Tiroid ve İnfertilite Ayşin Akdoğan Ege Üniversitesi Aile Planlaması ve İnfertilite Araştırma ve Uygulama Merkezi İzmir, Türkiye

TİROİD BEZİ TIROID BEZİ İNCE BİR İSTMUSLA BİRBİRİNE BAĞLI BİLOBULAR YAPIDA, YAKLAŞIK 15-20 GM AĞIRLIĞINDADIR. EMBRYONİK FARENKS TABANINDAN 4. GESTASYON HAFTASI CİVARINDA GELİŞİR VE INTRAUTERIN 10-20.HAFTALARINDA GELİŞİMİNİ TAMAMLAR. CRİCOİD KARTİLAJIN HEMEN ALTINDADIR

TİROİD BEZİ HİSTOLOJİSİ Tiroid bezinin fonksiyonel birimi, lümeni kolloid madde ile dolu, epitel hücrelerinden oluşan tiroid follikülleridir. Folliküllerin etrafı kan ve lenf damarları ile çevrilidir. Tiroid bezi sentezlediği hormonu önemli miktarda depolayan bir endokrin organdır. TİROİD BEZİ MİLYONLARCA FOLLİKÜLDEN OLUŞMUŞTUR. HER FOLLİKÜL EXOCRİN , ABSORBATİVE VE ENDOKRIN FONKSİYONU VARDIR.

Tiroid hormon sentezi Gıdalar ve içme suyu ile alınan iyodür ve vücuttaki tiroid hormonlarının deiyodinasyonu sonucu serbestleşen iyod tirod bezi tarafından tutulur.(Iyod uptake), Gland içine alınan iyod, preoxidaz ile oksitlenerek organik iyodine çevrilir ve tiroid folliküllerinde sentezlenen bir glikoprotein olan tiroglobulinin tirozin kalıntıları ile birleşir. Böylece monoiyodotirozin ve diiyodotirozinler oluşur.

TİROİD HORMONLARI 3,5,3’-Triiodothyronine (T3) Thyroxine (T4) NH2 NH2 OH I NH2 O OH I NH2 3,5,3’-Triiodothyronine (T3) İki diiyodotirozinden tiroksin(T4) ve mono+diiyodotirozinden triiyodotironin (T3) oluşur. Thyroxine (T4)

DOLAŞIMDA TİROİD HORMONLARI Thyroid Binding Globulin (TBG) : ~%75 Thyroid Binding Prealbumin (TBPA veya transthyretin ): % 15-20 Albumin ~ % 5-10 Serbest T4 % 0.02 Serbest T3 ~ % 0.4 INTRASELLÜLER NUKLEUS RESEPTORLERİ İLE ETKİLEŞEREK HORMONAL ETKİYİ OLUŞTURURLAR. Fizyolojik olarak etkin olan sadece serbest hormonlardır.

T3/T4 T3>T4 T4 deiyodinase enzimi ile aktif form olan T3’e çevrilir. T3 ve T4’ün biyosentezi için diyetle iyod alımına mutlak ihtiyaç vardır (deniz ürünleri, iyotlu tuz vb.- günlük ihtiyaç 150-200 μgm’dır) Tiroid hormonları KC’de metabolize olup safra ile atılırlar. Dolaşımdaki T3’ün yaklaşık olarak %15 kadarı tiroid bezinde, geri kalanı T4’ün KC’de deiyodinasyonu ile oluşur

HİPOTALAMUS-HİPOFİZ-TİROİD BEZİ AKSI

TİROİD FONKSİYON TESTLERİ TSH Total T4- Free T4 Total T3- Free T3 Anti-TPO, Anti-Tg Antikorları Radyoaktif iyot uptake testi TRH testi Tiroid sintigrafisi Tiroid ultrasonografisi

İYOD Gebelikte artmış FT4 ve FT3 üretimi için iyod gereksinimi artar. Iyod, tiroid hormonlarının biyosentezi için gerekli bir elementtir. Önerilen günlük iyod alımı 200 μgm/gün Gebelik ve laktasyonda yetersiz iyod alımı yenidoğanda nörolojik hasara yol açabilir Iyot eksikliğinde TSH normal seviyelerdeyken FT4 ve T4’de düşme, FT3 ve T3’te sabit kalma veya yükselme görülebilir Özellikle iyod yetersizliği olan bölgelerde besinlerle takviyesi sağlanmalı ve gebelikte tiroid fonksiyonları takip edilmeli İyod eksikliği dünyada en sık önlenebilir mental retardasyon nedenidir 10 GM İYOTLU TUZDA 75 MİCROGM İYOD BULUNUR. Fetal tiroid bezi 10-12. haftada çalışmaya başlaröncesinde maternal kaynak kullanılır

BÖLGESEL İYOD EKSİKLİĞİ

TİROİD HORMONU FİZYOLOJİK ETKİLER Büyümenin desteklenmesi GIS glukoz absorsiyonu Metabolik hızın artışı Kalp hızı artışı Serum kolesterol seviyesinde azalma Termogenezisin sağlanması Karotenlerin Vit A’ya dönüşümünün sağlanması

TİROİD HORMONUNUN ÜREME SİSTEMİNE ETKİLERİ

Vissenberg 2015

T3 FSH ile birlikte granülosa hücre proliferatörüdür. Tiroid hormon transporterları over, endometrium, uterus ve plasentada bulunur

TİROİD HASTALIKLARI Hipotiroidi- subklinik hipotiroidi Hipertiroidi Tiroidin otoimmun hastalıkları Hashimato tiroiditi Graves Hastalığı Tiroid nodülleri Tiroid kanseri

Krassas2010

HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE Üreme çağındaki kadınlarda hipotiroidi insidansı : %0.4-0.5 Subklinik hipotiroidi: %2-4 Tiroid otoimmunitesi: %8-14 oranında infertil kadınlarda Anormal seksüel gelişim, menstrüel düzensizlik, ovulatuvar disfonksiyon ve infertilite ile sıklıkla ilişkili McGrogan 2008, Krassas 2010, Vissenberg 2015

HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE TRH PRL sekresyonu Hiperprolaktinemi pulsatil GnRH sekresyonunu etkileyerek gecikmiş LH cevabı, ovulatuvar disfonksiyon ve CL yetmezliğine yol açar, anovulatuar sikluslara neden olur SHBG azalma, serbest testesteron ve androstenedionda artma görülür, hirsutismus insidansı artar T3 ve T4, granulosa hücrelerinde gonadotropin bağımlı estrojen ve progesteron üretimini stimüle eder %1-3 GALAKTORE İLE BİRLİKTE OLABİLİR. BİR DİĞER HİPOTEZ; AZALMIŞ DOPAMİN SEKRESYONUNA BAĞLI PRL, TSH, LH DA YÜKSELME GÖRÜLMESİDİR HİPOTİROİDİDE PERİFERAL E2 METABOLİZMASI BOZULMUŞTUR. Cramer 2003

SUBKLİNİK HİPOTİROİDİ (SKH) FT4 düzeyleri referans aralığında iken TSH konsantrasyonunun üst sınırdan yüksek olması olarak tanımlanır TRH stimülasyonu sonrası TSH>20 TSH için üst sınırı 2.5- 5 mIU/L??? SKH sık rastlanan bir patolojik durumdur (%4-10) , kadınlarda > erkekler ve yaşla risk artıyor Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Subclinical hypothyroidism in the infertile female population: a guideline. Fertil Steril 2015;104:545–553.

SUBKLİNİK HİPOTİROİDİ (SKH) En sık nedeni kronik otoimmun tiroidittir ve tiroid otoantikorları ile birliktedir Bu hastalarda diğer otoimmun bozukluklar ( Tip 1 diyabet, otoimmun adrenal yetmezlik, çölyak hastalığı ) daha sıklıkla görülür Bu hastaların yıllık %2-5’i hipotiroidizme gider, artmış TSH ve yüksek otoantikorları olanda risk fazla Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Subclinical hypothyroidism in the infertile female population: a guideline. Fertil Steril 2015;104:545–553.

SKH ve İNFERTİLİTE

TİROİD OTOİMMUNİTESİ(TAİ) VE İNFERTİLİTE Tiroid antikorları kadınlarda erkeklerden 5-10 kat fazla görülür…. Östrojen etkisi Tiroid disfonksiyonunun en sık nedeni ancak TFT etkilenmeyebilir, tanı gecikebilir İnfertil kadında TAİ riski 2.1 (95% CI 1.7–2.6; P < 0.0001). combining these data suggest a significantly higher incidence of thyroid antibodies in infertile women compared to controls. In particular, Poppe et al. (2007) calculated an overall estimated relative risk of 2.1 (95% CI 1.7–2.6; P < 0.0001). Poppe 2007

TİROİD OTOİMMÜNİTESİ(TAİ) The term TAI, as used here, refers to the presence of serum antibodies directed against a membrane-associated haemoglycoprotein expressed only in thyrocytes (thyroperoxidase, TPO) or a glycoprotein homodimer produced predominantly by the thyroid gland (thyroglobulin, Tg). Figure 1. The TAZ10 transgenic mouse model10 and the immunological basis for Hashimoto thyroiditis. (a) Thyroid follicle and the location of the major thyroid autoantigens: thyroid peroxidase (TPO), thyroglobulin (Tg) and the thyroid-stimulating hormone receptor (TSHR). (b) Immunological mechanisms leading to the spectrum of human autoimmunity with differing pathological and clinical characteristics. Graves hyperthyroidism is caused directly by TSHR autoantibodies that activate the TSHR. Hypothyroidism in Hashimoto thyroiditis is associated with autoantibodies to TPO (and less commonly to Tg), but the relative contributions to thyrocyte damage by autoantibodies, TPO-specific T cells and/or cytokines is unknown. The TAZ10 model of Quaratino et al. shows that TPO-specific T cells are sufficient to induce the histopathological and clinical features of Hashimoto disease. However, how CD8+ T cells and cytokines secreted by CD4+ T cells contribute to destruction has yet to be determined. T3, triiodothyronine.

T3 FSH ve LH üzerinde etkilidir ve düşüklüğü ile ovulasyonda bozulma görülebilir Follikül sıvısında otoantikorlar tesbit edilmiştir ve serum miktarı ile koreledir. Ak+ liği ile fertilizasyonda düşme ve embriyo kalitesinde azalma gösterilmiştir. Monteleone 2011 The decrease in triiodothyroinine (T3) . On the one hand, T3 modulates follicle stimulating hormone and luteinizing hormone action on steroid biosynthesis and, on the other hand, different isoforms of T3 receptors have been recently identified in human oocytes (Maruo et al., 1991; Wakim et al., 1993; Cecconi et al., 1999). A reduction in the local availability of T3 might thus have a detrimental impact on the normal female reproductive function (Krassas et al., 2008, 2010). More recently, Monteleone et al. proposed the ‘ovarian follicle hypothesis’. They demonstrated that anti-thyroid antibodies were measurable in follicular fluid in women with TAI, and that their levels were strongly correlated with serum concentrations. Furthermore, these authors observed a decreased rate of oocytes fertilisation and of top quality embryos in women with positive TAI compared to those with negative TAI. On this basis, they hypothesised that the presence of thyroid autoantibodies may cause mediated cytotoxicity in the growing ovarian follicle and damage the maturing oocyte, which may reduce its quality and, as a consequence, its fertilisation and developmental potential (Monteleone et al., 2011).

TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE İNFERTİLİTE TAI ile endometriozis arasındaki ilişkiye dikkat çekilmiştir. (% 25 vs %14:Abolovich , %44 vs %9: Gerard ., RR:3.57 Poppe ) Prematür ovaryan kayıplı hastalarda TAI sıklığı da gözlenmiştir: ortak otoimmun süreç? (Abolovich ) Polikistik over sendromlu hastalarda 3 kat daha fazla TAI prevelansı bildirilmiştir (%27 vs. %8 Janssen ) ENDOMETRİOSİS, PCO, POF İLE SIKLIĞI İMMUNOGENETİK BACKGROUND? An association has been particularly observed in women with endometriosis and ovarian causes of infertility, i.e. polycystic ovary syndrome and premature ovarian failure (POF) (Janssen et al., 2004; Abalovich et al., 2007; Krassas et al., 2010; Van den Boogaard et al., 2011; Unuane et al., 2013).

TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE GEBELİK TAİ tüm trimesterlerde sorun (Abalovich 2007, Van den Boogaard 2011, Thangaratinam 2011) Abortus riskinde 3-5 kata varan artışlar Erken doğumda ve düşük doğum ağırlığında artış Ablasyo plasenta ve gestasyonel HT artışı Çocukta nörolojik gelişim bozukluğu (Glinoer 1991, Glinoer and Delange2000, Thangaratinam 2011, Sen 2014 ) TAI has been associated with adverse outcomes during all trimesters of pregnancy (Abalovich et al., 2007; Van den Boogaard et al., 2011), and it is the leading cause of hypothyroidism, which itself negatively affects the course of pregnancy (Thangaratinam et al., 2011). However, even in women with a normal thyroid function, the available evidence shows an association between TAI, particularly the presence of thyroperoxidase antibodies (TPOAb), and poor obstetric outcomes (i.e. miscarriage, preterm birth and neurodevelopmental sequelae in children) (Glinoer et al., 1991; Glinoer and Delange, 2000; Thangaratinam et al., 2011; Sen et al., 2014). Stagnaro-Green ve ark. (1990) ; 552 gebede I.trimesterde TAI taraması sonucu TAI+ olan grupta 2 kat fazla abortus oranı saptadı spontaneous abortion, premature delivery and/or low birth weight, fetal distress in labor, and perhaps gestation-induced hypertension and placental abruption. 

19 çalışma , 2 tanesi fark yok Tai+ 5-33%

TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE ABORTUS Abortus sıklığı ile ilgili olası mekanizmalar; - Immun sistem imbalansı (Anormal T-lenfosit fonksiyonu) - Gebelikle birlikte tiroid disfonksiyonu gelişme riski (TSH’da sınırda artma, FT4’de hafif düşüklük) - İleri yaş (TAI+olan grup genellikle sağlıklı kontrollerden daha yaşlı)

TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE ABORTUS Prummel ve ark. yaptığı meta-analizde TAI+ ile abortus açısından RR: 2.30 (%95 CI: 1.80-2.95) (8 olgu kontrollü ve 10 prospektif çalışma) Negro ve ark. çalışmasında; 984 gebede %12 TPO Ab+ prevalansı. Otoimmun tiroid hastalığı olan ve eutiroid olan bu grupta L-Tiroksin ile tedavi ile abortus ve prematür doğum oranlarında anlamlı azalma, tedavi almayan grupta %19 subklinik hipotiroidi gelişimi rapor edildi. Prummel 2004 Negro 2006

TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE TEKRARLAYAN IVF BAŞARISIZLIĞI Bussen ve ark. çalışmasında tekrarlayan ART başarısızlığı olan ötiroid 24 kadın ve aynı sayıda infertil ötiroid hastada tiroid antikorları araştırıldı. Çalışma grubunda 13/24 (%55) ve kontrol grubunda 2/24 (%8) oranında tiroid ab+ idi Benzer olarak Geva ve ark. tekrarlayan IVF başarısızlığı olan grubta kontrollere göre daha yüksek tiroid ab+ bildirdiler. Bussen 2000 Geva 1995

TİROİD OTOİMMUNİTESİ ve ART SONUÇLARI Kutteh ve ark. ART uygulanan 873 infertil ve 200 fertil kontrol grubunda eşit oranda tiroid ab+ saptadılar (%16.5 vs %14.5) Tiroid ab+ grupta ART sonrası gebelik, gebelik kaybı ve doğum oranları, tiroid ab- olan grupla benzer bulundu. Kutteh 1999

TİROİD OTOİMMUNİTESİ ve ART SONUÇLARI Poppe ve ark. çalışmasında 234 hasta ilk ART uygulamasından önce tiroid ab+ açısından taranmış. Tiroid ab+ grupta (%14) gebelik oranları ab- grupla benzer (% 53 vs %44) saptanmış. Fakat düşük oranları tiroid ab+ grupta anlamlı olarak daha yüksek (%53 vs. %23) RR:3.37***

Kontrollü ovarian hiperstimulasyon ile yüksek östradiol seviyeleri TBG artar TSH artar FT4 düşer Tedavi sonrası gebelik oluşmazsa seviyeler 6 hafta içinde normale döner OHSS ?? Müller, Poppe

LBLBR(9) OR 0,7 %95CI(0,54-0,99) p:0.04 12 çalışma 4876 kadın

elde edilen oosit sayısı, implantasyon oranı, fertiliasyon oranı ve klinik gebelik farklı değil

Düşükler artar OR 1,44 %95CI (1,06, 1,95, p0,02) TSH assessment should be required. In fact, although its pathophysiological role is not yet fully understood, if it would be found above the recommended threshold of 2.5mIU/L, levothyroxine treatment should be started since it is demonstrated to improve pregnancy outcomes (Grade B recommendation; Practice Committee of the ASRM, 2015). However, the management of euthyroid (i.e. TSH < 2.5 mIU/L) women with positive TAI is more controversial Düşükler artar OR 1,44 %95CI (1,06, 1,95, p0,02)

Do increased thyroid antibodies have any effect on first ART cycles of euthyroid women? EU Aile Planlaması ve İnfertilite Merkezi 2005 Ocak-2006 Aralık 329 ötiroid infertil hastada ilk ART siklusları öncesi tarandı %15.1 (50/329) hastada Anti TG ve/veya Anti TPO+ (% 13.3 Anti TG, % 6 Anti TPO + ) Ab+ grupla Ab- grup infertilite etioloji dağılımları benzer ASRM-2007

EU Aile Planlaması ve İnfertilite Merkezi 2005-2007 Aralık 921 infertil ART öncesi 208 hastada Antikor +(% 22.6) Toplam 112 hastada (% 12.2) tiroid problemi + Hipertiroidi %1.1 Hipotiroidi /Tiroidit %7.3 Opere %1.8 Nodüler guatr %1.5

Ab+ Grup Tedavi+ (n=63) Ab+Grup Tedavi – (n=145) Gebelik Oranı %47.6 (30/63) % 38.6 (56/145) Erken Gebelik Kaybı % 20 (6/30) %26.7 (15/56) Canlı Doğum Oranı % 73.3 (22/30) %69.6 (39/56)

Eshre 2012 Does thyroid autoimmunity effect IVF success rates via follicular fluid ocak 2008 ve aralık 2009 169 art vakası Table1   Group Serum antibodies (anti TPO or antiTG) Folliculer fluid antibodies (anti TPOor antiTG) Pregnancy rate/LBR 1(n:112) Negative %44,6 / %88 2(n:8) Positive %37/%100 3(n:9) %22/0 4(n:40) %42/%76

Tsh >2,5 22-28milyon kişi(%11-14) Ak+ %10-12 Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Subclinical hypothyroidism in the infertile female population: a guideline. Fertil Steril 2015;104:545–553. Tsh >2,5 22-28milyon kişi(%11-14) Ak+ %10-12 Gebe olmayanlarda TSH üst sınır 5 Gebelerde 1. trimester 2,5, 2. trimester 3, 3. trimester 3,5 üst sınır

Asrm özet Skh tanımı TSH>4,5-5 ve normal FT4 Yetersiz veri : TSH>2,5 ile infertilite, TSH 2,5-4 arası gebelik kaybı arası Zayıf veri TSH>4 ve gebelik kaybı, TSH>4 ve gebelik komplikasyonları, TSH>4 tedaviyle komplikasyonların önlenmesi, Ak+ liği ile infertilite ve gebelik kaybı

ASRM öneri Gebelik öncesi TSH>4 ise tedavi ile <2,5 yap (gradeB) Gebelik öncesi 2,5-4 arası ise takip et veya tedavi başla (gradeC) Birinci trimesterde 2,5> ise tedavi ver (gradeB) Antikor taraması rutin değil, TSH>2,5 veya risk var ise bak (gradeC) Ak+ ise TSH>2,5 ise tedavi ver (grade B)

Teşekkürler