Demir eksikliği/anemisinin tedavisi; Ferrik karboksimaltoz Prof. Dr. Mustafa ÇETİNER Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Amerikan Hastanesi

DEMİR EKSİKLİĞİ NEDEN ÖNEMLİ ?

Maternal Hb < 8.5 g/dL FETAL: İntrauterin gelişme geriliği Erken doğum Sorunlu neonatal dönem MATERNAL: Anemiye ait semptomlar İntrapartal kan kayıp reservinin azalması

MATERNAL HEMOGLOBİN DÜZEYİ İLE İLİŞKİ KESİNDİR Düşük doğum ağırlığı Düşük Apgar skoru Düşük plasental ağırlık Fetal ölüm Fetal anormallikler Prematüre doğum In utero exitus Herbberg et al., Clin. Drug. Invest. 19 (Suppl.), pp. 1-7 (2000)

Nüfusun yenilenme hızının (2.10) üstünde 2011 2012 2015 Doğurganlık hızı 2.02 2.08 2.14 Canlı bebek 1.241.412 1.279.864 1.345.286 Kaba doğum hızı % 0.168 %0.170 %0.135 Nüfusun yenilenme hızının (2.10) üstünde   TÜRKİYE İSTATİSTİK KURUMU

? TÜRKİYE İSTATİSTİK KURUMU

? TÜRKİYE İSTATİSTİK KURUMU

GEBE KADINLARDA ANEMİ Demir eksikliği Demir eksikliği anemisi dünya en sık rastlanan anemi 4-5 milyar (dünya nüfusunun 66–80%) Demir eksikliği anemisi Dünya nüfusunun 30%’dan daha fazlası KANSIZ !!! 2.15 milyar kadın, çocuk ve erkek KANSIZ !!! Gelişmiş ülkelerde bile her 5 kadından biri KANSIZ!!!

ANEMIA AMONG PREGNANT WOMEN in TURKEY Multicenter cross-sectional study Mustafa Çetiner Önder Ergönül Gülru Avcı Oluş Api Ahmet Mete Ergenoğlu Akın Usta Ayşe Gökmen Karasu Bekir Sıtkı Esinlik Bertan Akar Burcu Kısa Karakaya Burcu Sağlam Demet Dikmen Emine Türen Demir Emre Zafer Erdem Şahin Gülten Sağır Mehmet Ağar Murat Yatman Nicel Taşdemir Nihat Kurtuluş Oğuz Özdemir Ömer Erkan Yapca Özgür Dizili Özgür Kayaselçuk Ruhat Karakuş Yüksel Kurban

Cross-sectional multicentric study 4602 pregnant women Registered between May and October 2016 22 medical centers from 19 provinces in Turkey. Cetiner M et al. unpublished data

The medical centers were selected according to EUROSTAT NUTS 2 region classification of Turkey. Cetiner M et al. unpublished data

Participants’ were collected… socio-demographic features, medical and obstetrical history previous iron supplementation or therapy Hemoglobin, hematocrit were collected… The study was approved by institutional review board of Koç University, School of Medicine Cetiner M et al. unpublished data

Türkiye’de gebelerde anemi prevalansı ; %25.8 Cetiner M et al. unpublished data

Cetiner M et al. unpublished data

Cetiner M et al. unpublished data

Cetiner M et al. unpublished data

KARBOKSİMALTOZ

Tarihçe

KULLANMAKTAN KORKARLAR… ANAFLAKSİ !!! HEKİMLER PARENTERAL DEMİR PREPARATI KULLANMAKTAN KORKARLAR…

Kas içi İNTRAVENÖZ Ağrılı Çoklu enjeksiyon Kalıcı renk değişikliği Kötü absorbsiyon Sarkom riski (olgular)

Parenteral tedavi ne zaman gerekli ? …. Gebelik öncesi bilinen demir eksikliği anemisi orta ve ciddi demir eksikliği anemisi Oral demir tedavisinde etkisizlik Oral demir tedavisine bağlı yan etkiler Transfüzyon zorluğu veya reddi Hızlı yanıt gerekecek durumlar (kardiyak ek risk vb...)

Parenteral tedavi ne zaman gerekli ? …. Gebelikte (Hb < 9.0 g/dL) Gebelikte 2 hafta oral tedaviye yanıtsız Hb < 10.0 g/dL Postpartum (Hb < 10.0 g/dL)

rhEPO i.v. kullanım izni yok… Hb < 9.0 g/dL Transfüzyon ?... IV demir tedavisi ± 150 IÜ/kg KG rhEPO i.v. rhEPO i.v. kullanım izni yok…

IV DEMİR TEDAVİSİ NEDEN ÖNEMLİ? IV demir kullanımı yaygınlaşıyor… IV uygulama korkusu sürüyor… Toksisite – yarar (iki ucu keskin bıçak) Yüksek demir toksik mi? Allerjik reaksiyonlar, anaflaksi Oksidatif stress Inflamasyon İnfeksiyon riski

European Medicines Agency 2011 FRANSA Artmış allerjik reaksiyon sıklığı (dekstran ?) Riskin azaltılması için yapılan çalışmalar “Test dozu” uygulamasının tartışılması

European Medicines Agency Uygulamanın sonlanmasından sonra 30 dakika izlem IV veya IM uygulama allerji öyküsü (+) ise YAPMA Reaksiyon riski konusunda bilgilendirme İlk trimestr uygulamalarında sınırlamalar Detaylı aile, özgeçmiş ve sistemlerin sorgusu Ruhsat sonrası da güvenlik ile ilgili çalışmalar

AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONU BEKLENEN Sık rastlanan Doz bağımlı BEKLENMEYEN Öngörülemez Doz bağımsız Tüm ilaçlar için geçerli …

AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONU GENELLİKLE… FISHBANE REAKSİYONU Hafif bir göğüs ve sırt ağrısı, artralji, miyalji TAKİKARDİ YOK HİPOTANSİYON YOK Özel bir müdahale gerektirmez… Kendiliğinden düzelir… Epinefrin veya anti-histaminik gerektirmez… Dr. Steven Fishbane Auerbach M, Ballard H, Glaspy J. Lancet. 2007;369:1502-1504.

YAŞAMI TEHDİT EDEN AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONU HİPOTANSİYON TAKİKARDİ BRONKOKONSTRİKSİYON STRİDOR PERİORBİTAL ÖDEM This study showed that the frequency of IV iron-related AEs reported to the FDA has decreased, and overall, the rates are extremely low This is the fourth report suggesting increased risks associated with the provision of higher molecular weight iron dextran Life-threatening and other AEs appear to be lower with the use of non-dextran iron formulations, although the cost per AE prevented is extremely high İron sükroz VENOFER karboksimaltoz: FERINJECT Chertow GM et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:378-382.

PARENTERAL DEMİR PREPARATLARI PRATİK OLARAK İKİYE AYRILABİLİR… 1- Dekstran molekülü içerenler 2- Dekstran molekülü içermeyenler

INTRAVENÖZ DEMİR PREPARATLARI Demir dekstran Demir sükroz Demir glükonat Bileşiğin stabilitesi Bileşiğin stabilitesi Bileşiğin stabilitesi Yüksek Orta Düşük Düşük toksisite yüksek toksisite - Kc nekrozu yok Kc nekrozu var - serbest demir salınımı yok serbest demir salınımı var ANAFLAKSİ ANAFLAKSİ yok -

INTRAVENÖZ DEMİR PREPARATLARI Karboksimaltoz

AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONU Yaşam tehdit eden aşırı duyarlılık reaksiyonu sıklığı; HMW (yüksek molekül ağırlıklı dekstran): 11.3 / 1.000.000 LMW (düşük molekül ağırlıklı dekstran): 3.3 / 1.000.000 Demir Glukonat (Türkiye’de yok): 0.9 / 1.000.000 Demir Sükroz (VENOFER) 0.6 / 1.000.000 Demir Karboksimaltoz … This study showed that the frequency of IV iron-related AEs reported to the FDA has decreased, and overall, the rates are extremely low This is the fourth report suggesting increased risks associated with the provision of higher molecular weight iron dextran Life-threatening and other AEs appear to be lower with the use of non-dextran iron formulations, although the cost per AE prevented is extremely high İron sükroz VENOFER karboksimaltoz: FERINJECT Chertow GM et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:378-382. Veriler, FDA’e bildirilen 2001-2003 yılları arasında 100 mg eşdeğeri demir uygulamaları değerlendirilerek belirlenmiştir Chertow GM et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21:378–82.

AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONU Veriler, FDA’e bildirilen 2001-2003 yılları arasında 100 mg eşdeğeri demir uygulamaları değerlendirilerek belirlenmiştir Toplamda sıklık az HMWD riskli LMWD masum değil Maliyet Chertow GM et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21:378–82.

DEMİR SÜKROZ –güvenlik Bailie et al. 2005

Ferrik Karboksimaltoz n = 6812 Ferrik Sükroz n = 4063 AŞIRI DUYARLILIK RİSKİ AÇISINDAN FARKLI DEĞİL

AVRUPA BİRLİĞİ ÜLKELERİNDE HMW DEMİR DEKSTRAN KULLANIMI YASAKTIR

KARBOKSİMALTOZ–uygulama

Hemoglobin < 9.0 g/dL IV demir tedavisi: KARBOKSİMALTOZ 500 mg, 0.9 SF içinde 100 ml min. 6 dk. 1000 mg, 0.9 SF içinde 250 ml min. 15 dk.

DİKKAT... Günlük 1000mg’ı (20ml) aşmamalı. Haftada 1000 mg’dan (20ml) fazla uygulanmaz Doz kilogram başına 15 mg’ı aşma UYGULAMA: 100mg/dk uygun infüzyon hızıdır. 15-30 dk. arasında uygula (hızlanma-yavaşlama)

DİKKAT... YAN ETKİ RİSKİNİ ARTIRIR..! 30 dakikadan uzun süre VERME ..! 250 mL üzerinde volüm VERME..! YAN ETKİ RİSKİNİ ARTIRIR..!

DİKKAT... Karaciğer yetmezliğinde KBY ve Hemodiyaliz hastalarında Demir yükü dikkatli izlenmeli KBY ve Hemodiyaliz hastalarında Tek seferde 200 mg’dan fazla uygulanmamalı

DİKKAT... İlk trimestr’da kullanılmamalıdır. Plasenta bariyerini geçebilir İnsan sütüne geçiş düşük (≤ %1) Sadece IV olarak uygulanır. Test dozuna gerek yoktur. Anafilaksi veya dekstran ile çapraz alerjik reaksiyon yok

UYGULAMADA DİĞER ETKİLER Uygulamadan hemen sonra sıcak basması Ağızda metalik tat Nadiren Hipotansiyon Nadiren ekstremite krampları,baş ağrısı Kaşıntı Diyare

EUROPEAN BEST PRACTICE GUIDELINES 2004 The Revised European Best Practice Guidelines for the Management of Anaemia in Patients with Chronic Renal Failure ÖNERİSİ: Demir sükroz IV demir preparatları arasında en güvenilirdir.

6. Haftadan sonra FCM kolundaki artış anlamı hale geliyor P=0.032 P=0.274 6. Haftadan sonra FCM kolundaki artış anlamı hale geliyor

İkinci ve üçüncü trimestr’da kullanıldığında IV FCM, oral FS tedavisine göre anemiyi daha hızlı ve etkin düzeltir. IV FCM ikinci trimestr kullanımında yan etki sıklığı oral form ile aynıdır.

Justus von Liebig (1803–73, Fig 1), Professor of Organic Chemistry at the University of Giessen The plant can make organic matter out of inorganic elements, just this the animal cannot do at all (Curtis, 1906)

YOLCULUK SÜRÜYOR… 1906-2017 111 YIL..! Justus von Liebig (1803–73, Fig 1), Professor of Organic Chemistry at the University of Giessen The plant can make organic matter out of inorganic elements, just this the animal cannot do at all (Curtis, 1906)