GENETİK VE PRENATAL TANI Doç. Dr. Funda Özdemir

Kromozom ve Genler Vücudumuzdaki hücrelerin çekirdekleri içindeki yapılara kromozom adı verilir. Kromozomlar çubuk şeklindedir ve çiftler halinde bulunurlar. Üzerlerinde kişisel özelliklerden sorumlu olan genleri taşırlar. Genler kalıtımın temel materyalidir. Genler her bir hücrenin yapımı için önemli bilgileri taşıyan RNA ve DNA moleküllerini taşırlar. Her kromozom yaklaşık 25 bin gen taşır, her bir gen ise yaklaşık 1000 DNA’dan yapılmıştır.

Kromozom: Çubuk şeklindeki kromozomların şekil ve uzunlukları değişiktir. İnsan hücresi 46 kromozomludur. Bunlardan 22 çifti otozom, bir çifti ise gonozom (cinsiyet) kromozomudur. İnsanda otozomal kromozomlar homolog adı verilen birbirine benzeyen çiftler halinde bulunur. kadında cinsiyet kromozomları XX, erkekte XY’dir.

Kromozomların sistematik bir şekilde düzenlenmesine karyotip adı verilir. Karyotipin belirlenmesi için kullanılan hücreler lokositler (eritrositlerin nukleus ve kromozomları yoktur) veya biyopsi sırasında elde edilen doku hücreleri olabilir. Yanak mukozasında bulunan epitel hücreleri daha çok kullanılan hücrelerdir.

Fetal kromozom çalışmalrı için amniyotik mayi kullanılır Fetal kromozom çalışmalrı için amniyotik mayi kullanılır. Çünkü fetüsün derisindeki epitel hücreleri amniyotik mayiye dökülür.

KROMOZOMAL KALITIMDA DEĞİŞİMLER Mitosos ve meyosos her zaman normal olarak ortaya çıkmaz. Hücre bölünmesindeki normalden sapmalar kromozom anomalilerine neden olur.

Kromozom anomalileri çeşitlidir Kromozom anomalileri çeşitlidir. Hem otozomlarda hem de seks kromozomlarında görülür. Kromozom anomalileri daha çok Non-disjunction-Ayrılmama ile ilgilidir. Meyotik bölünme sırasında kromozom çiftlerindeki ayrılma normal olarak gerçekleşmediğinde, hücrenin birinde kromozomların ikisi birden bulunurken, diğerinde hiç kromozom bulunmaz. İki kromozomlu hücre zigotun oluşumu sırasında normal bir spermium ile birleşecek olursa, bu kromozomdan zigotta üç tane bulunacaktır. Buna trisomi denir.

Down’s Sendromu 21 nolu kromozomun trisomisi ile ilgilidir Down’s Sendromu 21 nolu kromozomun trisomisi ile ilgilidir. Genellikle ayrılmama sonucu ortaya çıkar. Bazen Down’s sendromu Translokasyon (yer değiştirme) sonucu ortaya çıkabilir. Bu olayda 21 nolu kromozomun bir kolu koparak başka bir kromozoma yapışır. Bu durumda 21 nolu kromozomdan normalde olduğu gibi 2 tane bulunur (yani trisomi değildir). Ancak 21 nolu kromozom çiftinin üzerindeki genetik materyalin tamamı translokasyon sonucu üç kromozoma dağılmıştır. Bu durum çocuğu trisomi gibi etkiler.

Translokasyona bağlı Down’s sendromlu çocukların ailelerinin 2/3’ünün karyotipleri normaldir. Translokasyon bu gebelikteki hücre bölünmesi sırasında ortaya çıkmıştır. Geri kalan 1/3’ünde aile translokasyon taşıyıcısıdır. Bu durumun bilnmesi genetik danışmada önemlidir. Aile hikayesinde Down’s sendromlu bir çocuğun bulunması ve Down’s sendromunun tipinin belirlenmesi ilerki gebelikleri planlamada rehberlik eder. Eğer anne ya da baba taşıyıcı ise gelecekteki çocuklarda Down’s sendromu tekrarlama olasılığı unutulmamalıdır.

Translokasyonla ortaya çıkan Down’s sendromlu çocukların anneleri genellikle normal çocuk doğurma yaşındadır. Yani 30 yaşın altındadır. Trisomi riski ise yaşla beraber artar.

Trisomi 21’e ek olarak, trisomo 18, 13, 14 ve 15’te meyozda ayrılmama sonucu ortaya çıkan trisomilerdir. Bu bebekler pek çok deformite ile beraber doğarlar ve doğumdan sonra ilk üç ay içinde ölürler.

Diğer kromozom kırılmaları; kromozomun bir parçasının kopup kaybolması sonucu ortaya çıkan “delesyon”, ve kromozomun üzerinde fazladan bir parça bulunması “duplikasyon” dur.

Mozaisizm, aynı zigottan menşei almış, fakat vkromozom yapıları farklı olan birden fazla hücre grubunun birlikte bulunmasıdır. Bu durum fertilizasyondan sonra zigotun bölünmesi sırasındaki hatalara bağlı ortaya çıkar. Mozaisizm daha çok seks kromozomlarında, daha az otozomlarda görülür. Nadir olarak Down’s Sendromlu çocuklarda mozaisizm görülebilir. Mozaisizmde bazı hücreler 46, bazıları 47 kromozomludur. Bu çocukların bazıları bu sendromun sadece birkaç belirtisine sahiptir.

Anomalilerin bir kısmı, cinsiyet kromozomlarındaki değişimler sonucu ortaya çıkar. X ve Y kromozomlarında değişik birleşmeler görülür. Klinefelter’s Sendromu (XXY) ve Turner Sendromu (XO) cinsiyet kromozom anomalilerinin en yaygın görülen iki şeklidir. Bu kombinasyonlar meyozdaki ayrılamama sonucu ortaya çıkarlar.

Fertilizasyondan sonra zigotta olası kombinasyonlar şöyledir. OVUM SPERM XX O X XXX XO Y XXY YO

XO turner sendromu, XXY Klinefelter sendromudur XO turner sendromu, XXY Klinefelter sendromudur. YO kombinasyonunda fetüs yaşamaz, gebelik düşükle sonuçlanır. XXX mental geriliği olan kadınlar arasında ya da infertil kadınlar arasında yapılan araştırmalarda bu modele sıklıkla rastlandığı belirlenmiştir. Toplumda nispeten yaygın olduğu düşünülmektedir.

Eğer dış genitallerde bir belirsizlik varsa, kromozom analizleri teşhiste yardımcı olabilir. “Barry cisim” araştırması bu amaçla yapılır (Barry cismi seks kromotine cismidir). Barry cismi X kromozomlarının birinden çıkarılan bir kromatin parçasıdır. Bundan dolayı Barry cismi sayısı, X kromozomu sayısından bir eksiktir. Normal bir erkekte (XY) veya Turner’s sendromunda (XO) Barry cismi bulunmaz. Normal bir kadın (XX) ile Klinefelter’s sendromunda (XXY) Barry cismi bir tanedir. Triple X sendromunda (XXX) Barry cismi 2 tanedir.

Kromozomlardaki translokasyon, delesyon ve ayrılamama (non-disjunction) gibi anormalliklerin ortaya çıkma nedenleri değişiktir. Çoğu kendiliğinden ortaya çıkar. Radyasyon, delesyon ve translokasyona bir nedendir. Anne yaşı non-disjuntion ile ilişkilidir. Virüsler kromozomlarda kırılmalara neden olurlar. Lsd’nin kromozomal kırılmalara neden olduğu düşünülmektedir.

GENLER Kromozomların üzerinde kalıtım özelliklerini taşıyan Gen adı verilen birimler vardır. Genler kromozomlar üzerinde şerit biçiminde dizilmişlerdir.belirli bir mutant gen, kromozom çiftlerinden yalnız birisi üzerinde bulunuyorsa heterezigot, her ikisi üzerinde de bulunuyorsa homozigot durumundadır.

Heterezigot kombinasyonlarda, gen çiftlerinden biri üzerinde bulunan özelliğin fenotipte (gözlenebilir özellik) belli olmasına dominant, yani baskın özellik denir. Gözlenebilir özellik göstermeyen çekinik genlere de resesif genler denir.

Tek gen kalıtımına bağlı hastalıklar Genetik hastalıkları saptamak için en yaygın olarak pedigri yöntemi kullanılır. Pedigri bireylerin aile ağacının çıkarılması işlemidir. Pedigri çizilerek belirlenen bir genetik özelliğin ya da hastalığın kalıtımsal geçişi, mutant genin otozomal veya gonozomal oluşuna (X’e bağlı) göre dominant ya da resesif olarak nesilden nesile geçer.

Kalıtımsal karakterler dört ayrı biçimde ortaya çıkar: Otozomal dominant Otozomal resesif Gonozomal dominant Gonozomal resesif

Otozomal dominant karakterler: Dominant gen anne ya da babada bulunabilir. Bu dominant gen heterozigot ya da homozigot olabilir. Örneğin örneğin babanın kanı Rh pozitif, anneninki Rh negatif olsun (Rh faktörünün “D” tipi Rh pozitif, “d” Rh negatiftir). Rh pozitif baba, genotipi “DD” olan bir homozigot, ya da genotipi “Dd” olan bir heterozigot olabilir. D tipi olan Rh pozitifdominant özelliğe sahiptir.

Rh negatif anne için olası genotip sadece resesif özellik gösteren “dd” dir. Çükü resesif özellikler, dominant özellik bulunmadığı zaman ortaya çıkar. Böylece resesif özellikler sadece bir homozigot durumunda bulunur. Bu anne babanın çocuklarında Rh faktörü için olasılıklar şöyle olacaktır.

Baba DD homozigot durumunda Anne Görüldüğü gibi tüm çocuklar genotip olarak Dd, fenotip olarak Rh pozitif olacaktır. D d Dd

Baba Dd heterozigot durumunda Anne Çocukların %50’si genotip olarak dd, fenotip olarak Rh negatif, %50’si genotip olarak Dd, fenotip olarak Rh pozitif olacaktır. D d Dd dd

Dominant özelliğin heterozigot durumunda çocuğa geçme şamsı %50, homozigot durumunda %100’dür. Bu olasılık her doğum için geçerlidir. Bu nedenle dominant hasta gen taşıyan kişilere evlilik yada gebelik planladıklarında bu olasılıkların bilgisi verilmelidir.

Otozomal dominant geçişli bir hastalıkla ilgili kalıtımsal özellikler şöyle özetlenebilir: Kalıtsal özellik her kuşakta kendini gösterir Hasta bir bireyin anne ya da babası hastadır Erkek ve kız çocuklarda hastalanma şansı eşittir. Hasta heterozigot bireyin çocuklarında hastalığın ortaya çıkma riskiher doğum için %50’dir. Hasta homozigot bireyin tüm çocuklarında hastalık ortaya çıkar.

Otozomal resesif karakterler Genlerin çekinik özellik göstermesine resesif denir. Özellik genlerden biri üzerinde bulunur. Fenotipte belli olmaz ancak kişi taşıyıcıdır. Örneğin kistik fibrozis, sickle cell anemisi resesif genlerle geçen bir hastalıktır. Kistik fibrozis için resesif genleri “k”, normal genleri “K” ile gösterelim. Karı kocadan birinin taşıyıcı, ikisinin taşıyıcı ve birinin hasta olduğu durumlarda hastalığın çocukta ortaya çıkma olasılığı şu şekillerdedir:

Eğer sadece ebeveyn taşıyıcı ise (Kk), çocukların %50’si taşıyıcı, diğer yarısı sağlam olacaktır.

Her iki ebeveyn de taşıyıcı ise, çocukların %25’i kistik fibrosisli –hasta-, %25’i sağlam, %50’si taşıyıcı olacaktır. K k KK Kk kk

Eğer bir ebeveyn hasta, diğeri sağlam ise çocukların hepsi taşıyıcı olacaktır. Kk

Otozomal resesif geçişli bir hastalıkla ilgili kalıtımsal özellikler şöyle özetlenebilir. Hastalık genellikle tek bir kuşakta görülür Hasta bireyin hem annesi hem de babası taşıyıcıdır. Her iki ebveynin taşıyıcı olduğu bu durumda çocukların %25’i hasta, %75’i sağlam olacaktır (%50’si taşıyıcı, %25’i sağlam) Bie ebeveyn hasta diğeri taşıyıcı ise hastalık görülme oranı %50’ye çıkar, %50’si taşıyıcıdır Bir ebeveyn hasta, diğeri normal olduğunda tüm çocuklar taşıyıcı olurlar Hastalık cinsiyet farkı gözetmez

X’e bağlı karakterler Normal bir kadında cinsiyet kromozomlarının XX, erkekte XY olduğunu biliyoruz. Otozomal kromozomlar üzerindeki özelliklerin geçişinde özelliğin anneden ya da babadan gelmesi farketmez. Seks kromozomları tarafından taşınan hemen tüm özellikler X kromozomu üzerinde bulunur. Bu özellikler, normal bir X kromozomu tarafından maskelenmediğinde ortaya çıkan özelliklerdir. Bu nedenle kadında özelliğin ortaya çıkması, ancak homozigot durumunda olasıdır.

Erkekte X kromozomu üzerinde bulunan gen daima dominant olarak ortaya çıkar. Çünkü Y kromozomu üzerinde bu genlerin karşılığı olacak gen bulunmaz.

Hemofili X’e bağlı kalıtımsal özelliklerin en bilinenidir Hemofili X’e bağlı kalıtımsal özelliklerin en bilinenidir. Örneğin; “X” normal kromozom, “x” ise resesif gen taşıyan kromozom olsun. Anne taşıyıcı baba normal olduğunda hastalığın ortaya çıkma olasılığı; x X xX (Taşıyıcı) XX Y xY (Hasta) XY

Baba hasta anne sağlam olduğunda kız çocukları taşıyıcı, erkek çocukları sağlam olacaktır. X x xX Y XY

Anne taşıyıcı baba hasta olduğunda, kız çocukları hasta ya da taşıyıcı, erkek çocukların biri hasta, biri sağlam olacaktır. x X xx xX Y xY XY

Görüldüğü gibi hemofili yalnız erkek çocuklarda görülen bir hastalıktır. Ancak son durumda hemofili hastalığının kız çocukta da ortaya çıktığını görüyoruz. Çok nadir rastlanan bu durumda hemofili geni kızda homozigot durumundadır. Burada dikkat edilmesi gereken diğer bir konuda X’e bağlı kalıtım şeklinde babadan oğula hastalığın geçmeyeceğidir. Çünkü babanın X kromozomu sadece kız çocuğuna geçer.

X’ bağlı resesif geçişli hastalıklar ile ilgili kalıtımsal özellikler şöyledir; Genel olarak erkeklerde hastalık görülür. Kızlar taşıyıcıdır. Babadan oğula geçiş yoktur Sadece babanın hasta, annenin taşıyıcı olduğu durumlarda kız çocuklarında da hastalık görülür.

X’e bağlı dominant geçişli hastalıklar ile ilgili kalıtımsal özellikler şöyledir; Hasta heterezigot annenin çocuklarının %50’si sağlam, %50’si hastadır. Hasta homozigot annenin tüm çocukları hastadır Hastababanın kız çocukları hasta, erkek çocukları sağlamdır.

GENETİK HASTALIKLARIN PRENATAL TESBİTİ Amniosentez Ultrasonografi Anne serum analizi-Alfa Feto-Protein CVS (Koryonik villus örneklemesi)

Kromozom anomalilerinin görülme sıklığı Tüm gebeliklerin %5-7’sinde kromozom anomalisi bulunduğu ve bunların %90’ının spontan düşükle sonuçlandığı bilinmektedir. Gebeliğin erken devresinde görülen düşüklerde, %50’nin üzerinde kromozom anomalisi saptanmıştır. Erken devrede görülen düşükler muhtemelen kromozom anomalisine bağlı ortaya çıkmaktadır.

Canlı doğumların yaklaşık %5’inde kromozom anomalisine rastlanmaktadır. Perinatal ölüme yol açan malformasyonların %15’inin kromozomal defektlerden kaynaklandığı bilinmektedir.

GENETİK DANIŞMA Genetik danışmanlık, ailesinde belirli bir genetik hastalık olan bireye, bu hastalığın görülme riski ile ilgili bilgileri verme, bu bilgilerin anlaşılmasını sağlama ve halen varolan genetik sorunun çözümü için gerekli yardım işlemlerinin tümünü içerir. Ayrıca toplumda genetik bozukluk için risk gruplarının belirlenmesi ve bu gruplarda hasta çocuk oranını da azaltmayı hedeflemektedir.

Anne-baba arasında kan bağı bulunması resesif soya geçen hastalıklarda önemli bir faktördür. Anne ve babnın aynı özel geni taşıma olasılığı bu çeşit evliliklerde çok görülür. Her ikiside taşıyıcı olan ebeveynlerin çocuklarında hastalığın ortaya çıkma olasılığının her doğumda ¼ olacağı unutulmamalıdır.

Genetik danışmanlıkta basamaklar şöyledir: Öncelikle genetik hastalığın tanımlanması gerekir. Bunun için hikaye alınır, gerekli testler yapılır Hastalığın kalıtımsal olup olmadığı saptanmalıdır Hastalık eğer ailevi-kalıtımsal ise, ailelere bilgi verilmelidir Bu aşamalar sırasında hastalıkla ilgili yapılacak tanı işlemleri hakkında bilgi verilmelidir.

Danışmanlıkta sürekliliğin sağlanması önemlidir. Görüşmeler sırasında bireyin veya ailelerin kendilerini ifade etmelerine fırsat verilmeli, yaşadıkları güçlükler belirlenmelidir Ailelere yaralanabilecekleri uygun kaynakalar gösterilmelidir.

KAYNAKLAR TAŞKIN L (2016). Doğum ve Kadın Sağlığı Hemşireliği. XIII. Basım. Akademisyen Tıp Kitabevi Ankara.