COCKAYNE SENDROMU: YENİ MUTASYONLU BİR OLGU SUNUMU Dr. Hale önder yılmaz Karadenız teknİK ÜNİVERSİTESİ TIBBİ GENETİK A.D. Trabzon-turKİYE 2016

GİRİŞ: Cockayne Sendromu (C.S.) (OMIM 216400,133540) boy kısalığı, karakteristik yüz görünümü, erken yaşlanma, fotosensitivite, ilerleyici nörolojik disfonksiyon ve entelektüel gerilik ile karakterize ilerleyici bir multisistem hastalıktır; bu özelliklerinden dolayı prematüre-aging sendromları arasında sınıflandırılabilir [2]. İlk olarak 1936’da Edward Cockayne tarafından tanımlanmıştır.

gİRİŞ : Otozomal resesif olarak kalıtılır. İnsidansı : Ort. 1/ 2.000.000

klİNİK BULGULAR: Mikrosefali Büyük kulak kepçesi Enoftalmi Yaşlanmış cilt görünümü Baş-Yüz bulguları İnce burun Diş çürükleri

klİNİK BULGULAR: Dermal fotosensitivite Sensörinöral işitme kaybı Katarakt

klİNİK BULGULAR: Global gelişme geriliği Kıvrımlı omurga Vücuda göre geniş eller İlerleyici nörolojik dejenerasyona bağlı mental retardasyon

Hastalarda ortalama ölüm yaşı 12,5 olmakla birlikte yirmili yaşların sonuna kadar yaşamış vakalar da bildirilmiştir. [1]

c.s.’da tipler arası farklılıklar net olmasa da… Klinik olarak iki alt gruba ayrılabilmektedir; Tip I (A): Yaşamın ilk birkaç yılında ortaya çıkan form. (ERCC8 gene mutation) Tip II (B): Daha şiddetli semptomlar ile prenatal olarak ortaya çıkan ve C.S.’da %80 mutasyon görülen form [2]. (ERCC6 gene mutation) Genotip fenotip arasında net bir korelasyon şimdiye kadar gösterilememiştir. [3]

ERCC8 veERCC6 Genleri : Bu genler hasarlı DNA’nın onarımı için gerekli proteinlerin sağlanmasında görevlidirler; C.S.’da bu genler mutasyonlu olduğu için DNA tamiri tam olarak yapılamaz. Bu nedenle C.S. ‘Transkripsiyon ve DNA tamir yetersizlik Sendromu’ olarak da anılabilmektedir. [2]

Ercc8 gene CKN1 ,CSA vb. Chr. 5q12.1’de lokalizedir. ‘Excision repair cross-complementing group 8’ CKN1 ,CSA vb. Chr. 5q12.1’de lokalizedir. DNA tamirinde görevli olan ERCC8 proteinini kodlar.

ERCC8 PROTEİNİ : DNA excision repair protein ERCC-8 396 a.a, 44kD. ‘WD Repeat Protein’ ailesi.(triptofan-aspartik asit ile sonlanan 40 aa’lik dizi içeren protein ailesi) Sinyal iletimi, düzenlenmesi, hücre siklusu, apopitoz, Nuc.Ex.Rep. [4].

VAKAMIZ : 4,5 yaşında global gelişme geriliği nedeni ile başvurdu. Anne-baba akraba değil (aynı ilçe) G1P1Y1 olarak 2400 gr miadında doğum.

FİZİK MUAYENE : Mikrosefali (Baş çevresi: 43 cm[<-2SD]) Global gelişme geriliği (Boy: 89 cm[<3P], Kilo: 10,5 kg[<3P])  Hafif çıkıntılı burun, geniş kulak kepçesi, yaşlı yüz görünümü, fotosensitivite, diş çürükleri, enoftalmi Kıvrımlı omurga mevcuttu…

FİZİK MUAYENE : Hastamız yürüyemiyor, konuşamıyor, söylenenleri algılayamıyordu; sadece desteksiz oturabiliyordu. Hastanın başını tutması 2 yaş civarında olmuş ve doğuştan beri olan bilateral kalça dizplazisi mevcutmuş.

LABORATUVAR: Hastanın yapılan biyokimyasal ve metabolik taramalarında anlamlı bir bulgu tesbit edilmedi. 2,5 yaşında iken çekilen MR’da diffüz serebral hipomyelinizasyon, periventriküler beyaz cevher kaybı saptanmış. 3,5 yaşında çekilen MR’da diffüz serebral ve serebellar hacim kaybı,periventriküler beyaz cevher kaybı, rölatif ince korpus kallozum tespit edilmiş. EKO normal.

LABORATUVAR: Hastamız 8 aylık iken ve 3 yaşında iki kez nöbet geçirmesine rağmen EEG’si normal gelmiş. Kromozom analizi 46,XY .

Hatamızda bu bulgular eşliğinde Cockayne Sendromu’ndan şüphelendik ve daha sık mutasyon görülmesi sebebi ile öncelikle ERCC6 geni tüm gen dizi analizi çalışıldı; ancak sonuç normal olarak raporlandı. Daha sonra ERCC8 geni tüm gen dizi analizi çalışıldı ve daha önce tanımlanmamış olan c.719- 1G>A Homozigot mutasyon tespit edildi.

Bunun üzerine anne ve babaya da aynı bölge için bilinen mutasyon analizi çalışıldı ve her ikisi de c.7191G>A Heterozigot olarak tespit edildi.

Daha önce ERCC6 ve ERCC8 geninde tanımlanmış 50’den fazla mutasyon olmasına rağmen; Bu mutasyonun daha önce Cockayne Sendromunda tanımlanmaması nedeni ile literatüre katkı amacıyla vakamızı sunmayı uygun bulduk…

REFERENCES: 1)OMIM (216400) 2)Licht, Cecilie Löe, Tinna Stevnsner, and Vilhelm A. Bohr. "Cockayne syndrome group B cellular and biochemical functions." The American Journal of Human Genetics 73.6 (2003): 1217-1239. 3) Bertola, Debora R., et al. "Cockayne syndrome type A: novel mutations in eight typical patients." Journal of human genetics 51.8 (2006): 701-705. 4) LiD, RobertsR. "WD-repeatproteins: Structurecharacteristics, biologicalfunction, andtheirinvolvementinhumandiseases." CellMolLifeSci58.14 (2001): 2085-2097.

Teşekkürler…