Mutasyonlar ve DNA onarımı

Mutasyonlar çeşitli şekillerde sınıflandırılır Oluşumuna göre Mutasyonun yerine göre Moleküler değişiklik tipine göre Fenotipik etkilerine göre

Oluşumuna göre Spontan mutasyonlar: Doğal olarak oluşurlar, oluşumlarıyla ilişkilendirilmiş bir ajan yoktur (Replikasyon hataları). Uyarılmış mutasyonlar: Bir etmenin etkisiyle oluşan mutasyonlardır (UV, iyonize radyasyon, çeşitli kimyasallar)

Mutasyonun yerine göre Mutasyonlar oluştukları hücre tipi ya da kromozom bölgelerine göre sınıflandırılabilir Somatik mutasyonlar (sonraki kuşaklara aktarılmaz) Soyhattı mutasyonları (sonraki kuşaklara aktarılır) Otozomal mutasyonlar Seks kromozomu mutasyonları (X veya Y)

Moleküler değişiklik tipine göre Nokta mutasyonları: Bir baz çiftinin başka bir baz çiftine dönüşmesi Yanlış anlamlı mutasyon (missense): amino asit değişir Anlamsız mutasyon (nonsense): DUR (stop) kodonu oluşur Sessiz mutasyon: aminoasit değişikliğine yol açmaz Delesyon ve insersiyonlar: 3’ün katları değilse çerçeve kaymasına yol açarlar

Moleküler değişiklik tipine göre CAN BİR ARI GÖR MÜŞ Can bir ayı gör müş (missense) Can bir arı gör (nonsense) Can bir ayı gör müş (silent) Cab ira yıg örm üşe den set (delesyon) Can bie ray ıgö rmü şur dir kid say (insersiyon) (Delesyon ve insersiyonda çerçeve kayması DUR kodanunuda etkiliyor)

Fenotipik etkilerine göre İşlev kaybı mutasyonları (loss of function): Gen ürününün işlevi yok olur İşlev kazancı mutasyonları (gain of function): Gen ürünü yeni veya aşırı işlev kazanır Biyokimyasal etkiler gösteren mutasyonlar: bir vitamini sentezlemekteki yetersizlik,hemofili, orak hücre anemisi vb… Davranış mutasyonları: organizmanın davranış kalıplarını etkiler Düzenleyici mutasyonlar: Gen ekspresyonunun kontrolünü etkiler Letal mutasyonlar Koşullu mutasyonlar

Tautomerik değişimler

Tautomerik değişimler

Depurinasyon ve deaminasyon

Depurinasyon ve deaminasyon

TRANSİSYON Primidin (C,T,U) Primidin Pürin (A,G) Pürin TRANSVERSİYON Primidin Pürin Pürin Primidin

Oksidatif hasar ve transpozonlar Normal hücresel reaksiyonların yan ürünleri olan reaktif oksijen türleri modifiye bazlarında dahil olduğu 100’ den fazla kimyasal modifikasyonu oluşturabilirler Yer değiştirebilen genetik elementler =TRANSPOZONLAR mutasyonlara yol açarlar.

Uyarılmış mutasyonlar Baz analogları (örn; 5-Bromourasil) Alkilleyici ajanlar (örn; Hardal gazı) Akridin boyaları (örn; Akridin sarısı) UV (Timin dimerleri oluşur) İyonize radyasyon

DNA Onarım sistemleri Hata okuma (proof-reading) Yanlış eşleşme onarımı (mismatch repair) Baz kesip çıkarma onarımı (BER) AP Onarımı Nükleotid kesip çıkarma onarımı (NER) Fotoreaktivasyon onarımı SOS onarımı Rekombinasyon onarımı

Hata okuma onarımı DNA polimeraz replikasyon sırasında bir nükleotid gerideki yanlış eşleşmeyi onarabilir. E.coli DNA pol. III 1/100000 hata oranı Hata okuma mekanizması ile oran 10-7’ ye düşer.

Yanlış eşleşme onarımı Genetics, Analysis of Genes and Genomes, 7th Ed, 2009

Baz kesip çıkarma onarımı Genetics, Analysis of Genes and Genomes, 7th Ed, 2009

AP Onarımı Genetics, Analysis of Genes and Genomes, 7th Ed, 2009

Nükleotid kesip çıkarma onarımı Lewin’s Genes X, 2011

Fotoreaktivasyon onarımı Bakterilerde tanımlanmıştır UV hasarı sonucu oluşan timin dimerlerinin onarımında rol oynar Fotoreaktivasyon enzimi karanlıkta bağlanır ve mavi ışıkta dimer onarımını sağlar. DNA Repair and Mutagenesis, 1995

SOS onarımı

Homolog rekombinasyon

Homolog olmayan uç birleşimi

KROMOZOM MUTASYONLARI Kromozomal hastalık (aberasyon, anomali) Hücre bölünmesi sırasında (mayoz-mitoz) Sayısal anomaliler (aneuploidy) Yapısal anomaliler *Delesyon *Duplikasyon *Translokasyon *İnversiyon *Ring *İzokromozom

SAYISAL ANOMALİLER Aneuploidy Kromozom mutasyonu Kromozom sayısı anormal Wild type kromozom seti sayısından sapma Nullizomi (2n − 2) Diploid organizma için lethal Diploid-tetraploid olabilen örn. Buğday nullizomi tolere edebilir

Monozomi (2n − 1) Bir kromozomun kaybı Anöploidilerin çoğunun sebebi hücre bölünmesinde non-disjunction (ayrılmama) = Bölünme sırasında Homolog kromozomların veya kromatidlerin zıt kutuplara gitmemesi Mayotik non-disjunction 1. veya 2. bölünmede olabilir Normal bir gametle döllendiğinde (n gamet) trizomi veya monozomi

Non-disjunction moleküler mekanizması? Mikrotübül çalışması ? Turner Sendromu

Trizomi (2n + 1) Abnormalite veya ölümle sonuçlanabilen kromozomal dengesizlik Örn. Datura stramonium (boru çiçeği trizomik) Bivalentler gibi trivalentler oluşturuyor

En sık gözlenen insan anöploidisi Down sendromu 47,XX,+21 47,XY,+21 •Edward syndrome (+18) •Patau syndrome (+13)

İnsanda yaşayan trizomiler Klinefelter syndrome : 47, XXY (1:1000 canlı doğumda) mental retarde ve sterile 47, XYY (1:1000 canlı doğumda) fertile gametler normal?

Somatik aneuploidi Somatik dokuda veya hücre kültüründe oluşabilir Sonuç MOZAİZM (XY)(XO)(XYY) XO/XY XO/XX (XX)(XY)

Principles of Human Genetics, 3d ed.

Yapısal anomaliler *Delesyon *Duplikasyon *Translokasyon * karşılıklı, robertsonian *İnversiyon *parasentrik, perisentrik * İnsersiyon *Ring *İzokromozom

Kromozom mutasyonlarının nedeni: nondısjunction (ayrılmama)

Yapay poliploidi Hücre bölünmesini engelleyici = KOLÇİSİN