Kombinasyon tedavisinde yeni ne var? Dr. Ateş Kadıoğlu Androloji Bilim Dalı Üroloji Anabilim Dalı İstanbul Tıp Fakültesi

Yeni Cami (1665)

AÜSS Dünya prevalansı BPH prevalansı 50 yaş üzerinde %50-75, 70 yaş üzerinde %80’oranlarında görülmektedir. Tedavi maliyeti, Amerika’da her yıl 4 milyar dolar’ın üzerinde Yaygın ilaç kullanımına rağmen, tüm BPH hastalarını tedavi edecek universal tedavi yok. En az %30 hasta medikal tedaviye cevap vermediği için cerrahi uygulanmaktadır. Bechis SK et al J Urol 2014 Cindolo L Eur Urol 2015 Egan KB Urol Clin N Am 2016

BPH progresif bir hastalıktır. Kriterler: Yaş Başlangıç PSA’nın yüksekliği AUA-SI skor BII(BPH impact index score) Yüksek PMR Qmax Kozminski MA et al BJU Int 2015

Medikal Tedavinin Amacı Semptomları azaltmak (saatler ve günler içerisinde) Depolama semptomları Boşaltım semptomları Postmiksiyonel semptomlar Alfa blokerler Anti muskarinikler PDE5 inhibitörleri Progresyonun önlenmesi AUR BPH cerrahisi 5 alfa redüktaz inhibitörleri

AÜSS tedavi seçenekleri İzlem Medikal tedavi - Fitoterapi - Alfa bloker - 5-ARİ - Antimuskarinikler - Desmopressin - PDE5i Kombinasyon tedavileri Cerrahi tedavi

EAU medikal tedavi algoritmi

Neden kombinasyon tedavisi ?

5-alfa redüktaz inhibitörleri (5ARİ) İlaç tmax (saat) t1/2 Doz Dutasterid 1-3 3-5 hafta 1 x 0.5 mg Finasterid 2 6-8 saat 1 x 5 mg Tip 1 Santral ve periferik sinir sistemleri Deri Karaciğer Az miktarada prostat Tip 2 Prostat Genital organlar Karaciğer Tip 3 Çok sayıda doku ve organlarda (En fazla deri, karaciğer, böbrekler, iskelet kası, myometrium ve pankreas)

5 ARİ’ler: Finasterid & Dutasterid Fizyolojik Etki Finasterid Dutasterid 5 AR inhibisyonu Tip II Tip I,II Serum DHT ~ % 70  > % 90  Serum T % 14 - % 20  İntraprostatik DHT >% 90  Serum PSA’ya etki Total PSA ~ % 50 ; serbest PSA % ~50  F/T oranı değişmez Serum yarılanma ömrü 6 - 8 saat 5 hafta Doz 5 mg/gün 0.5 mg/gün Bartsch G, et al. In: Chatelain C, et al, eds. Benign Prostatic Hyperplasia. Plymouth, UK: Health Publication Ltd; 2001:423-457. Roehrborn CG, et al. Urology. 2002;60:434-441.

Kombinasyon tedavisi Alfa bloker + 5-ARİ Alfa bloker + Antimuskarinik Alfa bloker + PDE-5i PDE-5i + 5-ARİ 5-ARİ + Antimuskarinik

MTOPS vs monoterapi (α-bloker) COMBAT vs monoterapi (α-bloker) Prostate volume: %13 ↓- %18 ↑ Qmax: 3.7 ml/s ↑- 2.5 ml/s ↑ AUA semptom skoru: -7.4 -6.6 Prostate volume: %27.3 ↓ - %4.6 ↑ Qmax: 2.4 ml/s ↑ - 0.7ml/s ↑ IPSS: - 6.3 -3.8

4 yıl , çok merkezli , randomize , çift kör, paralel-grup çalışma 4844 erkek , 3195 hasta (%66) tedaviyi tamamlamış ≥50 yaş BPH IPSS ≥12 Prostat volümü ≥30 cc TRUS PSA 1.5-10 ng/ml Qmax >5 and ≤15 ml/s + işeme hacmi≥125ml CG Roehrborn et al BJU Int 2014; 113: 623–635

CombAT 4. yıl sonu sonuçları (IPSS) IPSS, 48. ayın sonunda: Kombinasyon > Tamsulosin: bütün gruplar Kombinasyon > Dutasteride PV <60 cc / PSA < 4 ng/ml Kombinasyon = Dutasteride PV >60 cc / PSA > 4 ng/ml (12. aydan sonra*) CG Roehrborn et al BJU Int 2014; 113: 623–635

Q max Tüm gruplarda, kombinasyon grubunda tamsulosin grubuna göre anlamlı artış (P<0.01) Kombinasyon grubuyla dutasterid grubu arasında anlamlı fark yok Kombinasyon tedavisinde PV ile Q max artışı orantılı CG Roehrborn et al BJU Int 2014; 113: 623–635

Yan etki İlaca bağlı yan etki Yan etki nedeniyle tedaviyi bırakma Kombinasyon %28 Tamsulosin %19 Dutasterid %21 Yan etki nedeniyle tedaviyi bırakma Kombinasyon %6 Tamsulosin %4 Dutasterid %4 Füllhase C. Schneider MP. Urol Clin N Am 2016

Duodart ile ilgili ilk klinik çalışma 742 hasta (Duodart:369 hasta) IPSS (8-19) ve PV>30 ml ve PSA>1.5 ng/ml 24 ay sonunda birincil sonuç, IPSS skoru İkincil sonuç, BPH klinik progresyonu, yaşam kalitesine etkisi ve güvenlik ile değerlendirme Roehrborn CG et al, BJU Int 2015 .

24 ay sonunda IPSS azalması Duodart alan grupta anlamlı olarak daha fazla (P<0.001) Ort. IPSS Duodart -5.4 Takip ve Tedavi -3.6 Klinik progresyon Duodart %18 Takip ve Tedavi %29 Roehrborn CG et al, BJU Int 2015 .

İlaca bağlı yan etki, ciddi yan etki veya tedaviyi bırakma oranı Duodart grubunda daha fazla Roehrborn CG et al, BJU Int 2015 .

Alfa-bloker ne zaman kesilebilir? PSA ng/ml Zaman (ay) 1.5-2.5 Kesme 2.5-4 >4 12 ay PV cc Zaman (ay) 30-40 18 40-60 Kesme 60-80 15 ay >80 12 ay CG Roehrborn et al BJU Int 2014; 113: 623–635

Symptom Management After Reducing Therapy (SMART- 1) 327 hasta BPH hastalarında progresyon riski olanlar çalışmaya dahil edildi. ≥45 yaş IPSS ≥12 Prostat volümü ≥30 ml PSA: 1.5-10 ng/ml Tedaviye dutasteride+tamsulosin kombinasyonu ile başlandı. Daha sonra tamsulosin tedaviden çıkarıldı. Hastalar 24. ve 30. haftalarda İPSS ile değerlendirildi.

Smart Sonuçlar 5 alfa redüktaz inhibitörlerinin etkisi alfa blokerlere göre yavaş başlamakta 6 ay sonra alfa bloker kesildiğinde kötüleşme olmayan hasta grubu %77 Ancak İPSS ≥ 20 ise bu oran %42.5 İPSS < 20 ise oran %16 Şiddetli AÜSS olan hastalarda kombinasyon terapisine devam!!!

Kombinasyon tedavisinde 5ARI kesilirse ne olur? 1 yıl kombinasyon tedavisi alan ve sonrasında 5ARI kesilen hastalarda 2. yılda prostat volümü, IPSS, PSA; Grup 1: finasteride + alfa bloker Grup 2: dutasteride + alfa bloker 1. yıl PV: % 24.5 ↓ vs % 26.1 ↓* PSA: % 48.9 ↓ vs % 50.9 ↓* IPSS: %31.5 ↓ vs % 30.9 ↓* *p<0.001 2.yıl PV: % 91 vs % 87.6 PSA: % 95.1 vs % 94 IPSS: %11.2 ↑ vs % 8.7 ↑ Jeong Y.B. Et al, Urology 2009 Apr;73(4):802-6.

Kateterizasyon sonrası Silodosin 4mg x2 ve Dutasterid 0.5mgx1 80 hasta Kateterizasyon sonrası Silodosin 4mg x2 ve Dutasterid 0.5mgx1 3. gün sonda alınıyor. 12 hafta boyunca her 2 haftada bir İşeme volümü PMR Üroflowmetri IPSS ve Qol ile değerlendirme Hagiwara K et al. Biomed Res Int 2016

12 hafta sonunda %88.8 başarı İşeme volümü ve Qmax’da 2-4-8 ve 12. haftalarda anlamlı artış (P<0.001) IPSS ve Qol 2-4-8 ve 12. haftalarda anlamlı olarak daha düşük (P<0.001) Hagiwara K et al. Biomed Res Int 2016 Kombinasyon tedavisi, BPH nedeniyle akut üriner retansiyonlu hastalar için etkili ve güvenli olabilir.

Alfa bloker + 5 ARİ Kombinasyon tedavisi; Orta ve şiddetli AÜSS Büyük prostat > 40cc ve düşük Qmax olan hastalarda önerilmektedir*. Kombinasyon tedavisi 1 yıldan kısa olmamalıdır*. IPSS <20 olan hastalarda 6. aydan sonra; alfa bloker kesilip 5ARI tedavisiyle devam edilebilir. Büyük prostat (>60 cc ve PSA > 4 ng/dl) olan hastalarda alfa bloker 12-15. ayda kesilebilir EAU Guidelines 2016

Kombinasyon tedavisi Alfa bloker + 5-ARİ Alfa bloker + Antimuskarinik Alfa bloker + PDE-5i PDE-5i + 5-ARİ 5-ARİ + Antimuskarinik

16 çalışma 3548 hasta Total-IPSS S-IPSS QoL Qmax PMR Kim HJ et al PLOSONE 2017

S-IPPS iyileşmesi için genel IPSS iyileşmesi için genel SMD değişimi kombinasyon grubu ile monoterapi karşılaştırıldığında - 0.03 (95% CI: -0.14±0.08). Anlamlı fark olmasada daha üstün olma yönünde S-IPPS iyileşmesi için genel - 0.28 (95% CI: -0.40±0.17). Kim HJ et al PLOSONE 2017

Qol iyileşmesi için, Qmax iyileşmesi için - 0.29 (95% CI: -0.50 -0.07). Qmax iyileşmesi için - 0.00 (95% CI: -0.08±0.08). Kim HJ et al PLOSONE 2017

PMR iyileşmesi için 0.56 (95% CI: 0.23±0.89). PMR depolama fonksiyonları dominant olan her iki gruptada anlamlı artış göstermiştir. Depolama dominant 0.78 (95% CI: 0.09±1.48) Non-dominant 0.34 (95% CI: 0.18±0.49) Kim HJ et al PLOSONE 2017 Antikolinerjik ilaçlarla alfa blokerin başlangıç kombinasyonu tedavisi, BPH / AÜSS'de, işeme fonksiyonunda belirgin bir bozulmaya neden olmaksızın iyileşme sağlamada (depolama semptomları ve QoL) etkilidir.

Alfa bloker + Antimuskarinik Depolama semptomları monoterapiyle(alfa bloker) düzelmeyen hastalarda kombinasyon tedavisi önerilebilinir. Tedavi süresince hastalar PMR ve AUR açısından takip edilmelidir. EAU guidelines 2016

Kombinasyon tedavisi Alfa bloker + 5-ARİ Alfa bloker + Antimuskarinik Alfa bloker + PDE-5i PDE-5i + 5-ARİ 5-ARİ + Antimuskarinik

BPH – ED ilişkisi Yaşla prevalansı artan iki ayrı klinik 50 yaş üstü erkeklerin ortalama %50’si bu iki klinikten etkilenmekte BPH ve ED arasındaki nedensel ilişki iki prospektif çalışmada gösterilmiştir AÜSS’ları olan ve olmayan hastaların ED oranları, IPSS 7-11 arası ED 2.7 kat IPSS 12 ve daha yüksek olanlarda ED 3.1 kat fazla In The Health Professionals Follow-Up Study, ciddi AÜSS’ları olan hastalarda olmayanlara göre %40 daha fazla ED riski bildirmiştir. Hoesl CE ve ark. Eur Urol. 2005;47:511-517 Roehrborn CG ve ark. Urology. 2001;58:642-650 Shiri R ve ark. J Urol. 2005 Mondul A ve ark. J Urol 2008

Alfa bloker + Tadalafil 4 çalışma (n:224) en fazla 4 ay, tadalafil 5,10 veya 20mg + alfa bloker vs alfa bloker Kombinasyon tedavisi ve monoterapi arasında IPSS düzelmesi açısından fark yok Ort IPSS azalması kombinasyon 10.4, monoterapi 8.6 Dahm P et al Eur Urol 2016

Alfa bloker + Sildenafil 4 çalışma, (n:281) en fazla 4 ay, sildenafil 25, 50 mg + alfa bloker vs alfa bloker Ort IPSS azalması kombinasyon 5.4, monoterapi 3.9 Kombinasyon tedavisi ve monoterapi arasında IPSS düzelmesi açısından anlamlı fark yok Dahm P et al Eur Urol 2016

Alfa bloker + Vardenafil Bir çift-kör çalışma (n:60) 3 aylık, vardenafil 10 mg/gün + tamsulosin 0.4 mg vs tamsulosin Ort IPSS azalması kombinasyon 5.8, monoterapi 3.7 Kombinasyon tedavisi ve monoterapi arasında IPSS düzelmesi açısından anlamlı fark yok Ciddi yan etki yok. Dahm P et al Eur Urol 2016

Alfa bloker + PDE-5i 5 RCT, meta-analiz Tadalafil, vardenafil, sildenafil PDE-5 alfa blokere eklendiğinde Q max +1.5 ml/s IPSS -1.8 IIEF +3.6 Hasta grupları küçük, uzun dönem sonuçları yok. Sadece günlük tadalafil 5 mg BPH için lisanslı Tamsulosin, tadalafil ile kombinasyon için FDA onayı olan tek alfa-bloker EAU guidelines 2016

Kombinasyon tedavisi Alfa bloker + 5-ARİ Alfa bloker + Antimuskarinik Alfa bloker + PDE-5i PDE-5i + 5-ARİ 5-ARİ + Antimuskarinik

Casabe A ve Glina S’nın çalışmaları Randomize, çift kör Çalışma süresi:26 hafta Plasebo /Finasteride 5mg n=350 Tadalafil 5mg /Finasteride 5mg n=345 Elkelany OO et al Ther Clin Risk Manag 2015

IPSS PBO/FIN TAD/FIN 4. hafta 2.3 4.0 (P<0.001) 12. hafta 3.8 5.2 (P=0.001) 26. hafta 4.5 5.5 (P=0.022) IIEF-EF PBO/FIN TAD/FIN 4. hafta - 1.1 3.7 (P<0.001) 12. hafta 0.6 4.7 (P<0.001) 26. hafta - 0.0 Casabe A et al 26 hafta sonunda TAD/FIN grubunda PBO/FIN grubuna göre IIEF-EF(LSTD:4.73; 95% CI:3.15-6.31; P<0.001) ve diğer alt skorlarda anlamlı iyileşme Glina S et al

PDE-5i + 5-ARİ tedavi adayı hastalar 5-ARİ tedavisine suboptimal cevap 5-ARİ + alfa bloker kombinasyonuna suboptimal cevap Tadalafil + alfa bloker tedavisine suboptimal cevap 5-ARİ tedavisine cevap veren fakat ED’si olan Büyük prostatı ve orta-ciddi AÜSS’ları olan Elkelany OO et al Ther Clin Risk Manag 2015

Kombinasyon tedavisi Alfa bloker + 5-ARİ Alfa bloker + Antimuskarinik Alfa bloker + PDE-5i PDE-5i + 5-ARİ 5-ARİ + Antimuskarinik

En az 6 ay dutasteride kullanımı 50 hasta 25 hasta SOL 25 hasta MIR 4. ve 12. haftalarda IPSS ve OABSS ile değerlendirme Maeda T et al UROLOGY 2015

MIR grubunda da IPSS ve OABSS’da anlamlı azalma (3.0, 2.5; P <.05) 12. haftada SOL grubunda IPSS ve OABSS’da anlamlı azalma (3.1, 2.7; P <.05); MIR grubunda da IPSS ve OABSS’da anlamlı azalma (3.0, 2.5; P <.05) SOL grubunda 4 hasta yan etki nedeniyle tedaviyi bırakmış ve 2 hastada >100ml rezidüel idrar saptanmış. Maeda T et al UROLOGY 2015 İlave SOL veya MIR tedavisi, büyümüş prostatı olan hastalarda DUT tedavisinden sonra kalıcı OAB semptomunun iyileşmesine neden olabilir.

Varılan sonuç BPH tedavisinde alfa-blokerler ve 5-ARI kombinasyonu ile uygun hastalarda, uzun dönemde monoterapilerden daha iyi sonuçlar bildirilmiştir. Depolama şikayetleri belirgin olan hastalarda başlangıç tedavisi olarak sadece alfa bloker yerine alfa blokerler + antimuskarinik önerilebilir. Alfa bloker + PDE-5i kombinasyonu ile monoterapilerden daha iyi sonuçlar bildirilsede, uzun dönem ve geniş serili çalışmalara ihtiyaç vardır. 5-ARİ tedavisine cevap veren fakat ED’si olan hastalar için PDE-5i kombinasyonu önerilebilir 5-ARİ tedavisiyle aşırı aktif mesane şikayetleri düzelmeyen hastalarda antimuskarinik ilavesiyle etkili ve güvenli sonuçlar bildirilmiştir. Tedavi kararında yaş, semptomlar, prostat volümü, PMR, Qmax göz önünde tutulmalıdır.