KTÜ TIP FAKÜLTESİ AİLE HEKİMLİĞİ ANABİLİM DALI İNSÜLİN TEDAVİSİ ARŞ. GÖR. DR. AHMET KAR KTÜ TIP FAKÜLTESİ AİLE HEKİMLİĞİ ANABİLİM DALI 22.11.2016

Sunum Planı Amaç Öğrenim hedefleri Genel ilkeler İnsülin tedavisi endikasyonları İnsülin tedavisi komplikasyonları İnsülin preperatları İnsülin tedavi protokolleri Diyabette glisemik kontrol hedefleri Tip 1 DM’de insülin tedavisi Tip 2 DM’de insülin tedavisi

Amaç Diyabette insülin tedavisi ile ilgili bilgi vermek

Öğrenim Hedefleri İnsülin başlama endikasyonlarını sayabilme İnsülin preperatlarını sayabilme İnsülin tedavisinin komplikasyonlarını sayabilme Tip 1 DM ve Tip 2 DM’de insülin tedavi kriterleri hakkında bilgi sahibi olma

İNSÜLİN TEDAVİSİ İLKELERİ GENEL İLKELER İNSÜLİN ENDİKASYONLARI . Klasik tip 1 diabetes mellitus ve LADA (Latent autoimmune diabetes of adults) olguları . Hiperglisemik aciller [Diyabetik ketoasidoz (DKA) , Hiperglisemik Hiperozmolar Durum (HHD)] . Bazı durumlarda tip 2 diabetes mellitus . Diyet ile kontrol altına alınamayan GDM (Gestasyonel Diabetes Mellitus)

TİP 2 DİYABETTE İNSÜLİN ENDİKASYONLARI OAD ile iyi metabolik kontrol sağlanamaması Aşırı kilo kaybı Ağır hiperglisemik semptomlar Akut miyokard infarktüsü Akut ateşli, sistemik hastalıklar Hiperozmolar hiperglisemik durum (HHD) veya ketotik koma (DKA) Major cerrahi operasyon Gebelik ve laktasyon Böbrek veya karaciğer yetersizliği OAD’lere alerji veya ağır yan etkiler Ağır klinik insülin rezistansı

İNSÜLİN TEDAVİSİNİN KOMPLİKASYONLARI Hipoglisemi Kilo artışı Masif hepatomegali Ödem Anti-insülin antikorları ve alerji Lipoatrofi Lipohipertrofi Kanama, sızma ve ağrı Hiperinsülinemi ile ateroskleroz ve kanser riski

İNSÜLİNİN ETKİ MEKANİZMASI Glukozun hücre içine girişini sağlar. Glikojen depolanmasını artırır. Hepatik glukoz çıkışını baskılar. Yağ ve proteinlerin yıkımını inhibe eder.

İNSÜLİN KAYNAKLARI Recombinant DNA tekniği (insan insülini, insülin analogları) Sığır ve domuz insülini ile domuzdan elde edilen semisentetik insülin (Ülkemizde kullanılmamaktadır)

İNSÜLİNİN ABSORPSİYONU Aşağıda sıralanan nedenlerle insülin absorbsiyonu hastadan hastaya değişebilir: .İnjeksiyon yeri: En hızlı etkiliden yavaş etkiliye doğru: abdomen, kol, uyluk ve kalçaya s.c. injeksiyon yapılabilir. .Ortam ısısı: Sıcakta insülin absorpsiyonu daha çabuk, soğukta daha yavaştır. .Egzersiz, sistemik ateş veya injeksiyon bölgesine masaj uygulanması insülinin emilim hızını artırır.

İNSÜLİN PREPERATLARI

İNSÜLİN PREPERATLARI

İNSÜLİN KULLANIM YOLLARI Genel kullanımda insülinler cilt altına injekte edilir. Hızlı/kısa etkili insülinler, acil durumlarda intramüsküler ve intravenöz infüzyon şeklinde de verilebilir. Orta/uzun etkili insülinlerin i.v. kullanımı kontrendikedir.

BAZAL İNSÜLİNLER Açlık plazma glukozunu kontrol eder. Her öğünde günlük insülin ihtiyacının %10-20’sini oluşturur. Orta Etkili (NPH) İnsülinler Uzun Etkili (Analog) İnsülinler İnsülin Glargine, İnsülin Detemir

BOLUS İNSÜLİNLER Postprandial glisemiyi kontrol eder. Günlük ihtiyacın yaklaşık %50’sini oluşturur. Kısa Etkili (Regüler) İnsülinler Hızlı Etkili (Analog) İnsülinler İnsülin Aspart, Lispro, Glulisine

İNSÜLİN DOZUNUN AYARLANMASI Amaç : Tip 1 diyabette vücudun normal bazal-bolus insülin sekresyonunu taklit etmek (insülin replasmanı) Tip 2 diyabette ise bazı durumlarda (bazal) insülin desteği gerekebilir, zamanla insülin replasmanına ihtiyaç ortaya çıkar.

İNSÜLİN TEDAVİ PROTOKOLLERİ BAZAL-BOLUS İNSÜLİN REPLASMANI Tip 1 diyabetlilerde, diyet ile kontrol altına alınamayan gebelik diyabetinde ve endojen insülin rezervi azalmış tip 2 diyabetlilerde uygulanmalıdır. Aşağıdaki şekillerde uygulanabilir:

BAZAL-BOLUS İNSÜLİN REPLASMANI Multipl doz insülin enjeksiyonları Günde 3 kez öğün öncesi hızlı/kısa etkili (bolus) insülin + günde 1 kez (tercihen gece) orta/uzun etkili (bazal) insülin Günde 3 kez öğün öncesi hızlı/kısa etkili (bolus) insülin + günde 2 kez orta/uzun etkili (bazal) insülin Bazal-bolus insülin tedavisini 2 farklı insülin preparatı ile uygulamakta zorluk çeken bazı tip 2 diyabetli kişilerde günde 3 doz analog karışım insülin seçeneği düşünülebilir. Sürekli cilt altı insülin infüzyonu (insülin pompası) Bifazik karışım insülin tedavisi Günde 2 doz orta/uzun etkili + hızlı/kısa etkili karışım insülin

İNSÜLİN DESTEK TEDAVİSİ Komplikasyonlu veya hipoglisemi riski yüksek yaşlı tip 1 diyabetlilerde, diyetle kontrol altına alınamayan hafif GDM’de ve tip 2 diyabette önerilmektedir. Bifazik karışım insülin tedavisi : Günde 2 doz orta/uzun etkili + hızlı/kısa etkili karışım insülin: Hazır karışım insülin preparatları kullanılabilir. Alternatif olarak hasta iki ayrı insülini injekte edebilir.

Bazal insülin desteği Günde 1 veya 2 doz orta (NPH) veya uzun etkili (glargin veya detemir) bazal insülin desteği olarak tip 2 diyabetlilerde ve bazı GDM olgularında (NPH veya detemir) kullanılmaktadır.

İnsülin injeksiyon zamanı İnsülin tipine göre değişir. Hızlı etkili insülinler yemekten 5-15 dakika önce, kısa etkililer ise yemekten 30 dakika önce uygulanmalıdır. Kan glukoz düzeylerine göre de insülin injeksiyon zamanı değiştirilebilir. Örneğin öğün öncesi plazma glukozu hedeflenen değerden yüksek ise yemek zamanı biraz geciktirilebilir. Mide boşalma zamanı aşırı uzamış diyabetli bireylerde, hipoglisemilerden korunmak için insülin injeksiyonu yemekten sonraya geciktirilebilir.

İNJEKSİYON YÖNTEMLERİ Kalem 4, 5, 6, 8, 12.7 mm İnjektör Pompa (Sürekli cilt altı insülin infüzyon pompaları)

İNSÜLİNİN SAKLANMA KOŞULLARI Açılmamış insülin flakon ve kartuşları son kullanım tarihine kadar buzdolabında 2-8 °C’de saklanabilir. Açılmış kartuş ve flakonlar, aşırı sıcak olmamak koşulu ile oda ısısında 30 güne kadar kullanılabilir. Ancak ülkemizdeki hava şartları, daha önce soğuk zincire ne kadar uyulduğu ve hastaların algı düzeyi de göz önüne alınarak +4°C’de saklanmaları daha güvenlidir. Orta/uzun etkili veya karışım insülin preparatları açıldıktan 15 gün sonra biyolojik aktivitelerini hafifçe yitirmeye başlar. Hasta ve hastalıktan kaynaklanan şartlar değişmediği halde glisemik kontrol bozulmaya başlarsa bu faktör göz önünde bulundurulmalıdır.

TEMD TİP 2 DİYABET TEDAVİ ALGORİTMASI

GLİSEMİK KONTROL HEDEFLERİ Glisemik kontrol hedefleri bireysel olmalıdır. Genel olarak tip 2 diyabetli hastalarda hipoglisemi riskini artıran özel bir durum yoksa, yaşam beklentisi yeteri kadar uzun ise, mikrovasküler komplikasyonların azaltılması için A1C hedefinin ≤%7 (53 mmol/mol) olarak belirlenmesi tercih edilmelidir. Bununla beraber, hipoglisemik atak yaşanmaması koşulu ile bilinçli hastalarda ve bazı özel durumlarda (örneğin riskli gebelikte) A1C hedefi %6-6,5 (42-48 mmol/mol) olarak belirlenebilir.

GLİSEMİK KONTROL HEDEFLERİ A1C’nin düşük tutulması ile sağlanacak yarar, özellikle KVH riski yüksek olan hastalarda hipoglisemi ve mortalite risklerini artırmamalıdır. Hastanın yaşam beklentisi düşük ve hipoglisemi riski yüksek ise glisemik kontrol hedefleri daha esnek tutulmalıdır. Tedavi seçiminde, konu hakkında yeterince bilgilendirilmiş olması koşulu ile hastanın tercihleri de dikkate alınmalıdır. Ayrıca daha önceki kötü glisemik kontrolün süresi de önemlidir. Örneğin 10 yıldan uzun süredir A1C değeri yüksek seyreden bir hastada agresif tedavi ile A1C’nin kısa zamanda düşürülmesi hastayı ekstra hipoglisemik ve KV risklere sokabilir.

GLİSEMİK KONTROL HEDEFLERİ Genel olarak A1C >%7 (53 mmol/mol) ise veya hastanın bireysel glisemik hedefleri sağlanamıyorsa öncelikle yaşam tarzı sorgulanmalıdır. Yaşam tarzı düzenlemelerine rağmen A1C >%7 (>53 mmol/mol) ise tedavide yeni düzenlemeler yapılması gereklidir. A1C, hedef değere ulaşılana dek 3 ayda bir, hedefe ulaşıldıktan sonra ise 6 ayda bir ölçülmelidir. Glisemik kontrolün sağlanmasında öncelikle açlık ve öğün öncesi PG yükselmelerinin düzeltilmesi hedeflenmeli, öğün öncesi ve APG 80-130 mg/dl olmalıdır.

GLİSEMİK KONTROL HEDEFLERİ Açlık ve öğün öncesi PG hedefleri sürdürülemiyorsa veya hedeflere ulaşıldığı halde A1C >%7 (53 mmol/mol) ise tokluk PG kontrolü gereklidir. Tokluk PG, öğünün başlangıcından 2 saat (gebelerde 1 saat), sonra ölçülmelidir. Tokluk PG hedefi <160 mg/dl olmalıdır.

TİP 1 DM’DE İNSÜLİN TEDAVİ Açlık kan glukozu yüksek olanlarda bazal insülinler, tokluk kan glukozu yüksek olanlarda öğün öncesi bolus insülinler artırılmalıdır. Önce hipoglisemiler düzeltilmelidir. Her hiperglisemi pikinden önce akut hipoglisemi atağı olup olmadığı araştırılmalıdır. Kan glukozuna göre insülin düzenlenmesi üç günde bir yapılmalıdır.

Bir öğünde insülin değişimi genellikle 1-2 ünitenin üstüne çıkmamalıdır. Özel durumlarda değişebilir. Açlık kan glukozu 65-80 mg/dl olan hastalarda bolus insülin yarı doz ve yemekten sonra yapılmalı, 65 mg/dl’nin altında olan kişilerde bolus insülin dozu yapılmamalıdır.

İnsülin tedavisinden sonra iki-dört hafta sonra glukotoksisitenin kırılmasını takiben insülin ihtiyacı azalabilir. Bu nedenle yeni başlangıç T1DM’de glisemi regülasyonu sağlandıkrtan sonra, hasta izlemi sürdürülmelidir. Remisyon sürecine giren diyabetlilerde sıkı bir izlem programı ile insülin dozu azaltılmalıdır.

Bazal ve Bolus İnsülin Tedavi Kriterleri Bolus insülin tedavisinde, aktif yaşamı olan ya da glisemik indeksi yüksek besinlerle beslenen kişilerde (çocuk/adolesan) ağırlıklı olarak analog, sedanter yaşam şekli olan ve/veya glisemik indeksi düşük besinlele beslenen kişilerde (orta-ileri yaş) regüler insülin tercih edilmelidir. Bazal insülin tedavisinde uzun etkili analoglar tek ya da ikili doz verilebilir. Tek doz uzun etkili analog, günün herhangi bir saatinde önerilebilir. Eğer, tek doz uzun etkili analog dozu 0.5 İÜ/kg/gün üzerine çıkarsa, insülin dozu ikili doz olarak verilmelidir.

Brittle (oynak) seyirli ya da endojen insülin rezervi olmayan (C-peptid<0.1 ng/ml) hastalarda bazal insülin ikili doz olarak verilmelidir. Gebe T1DM’lerde, bolus insülin olarak regüler human, bazal insülin olarak ikili doz NPH insülin önerilmelidir.

TİP 2 DİYABETTE İNSÜLİN TEDAVİSİ Tip 2 diyabetli hastalarda araya giren ve insülin ihtiyacını artıran diğer hastalıklar, ağır insülin direnci, akut metabolik dekompansasyon (DKA, HHD), cerrahi, gebelik veya diyabet komplikasyonlarının ilerlemesi gibi durumlarda hiç vakit kaybedilmeden bazal bolus insülin tedavisine başlanmalıdır.

TİP 2 DİYABETTE İNSÜLİN TEDAVİSİ Yukarıdaki durumlar dışında, tip 2 diyabette insülin tedavisine başlarken öncelikle bazal insülin tercih edilir. İnsülin ihtiyacı yüksek bazı hastalarda başlangıçtan itibaren ikinci bir doz bazal insülin kullanılması (veya günde 2 doz hazır karışım insan veya analog bifazik insülin) uygulanması gerekebilir.

TİP 2 DİYABETTE İNSÜLİN TEDAVİSİ Bazal insülin olarak gece, akşam ya da sabah uzun etkili analog (glargin veya detemir) insülin 0.1-0.2 (obez hastalarda 0.3-0.4) IU/kg dozunda başlanır. Bazal insülinlere erişimin kısıtlı olduğu durumlarda gece tek doz NPH insülin 0.1-0.2 IU/kg verilebilir. Semptomatik hipoglisemi ve gece hipoglisemisi riski biraz daha düşük olduğu için, hipoglisemi riski yüksek olan hastalarda NPH yerine, uzun etkili insülin analogları (glargin, detemir) tercih edilmelidir.

Bazal insülin, APG≤120 mg/dl olana kadar 3 günde bir 2 IU artırılır (APG >180 mg/dl ise 4 IU artırılır). Hipoglisemi olursa veya gece insülin kullanan hastalarda APG <80 mg/dl ise insülin dozu 4 IU azaltılır (insülin dozu 60 IU’den fazla ise %10 oranında azaltılır). Ayrıca koroner sorunu olan, demanslı veya yaşlı hastalarda APG <100 mg/dl ise gece veya akşam insülin dozları azatılmalıdır. Bazal insülin gereksinimi yüksek (>0.5 IU/kg) olan hastalarda, bazal dozun bölünmesi veya bazal-bolus insülin rejimine geçilmesi tercih edilmelidir

Bazal insülinin yetersiz kaldığı hastalarda kısa etkili analog veya kısa etkili insan insülinleri postprandiyal kan glukoz düzeyi en yüksek olan öğünden başlayarak kademeli olarak artırılmak suretiyle glisemik kontrol sağlanabilir. Bazal insülin tedavisine başlandıktan 3 ay sonra A1C >%7.5 (58 mmol/mol) ise öğle, akşam ya da gece PG ölçümüne göre 4 IU hızlı/kısa etkili insülin başlanır, akşam PG ≤120 mg/dl (ya da gece PG ≤140 mg/dl) olana kadar 3 günde bir 2 IU artırılır.

Üç ay sonra A1C >%7.5 (58 mmol/mol) veya bireysel hedefe ulaşılamamış ise 2. doz bazal insülin eklenebilir. Böylece kademeli olarak 2.st PPG düzeyine göre hızlı/kısa etkili (aspart, glulisin, lispro veya regüler) insülin injeksiyonlarının sayısı artırılarak bazal-bolus insülin tedavisi yoğunlaştırılabilir. Özellikle hızlı/kısa etkili insülinler kullanıldığında insülin salgılatıcı ilaçlar (sulfonilüre veya glinid) kesilmelidir.

İnsülin tedavisi ile birlikte mümkünse insülin duyarlılaştırıcı metformin verilmesi tercih edilmelidir. İntensif insülin tedavisi ile birlikte pioglitazon kullanılması, ödem ve konjestif kalp yetersizliği riskini artırır. Bununla beraber, çok yüksek doz insülin gerektiren hastalarda insülin direnci kırılana kadar, kısa bir dönem (6-12 ay) için, insülin tedavisine pioglitazon eklenebilir. Bu grup hastaların yakından takip edilmesi gereklidir.

KAYNAKLAR Türkiye Endokrin Metabolizma Derneği Diyabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu (2016) Ulusal Diyabet Kongresi Konsensus Grubu Diyabet Tanı ve Tedavi Rehberi (2011)