AÜTF İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD Öğretim Üyesi Kanamaya Eğilim Dr Selami Koçak TOPRAK AÜTF İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD Öğretim Üyesi

Hemostaz Damarlarda dolaşan kanın sıvı halde tutulmasını sağlayan fizyolojik bir mekanizmadır. Bu mekanizma, damar duvarının bütünlüğünü koruyarak sağlam damarlarda dolaşan kanın dışarıya sızmasını önler ve damar duvarında bir gedik açıldığında oluşan kanamayı durdurur. Vasküler faktörler, trombositler ve plazmada bulunan pıhtılaşma faktörleri, lezyon yerinde sırasıyla, trombosit tıkacı ve ardından fibrin pıhtısının oluşumunu sağlarken (hemostaz), inhibitör ve fibrinolitik mekanizmaların rol aldığı karşı sistem bu tıkaç ve pıhtının aşırı büyüyerek lümeni tıkamasını (tromboz) engeller.

Hemostazda rol oynayanlar Ekstravasküler Vasküler İntravasküler

Esktravasküler Öğeler Damarları çevreleyen dokular (deri, derialtı, kaslar) ve kanama sırasında damar dışına çıkan kanın yarattığı basınç örnek olarak sayılabilir. Burun septumu, GIS mukoza, mesane, böbrek pelvisi damarları ekstravasküler destekten yoksundur. Hemostaz bozukluklarında sayılan bu damarlar çok daha kolay kanarlar. Damar dışı doku basıncının düşük olduğu yerlerde (orbita) kolaylıkla büyük hematomlar gelişebilir.

Vasküler Öğeler Normal bir hemostaz için damar duvarının (endotel ve endotel altı katmanlar) bütünlüğü şarttır. Endotel lezyonları kanamaya yol açabildiği gibi, trombotik olayları da tetikleyebilir.

İntravasküler Öğeler Trombositler, çeşitli pıhtılaşma faktörlerinin etkileşime girdiği pıhtılaşma mekanizması, pıhtılaşmayı frenleyen doğal inhibitör proteinler (antitrombin, protein C ve S, doku faktörü yolu inhibitörü) ve pıhtılaşma sonucu oluşan fibrin birikimlerini eriten fibrinolitik sistem (plazminojen-plazmin sistemi) başlıca öğelerdir.

Genel olarak; Küçük bir kan damarı kesildiğinde: İlk önce refleks yolla vazokonstrüksiyon olur ve kan akımı yavaşlar. Bunu damar duvarındaki gediğin, trombositler tarafından tıkanması izler: Primer hemostaz (Testi kanama zamanı) Lezyona uğrayan dokulardan (başlıca) açığa çıkan doku faktörü ile harekete geçen pıhtılaşma sürecinin sonunda fibrinojenden fibrin oluşur. Fibrin, trombositler tarafından yapılan primer tıkacın iyice pekişmesini sağlar: Sekonder hemostaz Devamında, fibrin birikimi, fibrinolitik sistem tarafından eritilir ve damar duvarındaki lezyon yeri endotel hücreleri tarafından örülür.

Endotel hücresi Vazoregülatör maddeler NO: - Vazodilatasyon - Damar duvarının bazal tonusunun sürdürülmesini sağlar, lökosit-trombosit adezyonu ile trombosit agregasyon ve aktivasyonunu inhibe eder. Trombosit dezagregasyonuna yol açar. Prostasiklin: - Vazodilatasyon - Trombosit adezyon ve agregasyonunu inhibe eder. - Endotel hücre membranındaki fosfolipidlerden, fosfolipazların etkisiyle açığa çıkan araşidonik asitten oluşur. Endotelin: - Vazokonstriksiyon

Tromboksan A2 / Prostasiklin Membran fosfolipidleri (Fosfolipaz A2) Araşidonik asid (Siklooksijenaz) ASA 100 mg / 300 mg↑ Siklik endoperoksitler (Tromboksan sentetaz) (Prostasiklin sentetaz) Tromboksan A2 Prostasiklin (Trombositlerde) (Endotelde)

Endotel hücresi Antikoagülan maddeler Glikozaminoglikanlar - Heparan sülfat (antitrombin etkisini bu madde üzerinden yapar) - Dermatan sülfat Doku faktörü yolu inhibitörü - Doku faktörü-FVIIa kompleksini inhibe ederek iş görür. Trombomodülin - Endotel yüzeyindeki trombin reseptörüdür. Trombin buraya bağlandığında pıhtılaştırıcı etkisini yitirir, Protein C’yi aktive ederek pıhtılaşmayı inhibe edici bir karakter kazanır. (Aktive Protein C, protein S’in kofaktörlüğünde FVIIIa ve Fva’yı parçalar)

Endotel hücresi Doku faktörü - Pıhtılaşma yolağını başlatan en önemli elemandır. Endotel ve çevreleyen dokularda bulunur. Ancak, çeşitli etkenlerle (endotoksin, sitokin) aktive olmuş endotel hücrelerinden kolaylıkla ortaya çıkar. Özellikle monositlerden (damar duvarına yapışmış), bazı durumlarda tümör hücrelerinden de salınır.

Trombosit-damar duvarı etkileşimi Prostasiklin ve NO: Trombositte cAMP’yi arttırarak trombosit agregasyonunu engeller vWF: Endotelde ve megakaryositlerde sentezlenir. Trombin, IL-1, adrenalin, vazopressin, egzersiz, vasküler tıkanıklık salınımını tetikler. Trombositlerin endotel altı katmanlara adezyonu Kanda FVIII’i taşımak ve stabilize etmek Akut faz reaktanıdır: Stres, gebelik, egzersiz, OK ↑ 0 kan grubunda daha düşüktür

Fibrinolitik sistem – Endotel hücresi Damar duvarında fibrinolitik sistemle alakalı 3 önemli faktör bulunur: Doku plazminojen aktivatörü (tPA) (endotel) Plazminojen aktivatör inhibitörü tip 1 (PAI-1) (endotel) Ürokinaz (uPA, üriner plazminojen aktivatörü) (böbrek)

Trombosit 1-2 mikron çapında, çekirdeksiz hücrelerdir EDTA ile alınmamış kan örneklerinden hazırlanan periferik yaymalarda kümeler halinde bulunurlar Kİ’de yapılırlar: Megakaryosit Trombopoietin, trombopoiezi düzenler Megakaryositler: Önce mitoz, devamında olgunlaşma (bölünme olmaksızın), çekirdek bölünmeyi sürdürür, ardından sitoplazma olgunlaşır. Trombositler, olgun megakaryositlerin sitoplazmalarının küçük parçalara ayrılması ile oluşur (1 megakaryosit → 4000 trombosit).

Trombosit Dolaşımda 10 gün yaşarlar. Dolaşan trombositlerin 1/3’ü dalaktadır. Yıkım yerleri: RES Normal sayı 150.000-400.000 (450.000)/mm3 Trombosit yüzey membranı: Adezyon, agregasyon ve pıhtılaşma olaylarında hayati rol oynar: Membrandaki fosfolipid eleman (TF3)

Trombosit GP Ia-IIa: trombositlerin kollajene adezyonu GP Ib-IX: Trombıositlerin endotel altı katmanlara adezyonunu vWF ile birleşerek sağlar. Bernard-Soulier sendromunda bu reseptör yoktur ya da işlevsizdir. GP IIb-IIIa: Ligandı fibrinojendir. Fibrinojen köprüleri ile trombosit agregasyonu olur. Ek olarak vWF’e de bağlanırlar. Glanzmann hastalığında bu reseptör defektiftir.

Trombosit Yoğun granüller: ATP, ADP, serotonin, kalsiyum Alfa granüller: TF4 (heparini nötralize eder), PDGF (trombosit kökenli büyüme faktörü, damar duvarı düz kas hücrelerinin proliferasyonunu tetikler), vWF, fibrinojen, FV, PAI-1, alfa2-antiplazmin. Trombosit adezyon ve agregasyonu sırasında tüm bu maddeler açığa çıkarılmaktadır.

Trombosit İşlevleri 1) Hemostaz tıkacını oluşturma: Damar endotelinin lezyona uğraması ve endotel altı yapıların açığa çıkmasıyla aktive olurlar. Trombositler GPIb-IX reseptörleri ile endotelden salınan vWF’ye (subendotelyal katmanlara) ve GPIa-IIa ile de kollajene bağlanırlar. Kollajenle temas sonucu granüllerdeki maddelerin salınımı gerçekleşir. Ardından ADP ve tromboksan A2 başta olmak üzere çeşitli etkenlerle agregasyon tetiklenir. Trombositler GPIIb-IIIa reseptörleriyle fibrinojen köprüleri yaparak agrege olurlar.

Trombosit İşlevleri Damar endotelinin bütünlüğünü koruma: Normal koşullarda, damarda endotel hücreleri arasındaki küçük gediklerin de trombositler tarafından kapatıldığı ileri sürülmektedir. Trombositopenilerdeki kapiller geçirgenlik testinin pozitifleşmesi bununla alakalıdır.

Trombosit İşlevleri Pıhtılaşma olayına katılma: Pıhtılaşma sürecindeki trombin de kollajene benzer mekanizma ile trombositleri aktive eder. Trombositler de membranlarındaki TF3 (fosfolipid yapı) ve alfa granüllerden açığa çıkan bazı yapılarla (vWF, fibrinojen, FV..) sekonder hemostazda da rol oynamaktadırlar. Faktör X’un Xa ve protrombinin trombine dönüşmesini sağlayan ara basamaklar trombosit yüzeyinde oluşur.

Trombosit İşlevleri Pıhtı retraksiyonu: Pıhtının büzüşmesi için trombositlerin fibrin liflerine yapışarak kasılmaları gerekmektedir.

Pıhtılaşma-koagülasyon Mekanizması

Trombin Fibrinojen → Fibrin FV, FVIII, FIX, FXIII’ü aktive eder. Trombosit agregasyon ve granüllerin salınımını tetikler Fibrinolizisi uyarır Endotel yüzeyindeki trombomudüline bağlanarak Protein C’yi aktive eder ve FVa ve FVIIIa’nın parçalanmasını tetikler

Doğal inhibitörler Doku faktörü yolu inhibitörü: En çok endotel, az olarak da hepatosit ve mononükleer hücrelerce sentezlenir. Heparinler TFPI’yi tetikler. TFPI → FXa’yı inhibe eder. TFPI-FXa kompleksi Ca ile birlikte TF-FVIIa’ya bağlanarak bu kompleksi inhibe eder.

Doğal inhibitörler Antitrombin: Kc.de sentezlenir. Heparin kofaktör I. Trombini nötralize eder. FXa, IXa, XIa, XIIa’yı da inhibe eder. Heparin yokluğunda nötralizasyon hızı çok yavaştır. DMAH ve standart heparin, antitrombin üzerinden etki gösterirler. Protein C ve S: Kc.de sentezlenir. K vit gereklidir (II, VII, IX ve X gibi). Trombin-trombomodülin kompleksi ile aktive olur (Protein S kofaktör). FVa ve FVIIIa’yı parçalar. Aktiva Protein C aynı zamanda endotelde PAI-1’i inhibe eder, tPA’yı indükler, fibrinolizisi uyarır.

Fibrinolitik Sistem Koagülasyon sürecinin son evresinde, oluşturulan fibrin artık eritilmeye başlanır. Plazminojen, plazminojen aktivatörleri, plazmin ve çeşitli inhibitörler vardır. Plazminojen Aktivatörler İnhibitörler (t-PA, UK, SK) (PAI-1) Plazmin Antiplazmin Fibrinojen/Fibrin Fibrinojen/Fibrin yıkım ürünleri

Tarayıcı Hemostaz Testleri Kanama zamanı: Primer hemostazı ölçmektedir IVY yöntemi: Tansiyon aleti kolluğu 40 mm/Hg’da tutulur, önkol ön yüzünde bistüri ile 1-2 mm derinlik ve 1 cm uzunlukta kesi yapılır. Kan yarım dk.da bir silinir. Normal zaman 9 dk.dır. Uzatanlar: Trombositopeniler, kalitatif trombosit hastalıkları (konjenital-edinsel), ASA kullanımı, vW hastalığı.

Tarayıcı Hemostaz Testleri Trombosit sayımı: Çevre kanı yayması, EDTA’lı tüplere alınmış kan örneklerinde tam kan sayım cihazları ile.

Tarayıcı Hemostaz Testleri Protrombin zamanı: Ekstrensek pıhtılaşma yolunu ölçer. Testin normal sonuç vrebilmesi için plazmada yeterince fibrinojen (FI), protrombin (FII), FV, FVII ve FX bulunmalıdır. Sitratlı plazmaya doku tromboplastini (doku faktörü) ve Ca eklenir. Normal: 12-14 sn. INR: International normalized ratio INR= (Hasta plazma PTZ/kontrol plazma PTZ)ISI Uzadığı durumlar: Oral antikoagülan tedavisi (K vit antagonisti) , K vit eksikliği, Kc hastalıkları, pıhtılaşma inhibitörlerinin (heparin) varlığı.

Tarayıcı Hemostaz Testleri Aktive parsiyel tromboplastin testi: İntrensek pıhtılaşma yolunu ölçen bir testtir. Sitratlı plazmaya TF3 rolü gösteren fosfolipid madde konur. Normali: 30-40 sn Uzadığı durumlar: Hemofili A ve B, vW hastalığı, heparin tedavisi, lupus antikoagülanı varlığı, dolaşan antikoagülanlar (FVIII inhibitörleri)

Tarayıcı Hemostaz Testleri Trombin zamanı: Pıhtılaşma mekanizmasının son evresini ölçen bir testtir: Fibrinojenden fibrin oluşumu. Sitratlı plazmaya trombin eklenir. Normal zamanı: 10-15 sn.dir. Uzadığı durumlar: Hipofibrinojenemi, heparin tedavisi, fibrinojen/fibrin yıkım ürünlerinin artması (FYU, fibrinojenin fibrine dönüşmesini engeller), disfibrinojenemi (kc hst), paraproteinemiler (fibrin polimerizasyonu bozulur), dolaşan antikoagülanlar (inhibitörler)

Tarayıcı Hemostaz Testleri Fibrinojen/fibrin yıkım ürünleri: Fibrinojen ve fibrinin plazmin ile parçalanması sonucu oluşurlar Primer fibrinoliz: Ender. Aşırı plazminojen aktivasyonu sonucu aşırı miktarda plazmin oluşur. Antiplazmin, plazmin inaktivasyonu için yetersiz kalınca serbest plazmin çokça bulunur. Serbest plazmin de fibrinojeni de parçalar. Fibrinojen yıkım ürünlerinin antikoagülan etkileri vardır: Trombosit fonks bozulur, fibrin polimerizasyonu engellenir: KANAMA

Tarayıcı Hemostaz Testleri D-dimer: Plazminin çapraz bağlı fibrini (fibrinojen değil) parçalaması ile açığa çıkan küçük yıkım ürünleri. Plazmada D-dimer artışı: İnvivo pıhtılaşma var, fibrin oluşmuş, devamında yıkılmakta olduğunu kanıtlar. Arttığı durumlar: DIC, venöz tromboz, PTE,

Tarayıcı Hemostaz Testleri Lacet testi (kapiller geçirgenlik): Kapiller duvarın geçirgenliği hakkında bilgi verir. Damariçi basınç arttırıldığında, kanın kapiller dışına sızıp sızmadığı tetkik edilir. Tansiyon aletinin kolluğu sistolik-diyastolik arasına getirilir, 5 dk tutulur. Çıkarıldıktan 5 dk sonra, 2,5 cm çapındaki bir dairedeki peteşi sayısı tetkik edilir. 30 üzerinde varsa test pozitiftir. Pozitif: Vasküler (non-trombositopenik) purpuralar, trombositopeniler

SORGU Kanamaya yatkınlık: Konjenital? Edinsel? Kanamaya yatkınlık: Hangi dönemde başlamış? Bebeklik, sünnet? Pıhtılaşma bozukluklarının bir bölümü kalıtımla geçer ve %90 erkeklerde görülür. Damar ve trombosit bozuklukları genellikle edinseldir ve kadınlarda nibeten daha sıktır. Hemofili: x kr çekinik. Anne tarafından dayı, erkek kuzenler vb sorgulanır. Geçirilmiş travmalarda aşırı kanama? Kanamalar spontan mı? Menstruasyonları nasıl? Altta yatan hastalık? Karaciğer, KBY, lösemi???? Kullandığı ilaçlar?

Fizik Muayene Damar ve trombosit bozukluklarında: Peteşi-purpura ve mukoza kanamaları. Genellikle spontan oluşan ekimozlar küçük ve çok sayıdadır. Kanama yerine bası kanamayı durdurabilir Bir travmayı takiben başlayan kanama aralıksız sürebilir (erken kanama). Derin hematom ve hemartrozlar yok denecek kadar azdır.

Fizik Muayene Pıhtılaşma bozukluklarında: Peteşi beklenmez, ekimozlar genellikle tek ve büyüktür. Mukoza kanamaları olabilir. Yüzeysel kesiklerden sonra hızla kanama beklenmez. Kanama yerine lokal bası işe yaramaz Bir travmadan sonra kanama önce durur, bir süre sonra pıhtı (sekonder hemostaz) oluşamadığı için tekrar başlar (geç kanama). Derin doku hematom ve hemartrozları karakteristiktir.

Sınıflama Vasküler bozukluklar Trombosit hastalıkları Trombositopeniler Trombositozlar Kalitatif trombosit hastalıkları Pıhtılaşma bozuklukları Konjenital Edinsel

Vasküler Bozukluklar Herediter hemorajik telenjiyektazi (Osler-Rendu-Weber hastalığı) Allerjik purpura (Henoch-Schönlein purpurası) C vitamini eksikliği İlaçlar-kimyasal maddeler Enfeksiyonlar Paraproteinemiler Purpura simpleks Senil purpura Steroid purpurası

Trombosit Hastalıkları Trombositopeniler Kİ’de yapım eksikliği: Aplastik anemi, lösemiler, MDS, myeloftizik anemiler, KT ve RT, vitamin eksiklikleri.. Trombosit yıkımı-tüketiminin artması: İmmün mekanizmalar (ITP, ilaç alakalı, otoimmün nedenler, lenfoproliferatif hastalıklar, enfeksiyonlar), immün olmayan mekanizmalar (TTP, HUS, DIC, HELLP) Trombosit dağılımındaki değişiklikler: Hipersplenizm, SM. Dilüsyonel: Çok sayıda beklemiş (banka) kan ile yapılan transfüzyonlar sonrası

Trombosit Hastalıkları Konjenital kalitatif bozukluklar Bernard-Soulier: Dev trombosit sendromu. GPIb-IX eksiktir. vWF aracılığıyla normalde olan adezyon işlevi bozulmuştur. Trombosit sayısı düşük olabilir. Glanzmann hastalığı (trombastenisi): Trombosit sayısı normaldir. GPIIb-IIIa eksiktir. Fibrinojen aracılığıyla normalde olan agregasyon olamayacaktır. Kanama zamanı uzamıştır

Pıhtılaşma Bozuklukları Konjenital: Hemofili: (Ağır: faktör düzeyi < %1, orta:faktör düzeyi %1-5, hafif: faktör düzeyi > %5). Trombosit sayısı, kanama zamanı, PTZ normal, aPTT uzamıştır. vW Hastalığı: Konjenital yokluğu, eksikliği ya da kalitatif bozukluğudur. Tip I: En sık, kantitatif eksikliği vardır. Tip II: %20. Kalitatif bozukluğudur. Tip III: Enderdir, vWF yoktur. Ağırdır.

Pıhtılaşma Bozuklukları Edinsel Karaciğer hastalıkları K vit eksiklikleri (II, VII, IX, X) Oral antikoagülan tedavisi DIC: Trombosit sayısı azalır, hipofibrinojenemi, II V VIII eksiklikleri (tüketim), fibrin yıkım ürünleri artmış, d-dimer artmıştır, antitrombin ve protein C azalmıştır.. Dolaşan antikoagülanlar (inhibitörler): Genellikle FVIII inh görülür. Genç kadınlarda, otoimmün hastalıklarda, habis hastalıklarda..