel defekti ve irritasyon) -Çok ciddi olgularda sistemik anti-inflamatuar terapi

4-Atopik keratokonjonktivit Patogenez: -Atopik dermatit öyküsü olanlarda görülür.Atopik dermatiti olan hastaların yaklaşık 1/3’de bir yada daha fazla atopik keratokonjonktivit bulgusu gelişir -Atopik kişiler Tip I aşırı duyarlılık gösterirken sistemik hücresel immünite bastırılmıştır -Bu değişik immün durum sonucu, herpes simpleks keratitine yatkınlık ve göz kapaklarında Staphylococcus aureus kolonizasyonuna elverişli ortam oluşur Klinik: -Oküler bulgular vernal keratokonjonktivite benzer.

4-Atopik keratokonjonktivit Klinik:atopik keratokonjonktivit vernal keratokonjonktivitle karşılaştırıldığında -Mevsimlik alevlenmeler minimaldir. -Genelde daha yaşlı hastalarda görülür -Papillar daha küçük ve eğimlidir.Hem üst hem de alt palpebral konjonktivada görülür -Süt benzeri konjonktival ödem, değişik derecelerde subepitelyal fibrozis izlenir -Kronik epitelyal hastalığa sekonder geniş korneal vaskülarizasyon ve opasite görülebilir(neden:limbal kök hc disfonksiyonu) -Konjonktival skar ve bazen semblefaronlar -Nadiren karakteristik olarak posterior subkapsüler ve/veya anterior subkapsüler lens opasiteleri görülebilir Tedavi: -Vernal keratokonjonktivite benzer şekilde tedavi edilir -İnfeksiyöz hastalıklara karşı dikkatli olunmalı(sekonder stafilokok inf.) -Lokal tedaviye yanıtsız ciddi vakalarda sistemik immün supresyon gerekir(oral siklosporin)

5-Dev papiller konjonktivit Patogenez: -İlk defa kontakt lens kullanıcılarında tanımlanmış.Yumuşak lens kullananlarda sert lens kullananlar göre daha fazladır.Oküler protez ve açıkta kalan sütür materyaline karşıda gelişebilir -Kontakt lens kullanımı nedeniyle tekrarlayan mekanik travmanın immün yanıt oluşturması ve... -Kontakt lens polimerlerine yada lense yapışan yabancı antijenlere karşı oluşan aşırı duyarlılık sonucu oluşur -Histolojik olarak süperior tars epitel ve/veya substantia propriasında mast , bazofil ve eozinofil hücrelerin anormal akümülasyonu -Hastaların göz yaşında IgE, IgM, IgG ve kompleman seviyelerinde artış

5-Dev papiller konjonktivit Klinik: -Hastalardaki ilk semptomlar yabancı cisim hisi, sabahları mukoid sekresyon ve lensi çıkardıktan sonra kaşıntıdır. -Hastalar sıklıkla bulanık görmekten şikayet eder (mukoid materyalin lensi kaplaması ve artan lens instabilitesi) -Erken evrelerde hasta semptomatik olmasına rağmen konjonktiva normal görünebilirken, geç evrelerde süperior tarsal konjonktivada papiller(>0.3 mm) oluşumlar izlenir -Hastalığın ilerlemesi ile süperior tars konjonktivasında kalınlaşma ve hiperemi olur.Küçük papillalar zamanla büyür ve sayısı artar.Punktat epitel erozyonu, periferal korneal infiltratlar ve vaskülarizasyon görülebilir.Bulber konjonktiva ve inferior forniks genelde normaldir -Nadiren kanlı göz yaşı ve inflamasyona sekonder ptozis görülür -Genellikle kontakt lens kullanımının kesilmesi ile semptomlar düzelir.Tarsal konjonktival hiperemi ve kalınlaşma haftalar içerisinde düzelirken, tarsal skar yada papillalar aylar/yıllar boyunca sebat edebilir

5-Dev papiller konjonktivit Tedavi: -Lens kullanımına 2-3 hafta ara verilmesi -Yeni bir kontakt lens uygulanması, mümkünse günlük kullan at yada planlı sık değişim lenslere geçilmesi, lens temizliğine özen gösterilmesi (Prezervan içermeyen temizlik, düzenli enzimatik temizlik, hidrojen peroksit sistemi en iyi tolere edilen dezenfeksiyon sistemidir) -Persiste etmesi durumunda GGSKL’ye geçilmesi -Konjonktival inflamasyonun tedavisi(mast hc stab, kortikosteroidler)