(PROGESTİNLER=PROGESTOGENLER=GESTAGENLER) PROGESTERON ve İLGİLİ BİLEŞİKLER (PROGESTİNLER=PROGESTOGENLER=GESTAGENLER)

  A) DOĞAL dişi cinsiyet hormonu Progesteron ve onun gibi etki eden ilaçlara PROGESTİNLER = PROGESTOGENLER = Gestagenler adı verilir. Pregnan (C21) PROGESTERON= Pregn-4-en-3,20-dion

isimlendirmede sesli sessiz harf takibi Estr….en Estra…..dien ESTRAN Estr….en Estra…..dien ANDROSTAN Androst…en Androsta…dien PREGNAN Pregn….en Pregna….dien KOLAN Kol…….en Kola…..dien KOLESTAN Kolest…..en Kolesta…..dien ERGOSTAN Ergost…….en Ergosta….dien

Dişi Cinsiyet Hormonlarının Salgılanması ve Progesteron

PROGESTERON un BİYOTRANSFORMASYONU Yarı-ömrü çok kısadır (birkaç dakika). Süratle diğer steroit hormonlara dönüşür. İnaktivasyonda en etkin organ karaciğerdir.

Biyosentezi : Progesteron kadınlarda normal dönemlerde, menstrüel siklüsün ikinci yarısında yumurtalıklarda corpus luteumda, hamilelik döneminde plasentada, erkeklerde az miktarda testislerde ve ayrıca her iki cinsde adrenal korteksde KOLESTEROL den sentezlenir.   Biyofonksiyonu : Progesteron estrojen hormonlarla, sinerjistik bir şekilde etkileşerek ovulasyonu önler ve hamileliğin devamını sağlar. Estrojen progesteronun etkinliğini arttırır ancak progesteron estrojen etkinliğini arttırmaz. Klinik kullanılışı : Başlıca, oral kontraseptif (=gebeliği önleyici) olarak ve endometrium (=uterus mukozası) kanserinde kullanılır. Oral aktivitesi karaciğerdeki metabolizma nedeniyle düşüktür.

B) SENTETİK PROGESTİNLER   ORAL PROGESTİNLER=ORAL PROGESTOGENLER ORAL KONTRASEPTİFLER Geliştirilme nedenleri 1. Biyotransformasyonun önlenmesi, sonuçta etkinin uzatılması ve arttırılması 2. Oral kullanımın sağlanmasıdır.   1. Ovülasyonu inhibe ederler, overlerde steroit sentezini azaltırlar. 2. Gebeliğin devamını sağlarlar. Etkileri

B) SENTETİK PROGESTİNLER 17 I. 17-hidroksiprojesteron (=pregnan) türevleri II. androjenik progestagenler (=19-norandrostanlar) 19 İkinci gruptaki bileşikler androjenlerle yapısal benzerlik nedeniyle progestagen etkilerinin dışında az ya da çok androjenik etki sergilerler.

B) SENTETİK PROGESTİNLER I. HİDROKSİPROGESTERON TÜREVLERİ (PREGNAN TÜREVLERİ) 1. HİDROKSİPROGESTERON KAPROAT 2. MEDROKSİPROGESTERON ASETAT 3. MEGESTEROL ASETAT 4. KLORMADİNON ASETAT II. ANDROJENİK PROSTAGENLER (=19-NOR ANDROSTANLAR) (=19-NOR PROGESTİNLER) 1.NORETİNDRON 2.ETİNODİOL DİASETAT 3.(LEVO)NORGESTREL 4.DESOGESTREL

I.HİDROKSİPROGESTERON TÜREVLERİ (Pregnan türevleri) Geliştirilmeleri: 17-hidroksi progesteron zayıf projestin etkilidir. Ancak bileşiğin asetillenmesi sonucunda kazanılan17--hidroksiprogesteron asetat ta progestin aktivite yükselmiş ve sonuçta aşağıdaki ilaçlar geliştirilmiştir. HİDROKSİPROGESTERON Kaproat 17-Hidroksipregn-4-en-3,20-dion hekzanoat (i.m.) MEDROKSİPROGESTERON Asetat 17-Hidroksi-6-metilpregn-4-en-3,20-dion asetat (oral) Medroksiprogesteron kontraseptif olarak ve uterus zarı, böbrek ve meme kanserlerinde kullanılır.

MEGESTEROL Asetat KLORMADİNON Asetat 17-Hidroksi-6-metilpregn-4,6-dien-3,20-dion asetat (oral) 17-Hidroksi-6-kloropregn-4,6-dien-3,20-dion asetat (oral)

II. 19-NOR ANDROSTANLAR (=19-NOR PROGESTİNLER) Geliştirilmesi: İlk bileşik androjen hormon testosterona oral aktivite kazandırmak için sentez edilen ETİSTERON dur. 17-konumuna yerleşen etinil grubu iskeletteki karbon sayısını pregnan da olduğu gibi 21 e cıkartmış ve bilesiğe progestin özellik kazandırmıştır. Bu şekilde geliştirilen bileşiklerde türedikleri halka sisteminden dolayı androjen özellikler de bulunabilir. İlaçlar oral kontraseptiflerin bileşiminde kullanılırlar. 18 20 21 19 19 ETİSTERON TESTOSTERON

19-NORANDROSTAN TÜREVLERİ NORETİNDRON (=Noretisteron)= 17–Hidroksi-19-nor-17–pregn-4-en-20-in-3-on 2. ETİNODİOL DİASETAT =19-Nor-17–pregn-4-en-20-in-3,17-diol diasetat 19 19 Noretindron Etinodiol diasetat

19-NORANDROSTAN TÜREVLERİ 3. (LEVO)NORGESTREL = 13-Etil-17–hidroksi-18,19-dinor-17–pregn-4-en-20-in-3-on 4. DESOGESTREL =(17)-13-etil-11-metilen-18,19-dinor- pregn-4-en-20-in-17-ol = 17- etinil-18-metil-11-metilen-4-estren-17-ol Desogestrel Norgestrel

PROGESTİNLERDE ( = PROGESTOGENLERDE) YAPI-ETKİ İLİŞKİSİ   1. Steroid yapı gereklidir. 2. C-17 Konumunda hidroksilasyon ve bunun arkasından esterleştirme etki süresini uzatır. 3. C-6 ve C-7 Konumları arasında çifte bağ aktiviteyi artırır (MEGESTEROL, KLORMADİNON ASETAT). 4. C-6 Konumunda CH3 yada Cl aktiviteyi artırır (MEDROKSİPROGESTERON, MEGESTEROL, KLORMADİNON ASETAT). 5. 19-Nortestosteronun C-17 konumuna etinil grubunun sokulmasıyla 19-norpregnan yapısı oluşur ve molekül progestogen aktivite kazanır. Bununla beraber biraz androjenik etki kalır. Bunlar oral aktif progestogenlerdir.

6.19-nor türevlerde C18 e CH3 eklenmesi ile progestin aktivite artar (NORGESTREL) 7. 3-okso grubunun kalkması androjen etkiyi azaltır (DESOGESTREL, LİNESTROL) 19-Nortestosteron LİNESTROL

ANTİPROGESTİNLER = PROGESTOGEN ANTAGONİSTLERİ   Progesteron reseptörlerine bağlanarak , bunları bloke ederler. Hamileliği sonlandırmada (abortifisyan) olarak kullanılırlar.  MİFEPRİSTON 11–4-(Dimetilamino)fenil–17–hidroksi-17–(1-propinil)estra-4,9-dien-3-on

ERKEK CİNSİYET HORMONLARI ANDROJENLER ve İLGİLİ BİLEŞİKLER

Doğal androjenler Androstan (C19)

17-Hidroksiandrost-4-en-3-on Biyosentez: Doğal erkek cinsiyet hormonu TESTOSTERON testislerde Leydig hücrelerinde sentez edilir Adrenal kortekste sentezlenen testosteron dolaşıma verilmeyip, diğer steroitlerin sentezi için prekürsör olarak kullanılır. Kadınlarda da yumurtalıklarda az miktarda testosteron sentezi yapılır.

Biyotransformasyon H

TESTOSTERON PROPİYONAT 17-Hidroksiandrost-4-en-3-on propiyonat Testosteron ağız yolundan alındığında karaciğerde ilk geçişte metabolize edilir. İ.M. injekte edildiğinde bile hızla metabolize edilir ve etkisi kısa sürer. Plazma yarı ömrü 10 dakikadır.   1)Testosteronun etkisinin uzatılması için C17-OH grubu esterleştirilir: TESTOSTERON PROPİYONAT 17-Hidroksiandrost-4-en-3-on propiyonat

METİLTESTOSTERON MESTEROLON 2) C17- veya C1- konumlarına CH3 grupları yerleştirilerek biyotransformasyon önlenir ve oral kullanım sağlanır. METİLTESTOSTERON MESTEROLON 17-Hidroksi-17-metil- 1-Metil-5-androstan-17-ol-3-on androst-4-en-3on

Androjenlerin Farmakolojik Etkileri 1. Erkek cinsiyeti karakteristiklerinin gelişmesini stimüle ederler (Androjenik etki). 2.   Davranışları etkilerler. 3. Yüksek dozda sperm üretimini engellerler (Gonadotropinlerin serbestlenmesini azaltırlar). 4. Protein sentezini artırırlar: Ca, Na, K, PO4-3, SO4-2, Cl-1 tutulmasına sebep olup kemikleri sağlamlaştırırlar (Anabolik etki). 5. Uzun kemiklerde plaka kapanmasını hızlandırırlar. Bu şekilde ergenlikteki uzama durmasına neden olurlar. 6. Kadınlarda estrojenlerle birlikte menapoz şikayetlerinde, ayrıca ameliyatı mümkün olmayan göğüs ve genital kanserlerde kullanılırlar.

Androjenlerde Yapı-Aktivite İlişkileri 1.   Androjenik ve anabolik aktivite için steroit yapı şarttır. A/B halka kaynaşması trans (5-Androstan) olmalıdır. 2.  3-Okso ve 3-hidroksi grupları ile 17-hidroksi grubu androjenik aktiviteyi artırır (Testosteron). 3. 3-Okso türevlerinde ve çifte bağ içeren bileşiklerde bu gruplara yakın konumlarda CH3 grubu bulunması metabolik inaktivasyonu önleyerek etki süresini artırır (Mesterolon). 4. 17-Hidroksi grubu esterleştirilmesi ile lipofilite artar, etki süresi uzar(depo etki) (Testosteron propiyonat).

NANDROLON (=19-Nortestosteron) ve ESTERLERİ 5. 4 ve 9 konumlarında halojen sübstitüsyonu aktiviteyi olumlu (FLUOKSİMESTRON) , diğer konumlardaki halojenler ise olumsuz etkiler. 6.  17-ya CH3 girmesi ile inaktif keton oluşumu engellenir, etki uzar, oral kullanım sağlanır. (Metiltestosteron). 7.  A halkasında çifte bağ varlığı halkayı düzlemsel yapar, anabolik etkiyi artırır. 8. 19-Nor türevlerde anabolik/androjenik etki oranı yükselir. 19 FLUOKSİMESTRON NANDROLON (=19-Nortestosteron) ve ESTERLERİ

(Steroidal ve steroid yapı taşımayanlar) ANTİANDROJENLER (Steroidal ve steroid yapı taşımayanlar)   Steroid yapıda olanlar: SİPROTERON ASETAT   6-Kloro-17-hidroksi-1,2-metilenpregna-4,6-dien-3,20-dion asetat Antiandrojenler androjen reseptörlerine bağlanırlar ve kompetitif antagonizma ile androjen etkiyi kaldırırlar.

Siproteron asetat : Antiandrojen etkili bir ilaçtır.   1.   Erkeklerde aşırı cinsel dürtünün azaltılmasında, 2.   Ameliyat edilemeyen prostat kanserinde, 3.   Kadınlarda, oral olarak ağır hirsutismus (aşırı kıllanma) vakalarında, 4.   Akne ve seborede, 5.   Androjenlere bağlı saç dökülmesini azaltmak için kullanılır. Teratojeniktir, erkek cenin üzerinde feminizasyon yapma olasılığından dolayı hamile kadınlarda kullanılmamalıdır.

FİNASTERİD = (5,17)-N-(1,1-Dimetiletil)-3-okso-4-azaandrost-1-en-17-karboksamid 5-redüktaz inhibitörüdür.Plazma ve prostatta 5-dihidrotestosteron düzeyini düşürür. İyi huylu prostat hiperplazisinde ve androjene bağlı saç dökülmesinde(alcopeia) kullanılır.

5-redüktaz inhibitörüdür. DUTASERİD = (5,17)-N-((2,5-bis(triflorometil)fenil)-3-okso-4-azaandrost-1-en-17-karboksamid 5-redüktaz inhibitörüdür. Prostat kanseri?

FLUTAMİD Steroid yapıda olmayanlar: 2-Metil-N-4-nitro-3-(trifluorometil)fenilpropanamid Fungusid olarak tedaviye girmiş ve tesadüfen antiandrojenik etkisi bulunmuştur. Bir önilaç tır. Etkili şekli , anametaboliti olan -hidroksiflutamid dir. Hipotalamus, hipofiz ve prostatdaki androjen reseptörlerini bloke eder. Siproteron’dan iki kat etkilidir. Kullanılışı : Antiandrojen olarak hirsutizm vb. hastalıklarda, hormonal antineoplastik olarak ilerlemiş prostat kanserinde.

Flutamid Hidroksiflutamid Nilutamid (antiandrojen)

BİKALUTAMİD  N-4-Siyano-3-(trifluorometil)fenil-3-(4-fluorofenil)sülfonil-2-hidroksi-2-metilpropanamid 2 1 3 4 4 Bikalutamid’in Flutamide üstünlüğü plazma yarılanma süresinin uzun (1 hafta) olmasıdır. Etki büyük ölçüde R enantiyomere aittir. İlaç rasem olarak kullanılır, fakat S enantiyomer vücuttan hızla atılır. Uzun yarılanma ömrü sayesinde günlük tek doz olarak kullanılır. Kullanılışı : Antiandrojen, hormonal antineoplastik olarak ilerlemiş prostat kanserinde.