Akciğer Kanserlerinde Radyoimmunoterapi ve Hedefe Yönelik Tedaviler Dr. Rıza Çetingöz DEÜTF Radyasyon Onkolojisi A.D TROD Radyo-İmmunoterapi Kursu 14 Ekim 2017 İzmir

Akciğer Kanserlerinde Radyoimmunoterapi ve Hedefe Yönelik Tedaviler “Umut var Kanıt yok”

Hedefe yönelik tedavi ajanları

Check point inhibitörleri

Check point inhibitörleri PD-1 inhibitörleri: Pembrolizumab (Keytruda) Nivolumab (Opdivo) PD-L1 inhibitörleri: Atezolizumab (Tecentriq) Avelumab (Bavencio) Durvalumab (Imfinzi)

Pembrolizumab (Keytruda) PFS OS

Check point inhibitörleri kombinasyonu ile ilgili pek çok çalışma yürümekte

Hedefe Yönelik Tedaviler

EGFR (TKI) Erlotinib, Gefitinib +RT

EGFR (TKI) Erlotinib, Gefitinib +RT 60-70 Gy gSK 17-36 ay HSK 4.7-16 ay Yararı gösterilememiş

Gefitinib, Erlotinib ve RT EGFR amplifikasyonu veya mutasyonu olanlarda yararlı olabilir

EGFR (Monoklonal ant) Cetuximab ve RT

87/93 hst Cetuximab 400 mg/m2 ardından haftalık 250 mg/m2 63 Gy/35 frks %62 yanıt 24 ay gSK (en iyi RTOG yanıtı) Gr:4 hematolojik toks. %20 %7 Rpnöm 5 ölüm

Belirgin yan etkiler

KRT 60 Gy mSK 28.7 ay KRT 74 Gy mSK 20.3 ay Akciğer y.e benzer Ozofajit daha fazla (%7 vs %21)

74 Gy daha az etkili Cetuximab uygulamasının yararı yok

EGFR skoru 200 üstünde : gSK: 42 ay vs 21.2 ay

EGFR (Monoklonal ant) Cetuximab ve RT

EGFR (Monoklonal ant) Cetuximab ve RT 60-74 Gy gSK 15-25 ay hSK 7-12 ay Yararı gösterilememiş

Anti-VEGF (Bevacizumab) KHAK 29 hst KHDAK 6 hst Trakeaozofageal fistul nedeniyle erken sonlandırılmış

Tecemotide’ın sağkalıma bir katkısı yok.

Oligometastaz

Oligometastazlar Erlotinib+SBRT 52 met mPFS 14.7 ay mSK 20.4 ay 3/47 alan içi yineleme

SBRT uygulanmasıyla PFS artmış Kombine grup daha etkili

Gan GN, IJROBP 2014 Crizotinib (hastalık progresyonuna kadar) SBRT veya Cerrahi Gr 3-5 toksisite yok LK1 %86 SK2 %57 Lokal tedavi uygulananlarda SK 2 kat artmış

Oligoprogresyon SBRT eski TKI devam Yeni ajanlar yeni progresyona Önerilen Oligoprogresyon SBRT eski TKI devam Yeni ajanlar yeni progresyona

Oligoprogresyonda TKI

Oligoprogresyonda TKI Erlotinib Gefitinib Crizotinib hSK 6.2-28 ay gSK 20-41 ay SK arttırıp hedefe yonelik tedavinin etkisini uzatabilir

Beyin met ve TKI TKI kan-beyin bariyerini aşar RT ile eşzamanlı TKI Progresyona kadar geçen zaman GSK artabilir Yaşam kalitesi

TKI ve Beyin metastazları

Tüm beyin RT+ TKI (Erlo+Gefitinib) SK 3.4 ay-31.9 ay hSK 6.8-19.8 ay

RT ve TKI Yanıt artmış PFS GSK uzamış Cilt döküntüleri (TKI) Erlotinib daha yüksek BOS konsantrasyonu

Yürümekte olan çalışmalar

Lokal ileri KHDAK

Metastatik KHDAK’ de radyoimmunoterapi çalışmaları

Kullanılan ajanlar Pembrolizumab İpilimumab İL2 L-BLP25 Nivolumab Avelumab Durvalumab Bevacizumab 11D10 3H1 anti-idiotype asi MK3475 MPDL3280A

SBRT ve immunoterapi çalışmaları

Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde Radyo-immünoterapi

KHAK de Radyoimmunoterapi Tremelimumab+Durvalumab İpilimumab+Nivolimumab Pembrolizumab

Checkmate 032 % 19-23 yanıt nivo+ipilimumab kolunda % 10 mono ajan nivolumab

KHAK de yürümekte olan çalışmalar

Sonuç Şu ana kadar, hedefe yönelik tedaviler sağkalım avantajı sağlamamıştır. Toksisite nedeniyle beklenenden daha kötü sonuçlar Seçilmiş hastalarda yararlı olabilir SBRT Oligoprogresif hastalıkta, anti-EGFR ve anti-ALK yararlı olabilir (daha az toksisite) Beyin metastazlarında RT+TKI etkili olabilir Farklı ajanlarla, çok sayıda yürümekte olan çalışma bulunmaktadır Henüz “umut var kanıt yok!”

Radyasyon hasarı: DNA kırıkları Serbest radikaller Apopitozis Ancak: Vaskular sistem Tumör stroması Immün yanıt üzerine etki

Radyasyon Artmış antijen salınımı NK2GD ligand ve neo antijen ekspresyonu Tip 1 interferon üretimi İmmünojenik hücre ölümü ile immunolojenik antitümör yanıtından sorumludur.

Radyoterapi sistemik anti-immün yanıtı arttırabilir. RT nin oluşturduğu lokal immün yanıt check point inhibitörleriyle arttırılıp sistemik etki gösterebilir. (Abscopal etki)

Radyasyona bağlı immunomodulasyon Doğrudan tümör hücresi ölümü İmmunojenik hücre yüzey antijeni regülasyonu (MHC-1) Tehlike sinyalleri ve sitokin salgılanması (TNF alfa) Kalretükulin ve HMGB aracılığıyla immunojenik hücre ölümü Makrofajlarda M2 den M1 e geçiş

Tümör damarlanmasının normalleşmesi T hücre ekstravazasyonunun artması İmmunosüpresif stromal hücrelerin destrüksiyonu Dentritik hücrelerle artmış antijen salınımı Hücre yüzeyinde PD-L1 artışı

Yeni ajanlar Torasik RT ile: Nimotuzumab Panitumumab araştırılıyor Zhuang H, Drug Des Devel Ther 2014