Hücresel ve Humoral İmmün Yetmezlikler Dr. Mehmet KILIÇ

Epidemiyoloji-Sıklık Primer immün eksiklikler 1/10.000 Hastenede yatanlar içinde sıklık % 2.3 Ig A eksikliği 1/500-700

Primer immün yetmezlikler % 50- 60 hümoral immün sistem bozuklukları % 10- 15 T hücre defektleri % 15- 29 Kombine immün yetmezlik % 10- 15 fagositer sistem defektleri % 1- 3 kompleman sistem bozuklukları

Primer immün yetmezlik için 10 uyarıcı işaret (Aşağıdaki belirtilerden en az ikisi varsa primer immün yetmezlikler açısından mutlaka değerlendirme yapılması önerilir) 1- Yılda 4 veya daha fazla kulak enfeksiyonu 2- Yılda 2 veya daha fazla sinüzit (allerji olmaksızın) 3- İki ay veya daha uzun süren antibiyotik ilaç kullanımı 4- Yılda 2 veya daha fazla pnömoni 5- Büyüme gelişme geriliği* 6- Tekrarlayan doku ve organ apseleri 7- Uzun süre devam eden oral kandidiyazis (pamukçuk) veya ciltte mantar enfeksiyonu 8- Enfeksiyonu iyileştirmek için İV antibiyotik kullanımı* 9- İki veya daha fazla derin doku yerleşimli enfeksiyon 10- Ailede primer immün yetmezlik öyküsü* *: En sık saptanan uyarıcı işaretler

İmmün yetmezlik düşünülen hastalarda istenecek tetkikler

1. Basamak tetkikler Tam kan sayımı: (absolü nötrofil ve lenfosit sayısı, nötropeni, nötrofili, lenfopeni, eozinofili) Total lenfosit sayısının normal bulunması durumunda T hücre işlevleri büyük olasılıkla normaldir Normal total lenfosit sayısı ≤1 yaş → >3000 mm3 >1 yaş → >1500 mm3 Ig M, G, A, E düzeyleri Gecikmiş tip hipersensitivite deri testleri -Candida testi -PPD testi

2. Basamak tetkikler 1-Antikor cevaplarının araştırılması: ♦Tetanoz,difteri, boğmaca, kabakulak, hepatit B, H.influenza, aşılarına antikor yanıtı ♦ Tetanoz,difteri ve H.influenza, (protein antijenleri) 2 hafta sonra aşılama öncesi değere göre 4 kat artış olması pozitif yanıt olarak kabul edilir ♦ İki yaştan büyük çocuklarda pnömokok aşısını (polisakkarit) izleyen 4 haftada aşılama öncesi değere göre 4 kat artış olması pozitif yanıt olarak kabul edilir. (özellikle IgG2)

2. Basamak tetkikler ♦ Doğal antikorların araştırılması (İzohemaglutininler, Anti-ABO, ASO) ♦ Eritrositlerde A ve B grubu polisakkarid antijenlerine karşı oluşan Antikorları gösterir ♦ İzohemaglutininler çoğu IgM yapısında olan antikorlardır ♦ AB kan grubu olan kişilerde ve 2 yaş altı çocuklarda bu antikorlar oluşmaz ♦ AB kan grubu olanlarda ASO düzeyine bakılabilir

2. Basamak tetkikler ♦Ig G subgruplarının ölçülmesi IgG subgruplarının bakılma endikasyonları -Ig düzeyleri normal ancak yetersiz antikor yanıtı -Ig düzeyleri normal olup sık ÜSYE ve sinüzit geçirenlerde -IgA eksikliğinde (birlikte IgG2 ve IgG4 eksikliği olabilir) -Ataksi-Telenjektazi hastalığında ek olarak immün yetmezlik varsa -Mukokutanöz kandidiyazis ♦ Sekretuar IgA düzeyi

2. Basamak tetkikler 2- Akım(flow) sitometrisi yöntemi ile lenfositlerin alt gruplarının bakılması CD3+→ Total T lenfositler CD3+ CD4+ → Th lenfositler CD3+ CD8+ → Tc/Ts lenfositler CD19 + → B lenfositler CD20 + → B lenfositler CD22 + → B lenfositler CD3- CD16 + → NK hücreler CD3- CD56 + → NK hücreler CD4+/CD8+ oranı

2. Basamak tetkikler 3- Kompleman tetkikleri: Serum opsonik ve kemotaktik aktivite Bireysel komponent incelemeleri (C3, C4 düzeyleri vb) Serum mannoz bağlayan lektin düzeyinin ölçümü Alternatif alternatif yol hemolitik aktivitesinin ölçümü (AH50) Alternatif yol komponentlerinin (faktör B,H,I ve properdin) ölçümü Klasik yolun tarama testi (total serum hemolitik aktivite, CH50) Klasik yol komponentlerinin eksikliğinde CH50 normalin %5’inden daha düşüktür C9 eksikliği bunun tek istisnası olup, bu durumda normalin %30-50’si arasındadır

3. Basamak tetkikler 1-Nötrofillerin oksidatif kapasite testleri: Nitroblue tetrazolium (NBT) testi (normal düzeyi %70-100) Akım sitometri yöntemi ile dihidro-rodamin 123 (DHR) floresans testi (NBT testinden daha güvenilir bir test) 2- Fagositik inceleme 3- Kemotaksis 4- Bakterisidal aktivite

3. Basamak tetkikler 3- Diğer özel tetkiklerin değerlendirilmesi: ♦ T lenfositlede; γ zincir (CD132), CD40 ligand (CD154) ♦ B lenfositlerde; CD40 ♦ HLA II (DR) ♦ CD45RA/45RO ♦ CD18/11, CD15s CD45: Lökosit ortak antijeni, CD45RO: Bellek T hücresi, B hücresi, monosit CD45RA: Naif T hücresi, B hücresi, monosit

3. Basamak tetkikler 4- Lenfosit kültürü ve aktivasyon testleri: Test hasta lenfositlerinin özgül antijenler veya özgül olmayan mitojen maddeler ile in vitro olarak uyarılması esasına dayanmaktadır Aktif B lenfositlerin yüzeyinde CD23, CD25, CD69 ve CD71 moleküllerinde ekspresyona yol açar Aktif T lenfositlerin yüzeyinde CD25, CD69 ve CD71 gibi moleküller aktivasyondan sonra hücre membranında ortaya çıkar Aktivasyon sonrasında ortaya çıkan yüzey antijenlerinin ekspresyonu flow sitometre ile ölçülebilir

3. Basamak tetkikler 5- Özel tetkikler Genetik incelemeler (standart karyotip, DiGeorge sendromunda 22q11 delesyonu, ATM, WASP, BTK mutasyonu AFP, CEA, PTH Biyopsi (Lenf bezi, intestinal), Kİ incelemesi

Humoral (B hücre) İmmün Yetmezlikler

X’e bağlı agammaglobulinemi (Bruton Hastalığı) Bruton tirozin kinaz aktivitesi düşük veya yoktur Bu enzim B hücrelerinin tüm evrelerindeki diferensiyasyonunda rol oynar Genellikle 6 aydan sonra klinik bulgu verir Lenfadenomegali ve tonsil görülmez Solunum yolu enfeksiyonları, cilt enfeksiyonları, osteomyelit, meningoensefalit görülür Enteroviruslarla meningoensefalit Giardia lambria ile sık enfeksiyonlar Serum IgG düzeyi 200mg/dl nin altındadır IgM,A,D,E ise genellikle hiç yok, bazen çok düşüktür

X’e bağlı agammaglobulinemi (Bruton Hastalığı) B lenfosit sayısı (CD19,CD20) %1’in altında İzohemaglütininler yoktur Aşılara (Difteri, tetenoz, boğmaca, H.ifluenzea) karşı antikor yanıtı oluşmamıştır T lenfosit sayısı ve işlevleri normaldir Tedavide 3-4 hafta aralıklar ile 400-600 mg/kg/doz İVİG infüzyonu Canlı viral aşılar kontendikedir Proflaktik antibiyotik kullanılır

Büyüme hormonu yetersizliği ve X’e bağlı hipogammaglobulinemi B hücre eksikliği Hipogammaglobülinemi Boy kısalığı Klinik belirtiler Bruton hastalığına benzer Enfeksiyonlar üst ve alt solunum yolunu tutar Protein ve polisakkaritd antijenleri ile yapılan aşılamada antikor yanıtı düşüktür T lenfosit işlevleri normaldir

Otosomal Resesif Agammaglobulinemi Her iki cinsi tutar Bruton tirozin kinaz (BTK) aktivitesi normaldir Periferik B hücreleri yoktur veya çok düşüktür Klinik belirtiler Bruton hastalığına benzer Ancak klinik çok daha şiddetli seyreder

IgG subgurup eksikliği Selektif IgG alt grup eksikliği, bir veya birkaç alt grubun eksikliği ile birlikte total IgG düzeyinin normal veya normale yakın olması şeklinde tanımlanmaktadır IgG alt grup eksikliği genellikle tekrarlayan otitis media, sinüzit, tonsillit, pnömoni, bronşit, bronşektazi gibi akciğer problemleri görülür B lenfosit sayısı normaldir Aşılların bağışıklıkları düşük olabilir En sık IgG2 eksikliği görülür

IgG subgurup eksikliği Klinik olarak IgG alt grup eksikliklerini desteklemek için protein ve polisakkarid antijen yanıtları yetersiz olmalıdır Normal antikor foksiyonları ile birlikte IgG alt grup eksikliği anlamlı değildir IgG alt grup eksiklikleri CVID tablosuna dönüşebilir Tedavide: protein ve polisakkarid antijen yanıtları yetersiz olan hastalara tedavide İVİG verilebilir Antibiyotik profilaksisi verilebilir

Bozulmuş Polisakkarit Yanıtı Bu tabloda 2 yaşından sonra tekrarlayan bakteriyel solunum yolu enfeksiyonları görülür Normalde 2 yaş altında polisakkarid antijenlere karşı yanıtsızlık fizyolojik bir durumdur IgG ve IgG subgrup düzeyleri normal (IgG2 dahil) T, B hücre sayı ve fonksiyonları normal Kompleman düzeyleri normal Nötrofil sayı ve fonksiyonları normal

Bozulmuş Polisakkarit Yanıtı Protein antijenlere karşı antikor yanıtı normal Polisakkarid antijenlerin çoğuna karşı yanıtsızlık veya subnormal yanıt vardır Sık enfeksiH.influenzea yon geçiren bir çocukta nazofarengeal kültürde S.pneumoniae ve saptanması bozulmuş polisakkarid yanıtı destekler Tedavide; profilaktik antibiyotik, seçilmiş vakalarda İVİG verilebilir Hastaların büyük kısmı 2-3 yıl içinde düzelir Bir grup hasta CVID ve IgG subgrup eksikliğine dönüşebilir

Seletif IgA eksikliği En sık görülen immün eksiklik hastalığıdır (1/500-700) Komplet IgA eksikliğinde <7mg/dl, Parsiyel IgA eksikliğinde <30mg/dl Asemptomatik seyredebilir G.Lamblia’ya bağlı kronik diare , H.influenzae ve S.pneumoniae ile ÜSYE ve ASYE’ları sık görülür Bu hastalarda allerjik ve astmatik şikayetler sık görülür IgA eksikliğinde blokan IgA antikorları olmaması nedeniyle allerjik şikayetler ve reaksiyonlar sık görülür

Seletif IgA eksikliği IgG2, IgG4 subgurup eksiklikleri ile birlikte olabilir Kan ve kan ürünleri ile anaflaksi sıktır (Anti-IgA antikorları) Otoimmün hastalık ve malignite riski artmıştır Antibiyotik profilaksisi Oral polio aşısı dışındaki tüm aşılar yapılabilir Yalnızca IgG eksikliği eşilik ediyorsa İVİG verilebilir Selektif IgA eksikliği CVID tablosuna dönüşebilir

Süt çocuğunun geçici hipogammaglobulinemi Normalde ilk 5-6 aylarda süt çocuklarında hafif hipogammaglobülinemi görülür Çocuklar ilk aylarda kendi Ig’lerini yapmaya başlayamazsa geçici hipogammaglobulinemi gelişir Sitokin anormalliği neden olabilir Bir veya birden fazla Ig 2SD’nin altındadır 6 aydan itibaren başlar ve 2-4 yaşa kadar sürebilir (Nadiren 5 yaş) Aşılara karşı antikor yanıtı normaldir B hücre sayısı normaldir Çok ciddi enfeksiyon beklenmez Genellikle İVİG tedavisi önerilmez

Selektif IgM eksikliği IgM düzeyleri düşük Diğer Ig düzeyleri normal, periferik B hücre sayısı normal Büyük çoğunluğunda T hücre sayı ve fonksiyonları normal Menigokok sepsisi, psodomonas nazofaranjiti ve diğer bakteriyel enfeksiyonlar görülür Ayrıca çölyak hastalığı, hashimoto tiroiditi, hordeola, sarkom, SLE eşik edebilir Tedavide İVİG, profilaktik antibiyotik tedavisi verilir

Hiper IgM sendromu Genetik geçiş X’e bağlı kalıtım Otozomal resesif kalıtım IgM düzeyi yüksek veya normal iken IgG,A, E düzeyi düşüktür B lenfosit sayısı normaldir Nötropeni ve trombositopeni sık görülür Olguların %50’sinden fazlasında intermitan veya kronik nötropeni görülür. LAP, HSM ve otoimmün hastalıklar görülür Kronik KC hastalığı gelişebilir Piyojenik bakteriler ile solunum yolu enfeksiyonu, pyodermi, otitis media, menenjit ve sepsis sık görülür Tedavi: İVİG , X’e bağlı tipte KİT yapılabilir

Yaygın değişken immun yetersizlik (CVID) Herhangi bir yaşta başlayabilir, her iki cinsi eşit tutar Periferik B hücre sayısı normal veya düşük olabilir %50 olguda T hücre fonksiyonları bozuktur Bütün Ig izotipleri düşüktür İzohemagglütinin titreleri ve toksoid veya polisakkarit aşılara karşı Ab titreleri düşük veya yoktur Jenaralize LAP ve splenomegali görülür

Yaygın değişken immun yetersizlik (CVİD) Otoimmün anemi, tromboistopeni, nötropeni görülür Otoimmün hastalıklar, lenfoid hiperplazi, granulomatöz hastalık ve maligniteler görülebilir G.Lambilaya bağlı diyare ve malabsorpsiyon görülür Ağır herpes enfeksiyonları görülür T lenfosit defekti olmayanlar İVİG tedavisinden yarar görürler Antibiyotik profilaksisi Otoimmün hastalıklar gelişirse steroid veya immünosupresif ilaç verilebilir

HÜCRESEL İMMÜN EKSİKLİKLER (T HÜCRESİ YETMEZLİĞİ)

T Hücre yetmezliklerinde bulgular Klinik bulgular doğumdan sonra ilk aylarda başlar Oportunistik (fırsatçı) organizma, virüs, mantar, protozoa, mycobacterialar ile rekürren enfeksiyonlar Büyüme ve gelişme geriliği vardır Oral moniliazis görülür Diare ve malabsorbsiyon gelişir

Di-George Sendromu (DGS) İnsidansı 3000-6000 canlı doğumda bir olarak bildirilmekte DGS’li çoğu vakada genetik geçiş sporadiktir ancak otozomal resesif ve otozomal dominant kalıtımda bildirilmiştir. Timus ve paratiroid bezlerin yokluğu Doğumdan sonra hipokalsemi ve konvulziyon gelişir Röntgenogramda timus gölgesi görülmez En sık görülen gen defekti 22q11 delesyonu, %5 olguda 10.kromozomda delesyon görülebilir Fasial anomaliler (mikrognatti, düşük kulak, kısa üst dudak filtrumu), kardiak anomaliler (trunkus arteriosus, interreupted aortik ark), hipoparatroidi ve değişik derecede immün yetmezlikler beraber timik aplaziden oluşan bir komplekstir.

Di-George Sendromu T hücre sayısı çok düşük, foksiyonunun bozuk olduğu hastalara komplet DGS denir (%1) T hücre sayısı düşük, ancak foksiyonlarının normal olduğu hastalar parsiyel DGS olarak tanımlanır DGS’da B hücre sayısı normal veya artmıştır Ancak bazı hastalarda IgA eksikliği, hipo/hipergammaglobülinemi, protein antijenlere antikor oluşumunda bozukluk bildirilmiştir Parsiyel DGS’da T hücre sayısı zamanla düzelir Ancak komplent DGS olgularına KİT veya timus transplantasyonu yapılmazsa ölürler

Kronik Mukokuteneöz Kandidiazis Otozomal dominat, resesif ve sporadik geçiş gösteren formları bildirilmiştir T hücresinin kandidaya karşı spesifik yanıtsızlığı vardır Deri, mukoz membran ve tırnaklarda kronik kandida enfeksiyonları görülür Bu enfeksiyonlar genellikle sistemik yayılım göstermez Kronik kandidiasisin yanı sıra poliendokrinopati (hipoparatrodizm, hipoadrenalism, hipotroidizm, gonadal yetmezlik, diabetes) vardır (%50 vakada görülür) Hastaların bir kısmında IgA, IgG2 , IgG4 eksikliği Bazı hastalarda cilt ve solunum yolu enfeksiyonları olabilir Tanı için candida deri testi yardımcı olabilir Tedavide profilaktik antifungal tedavi verilebilir

Kronik Mukokuteneöz Kandidiazis

Diğer İmmün Yetmezlikler

Wiskott-Aldrich sendromu X’e bağlı genetik geçiş gösterir WASP gen mutasyonu vardır. Trombositopeni, ekzema ve immün yetmezlikle karakterizedir. Ancak bu klasik triad tanıda olguların %30’unda görülmektedir Polisakkarid antijenlere antikor yanıtı bozulmuştur. Protein antijenlere yanıt ise baskılanmıştır Serum IgM düzeyi düşük, IgG düzeyi normal, IgA ve IgE düzeyi yüksektir. B hücrelerinin sayısı normaldir. T hücreleri başlangıçta normalken, daha sonraları bozulabilir Üst ve alt solunum yolu enfeksiyonları ilk 6 ay içerisinde görülmeye başlar Ortalama trombosit volümü (MPV) normalin yarısı kadardır (N: 7-10.5 fl) Tedavide; İVİG tedavisi, profilaktik antibiyotik, trombosit trasfüzyonu, splenektomi, KİT uygulanabilir.

Ataksia-Telenjiektazi Otozomal resesif geçer, ATM geninde mutasyon İlerleyici serebellar ataksi (serebellar purkinje hücrelerinde dejenerasyon), okülokütanöz telenjiektazi ve humoral ve hücresel immün yetmezlik ile karakterizedir. Tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar, iyonize radyasyona aşırı duyarlılık ve kanser gelişimine yatkınlıkla karekterizedir. İlk bulgu çocuğun yürümeye başlaması ile fark edilen serebellar ataksidir. Serum IgA, IgE IgG2 ve IgG4 düşüktür T hücre sayı ve fonksiyonlarında azalma Polisakkarid aşısına azalmış antikor yanıtı Alfa fetoprotein (AFP) düzeyi olguların %95’inden fazlasında yüksektir (2 yaş üstünde bakılmalı)

Ataksia-Telenjiektazi Tedavi: Kür sağlayan bir tedavi yöntemi yok Enfeksiyon sıklığını azaltmak için profilaktik antibiyotik ve İVİG Antioksidan kullanımı Prognoz kotüdür Ataksi telenjiektaziye benzeyen hastalık Progresif serebellar ataksiye rağmen telenjiektaziler yoktur

Ataksia-Telenjiektazi

Ataksia-Telenjiektazi

Natural Killer Eksikliği Bu hastalarda bebeklikte başlayan sinopulmoner enfeksionlar İlk yaştan sonra herpes, pnömoni ile giden suçiçeği, yaygın CMV enfeksiyonları oluşur Bakteriyel ve fungal septisemiler gelişebilir İntermitant lökopeni saptanır T ve B hücre sayı ve fonksiyonları normaldir Tanı için NK sayısı ve NK sitotoksik aktivitesi bakılmalıdır Tedavide antikor bağımlı hücresel sitotoksiteyi artırmak için İVİG verilebilir. KİT yapılabilir

Hiper IgE sendromu Kronik dermatit, serum IgE yüksekliği (>2000 IU/ml), eozinofili ve tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar ile karakterizedir Kız erkek dağılımı eşittir Otozomal resesif ve dominat geçiş gösterir İmmün sistem dişler, bağ ve iskelet doku etkilenebilir Kaba yüz görünümü, geniş burun küprüsü, belirgin bir burun, yanak ve çene arasında orantısızlık dikkat çeken bulgulardır Tekrarlayan stafilakok etkenli deri ve akciğer enfeksiyonları, akciğerde pnömatosel oluşumu, ekzema, mantar enfeksiyonları görülür

Hiper IgE sendromu Özellik Otozomal dominat Otozomal resesif Bağdoku tutulumu Tekrarlayan kemik kırıkları, osteoporoz, skolyoz, eklem elastikiyeti, süt dişlerinin dökülmemesi, maloklüzyon yok Herpes ve molluscum enfeksiyonları var Vaskülit Eozinofili IgE yüksekliği ↑↑ ↑↑↑ Pnömotosel Kronik ekzema Serabral tutulum Tekrarlayan abseler

Hiper IgE sendromu Serum IgG,M,A düzeyleri, kompleman aktivitesi normal Eozinofili ve IgE yüksekliği görülür Nötrofil fonsiyon bozukluğu görülür T hücre sayıları genellikle normaldir Kapsüllü m.o karşı Ab yanıtı bozuktur Otoimmün hastalıklar görülebilir Tedavi: Antibiyotik ve antifungal tedavi İVİG tedavisi (anti-idiyopatik etki ile IgE nötrolizasyonu, kapsülü mo Ab yanıtı bozuk) Dirençli virus enfeksiyonlarında INF-γ ve α kullanılabilir KİT (Otozomal resesif tipte)