ANALJEZiK iLAÇLAR

Ağrı, hastalanmanın ve yaralanmanın en genel semptomlarından biridir Ağrı, hastalanmanın ve yaralanmanın en genel semptomlarından biridir. Sıklıkla doğal bir uyarıcı ve koruma mekanizmasıdır. Ağrı, bütün deride, mukozanın büyük kısmında, birçok doku ve organda hissedilir. Ağrı, kişiye göre ve durumdan duruma farklılık gösteren bir olgudur.

Ağrı, vücut dokusu herhangi bir doku hasarı olmaksızın güçlü bir şekilde uyarılırsa da oluşabilir. Ağrı reseptörlerinin, hasara uğramış inflamasyonlu bölgeden salınan mediyatörler tarafından uyarılması ile ağrı algılanır. Ağrı reseptörleri tüm deri, deri altı dokularında bulunan sinir uçlarıdır.

Ağrı Tedavisinde Olası Yolaklar

ANALJEZİKLER 1-Kuvvetli analjezikler Etki şiddetleri, mekanizmaları ve yan etkilerine bağlı olarak iki gruba ayrılırlar: 1-Kuvvetli analjezikler (Narkotik analjezikler, Opioid analjezikler, Opiatlar, ) 2- Zayıf analjezikler (Narkotik olmayan analjezikler, Nonopioid analjezikler, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar-NSAİİ)

Narkotik Analjezikler (Opioid Analjezikler, Opiatlar)

Narkotik analjezikler Güçlü analjezik etkilidirler. Analjezik etkileri SSS üzerinedir. Narkoz meydana getirirler. Antipiretik veya antiinflamatuar etkileri yoktur.

Morfin ve Kodein gibi doğal alkaloidlerle onların yarı-sentetik türevlerine opiatlar da denilir. Opiat reseptörlerini uyarırlar.

MORFİN Papaver somniferum (haşhaş) bitkisinin olgunlaşmamış meyve kapsüllerinden elde edilen opium (afyon) alkaloidlerindendir. Opium çok sayıda alkaloid içerir. Morfin, opium içinde en yüksek oranda bulunan temel alkaloiddir. Opium içinde ayrıca narkotin, kodein, papaverin, tebain vb. bulunmaktadır. Bu alkaloidler pentasiklik yapıdadır. O NMe HO O NMe HO O NMe HO

Morfin adını yunan mitolojisindeki rüya tanrısı Morpheus tan almıştır. 1833 de saf morfin izole edilmiş, 1881 de ödevli grupları tanınmış, 1925 de tüm yapısı açıklanmış, 1952 de total sentezi yapılmış, 1968 kristal yapısı açıklanmıştır. O NMe HO O NMe HO O NMe HO O NMe HO

Morfin 17-Metil-7,8-didehidro-4,5-epoksimorfinan-3,6-diol

Morfin 5 kondanse halkadan oluşur ve molekülde 5 kiral merkez vardır (5R, 6S, 9R, 13S, 14R). Doğal izomer levo(-) şeklidir. Dekstro(+) izomerde analjezik ve diğer opioid aktiviteler gözlenmez.

Morfin ve aynı sınıftan olan tüm bileşikler pKa değerleri 8. 5-9 Morfin ve aynı sınıftan olan tüm bileşikler pKa değerleri 8.5-9.5 arasında değişen organik bazlardır.

Morfin

E-sandalye C- kayık/sandalye A,B- sabit

Beyinde etkilidirler. Ağrı eşiğini yükseltirler Beyinde etkilidirler!!! Ağrı eşiğini yükseltirler. Beyinin ağrıyı algılamasını azaltırlar.

Yan etkileri Solunum depresyonu Tolerans Bağımlılık Antitusif etki Öforik etki Miyotik etki Kabızlık Önce emetik, sonra antiemetik etki Antidiüretik etki Allerjik reaksiyon ve bronkospazm artışı

Yapı- Aktivite ilişkileri 3-OH 6-OH 7-8 Çifte Bağı N-Metil Grubu

Fenolik OH R= CH3 KODEİN %0.1 %20 R= C2H5 3- ETİLMORFİN R= COCH3 3-ASETİLMORFİN analjezi

6-Alkol R= CH3 HETERO KODEİN 5x R= C2H5 6- ETİLMORFİN R= COCH3 6-ASETİLMORFİN 4x

6-Alkol R = H R’= OH R= H R’=H R-R’ = keton

Morfin üç polar gruba (fenol, alkol ve amin) sahiptir.

MORFİN 6-ASETİLMORFİN DİASETİLMORFİN= HEROİN 2x

17-Metil-3-hidroksi-4,5-epoksimorfinan-6-on 7-8 Çifte bağı ve 6-OH HİDROMORFON DİHİDROMORFİN 17-Metil-3-hidroksi-4,5-epoksimorfinan-6-on

KODEİN ETİLMORFİN MORFİN KODEİN ETİLMORFİN DİHİDROMORFİN HEROİN HİDROMORFON

N-Metil grubu %

Analjezik aktivite için önemli fonksiyonel gruplar

Narkotik analjezikler (Opiatlar) Reseptör etkileşim bölgeleri NMe O HO H Hidrojen bağı A van der Waals B D E C + H İyonik bağ

Stereokimya

Narkotik analjezikler (Opiatlar) Reseptör etkileşim bölgeleri VDW İyonik bağ Hidrojen bağı

14- Konumunda epimerizasyon

Morfinin aktif ve inaktif metabolitleri Kodein (minor, aktif metabolit) 3-glükuronit (major, inaktif metabolit) 6-glükuronit (minor, aktif metabolit) 3-eter sülfat (minor, inaktif metabolit)

Morfin analoglarının geliştirilmesi İlacın genişletilmesi Sübstitüentlerin çeşitlendirilmesi Basitleştirme Sabitleştirme

İlacın genişletilmesi Reseptörle yeni bir noktada etkileşecek grup ilavesi

Sübstitüentlerin çeşitlendirilmesi

Oksimorfin 2.5X morfin aktivitesi 14 17-Metil-7,8-didehidro-3,14b-dihidroksi-4,5a-epoksimorfinan-6-on

Morfinde N-demetilasyon ve alkilasyon

Normorfin Sentezi Heroin Von BRAUN DEGRADASYONU

N-Alkilasyon çalışmalarından elde edilen sonuçlar

Narkotik analjezikler (Opiatlar) İlacın genişletilmesi N-Sübstitüe morfin türevleri antagonist H-Bağı Van der Waals İyonik bağ İlave hidrofobik bağlanma bölgeleri agonist O N HO .. Me

Narkotik analjezikler (Opiatlar) İlacın genişletilmesi N-Sübstitüe morfin türevleri- N-Fenetilmorfin antagonist bağlanma bölgesi O N HO .. agonist bağlanma bölgesi Morfin x 14

Yeni hidrofobik bağlayıcı bölge

Azotta allil veya siklopropilmetil grupları Parsiyal agonist Tam antagonist Tam antagonist (Naloksan x 8 etkili)

Azotta allil veya siklopropilmetil N-Sübstitüe morfin türevleri İlacın genişletilmesi NR O HO Azotta allil veya siklopropilmetil R = CH2-C=CH2 R = CH2 Nalorfin Pentazosin Parsiyal agonist

İlacın genişletilmesi N-Sübstitüe morfin türevleri Nalokson N O HO Naltrekson N O HO OH OH O Tam antagonist Nalorfin x 2 Tam antagonist Nalokson x 8

İlacın genişletilmesi N-Allilmorfin türevleri H-Bağı H-Bağı Van der Waals İyonik bağ Van der Waals .. HO O N .. HO O N antagonist İyonik bağ agonist

Analjezik reseptörler En az üç tip analjezik reseptör bulunmaktadır: Tip 1: Mü reseptörü () Tip 2: Delta reseptörü () Tip 3: Kappa reseptörü ()

MORFİNİN ANALJEZİK RESEPTÖRLERE BAĞLANMASI

ANALJEZİK RESEPTÖRLERE NALORFİNİN BAĞLANMASI