GENETİK HASTALIKLAR Yard. Doç. Tülay AYYILDIZ

Emriyo/Fetüsün Büyüme Gelişmesi 1. Preembriyonik dönem, Fertilizasyon-12/24 gün 2. Embriyonik dönem, Fetilizasyondan 3 hafta sonrası-8. hafta 3. Fetal aşama, 9. hafta-38. hafta ya da doğum Endoderm, ekdoderm, mezoderm

23 çift kromozomdan Otozomal genler Genom; gen haritası,

Konjenital anomaliler Heredite ve Çevre Konjenital anomaliler Herediter Çevresel

Bir insanın sağlığı görünümü, kişiliği ve yetenekleri genetik yapısı ve içerisinde yer aldığı çevrenin etkileşimi ile belirlenir.

Temel Kavramlar Konjenital defekt Genetik hastalık; tek bir hatalı gen, kromozom sayısı ve yapısındaki değişiklikler Ailevi hastalık, bir ailede önceden tahmin edilebilen Kalıtsal/herediter, genetikle aynı anlamda

Yenidoğan bebeklerin %2-3’ünde çoğu genetik bozukluk sonucu oluşan doğuştan anomaliler saptanmakta. Yaşamın daha sonraki evrelerinde ortaya çıkan genetik bozukluklarda bu oran %7-8’e ulaşmaktadır.

Genler ailemizden bize geçen özellikleri taşıyan ve kromozomlar üzerine yerleşmiş DNA dizininden oluşan yapı taşlarıdır.

DNA Hücrenin genetik kodunu taşır Bu bilgi hücrenin fonksiyonlarını düzenler ve yönetir. DNA genotipin bir hücre jenerasyonundan diğerine taşınmasını sağlar.

Genetik bozuklukların sınıflandırılması; Kromozom anomalileri(otozomal ve cinsiyet kromozom anomalileri) Tek gen bozuklukları Multifaktöriyel bozukluklar

Tek gen bozuklukları Tek gen bozuklukları fertilize ovum aracılığı ile alınan genetik bilgideki bir hata nedeni ile gelişir.

Tek gen bozuklukları, Genetik hastalıklar Fiziksel özellikler Kişide 2 benzer gen bulunur (allel) Homozigot, heterozigot Dominant, ressesif

Tek gen bozuklukları, Otozomal dominant Otozomal resesif X’e bağlı resesif X’e bağlı dominant

Otozomal dominant hastalıklar: Bozukluk bir mutasyon olmadığı sürece tüm etkilenen çocukların ebeveynlerinden biri hastadır Birbirini takip eden birkaç kuşakta etkilenen bireyler vardır

Otozomal dominant hastalıklar: Kız ve erkeklerde hastalık eşit oranda görülür Eğer ebeveynlerden biri hasta ise çocukların %50 hasta olma riski vardır. Heterozigot ebeveynin çocuğuna hastalık geçirme şansı

Bazı otozomal dominant hastalıklar; Akondroplazi Osteogenezis imperfakta Polikistik böbrek Polisindaktili

Otozomal resesif hastalıklar: Akraba ekliliklerinde sıktır Hastalığa ilişkin aile öyküsü negatiftir. Hasta bireyin her iki ebeveyni hastalık için heterozigottur. Her iki cinste de hastalık eşit sıklıkta görülür Bazı etnik gruplarda hastalık fazla oranda görülebilir

Otozomal resesif hastalıklar: Hastalıktan etkilenen her birey homozigottur Hastalıktan etkilenmiş olan iki ebeveynin sadece hasta çocukları olur.

Otozomal resesif hastalıklar: Hasta birey heterozigot bir taşıyıcı ile evlenirse çocukların taşıyıcı ya da hasta olma riski % 50’dir Sağlam birey, heterozigot bir taşıyıcı ile evlenirse çocukların taşıyıcı ya da sağlam olma şansı %50’dir.

Otozomal resesif hastalıklar: Her iki ebeveyn taşıyıcı ise her gebelikte çocuğun hasta olma riski %25, taşıyıcı olma riski %50 ve normal olma şansı da %25’dir. Resesif hastalıklar, dominant kalıtımla geçen hastalıklara göre nadir görülür ve belirtileri daha şiddetlidir.

Bazı otozomal resesif hastalıklar: Kistik fibrozis Fanconi sendromu Orak hücreli anemi

X’e bağlı kalıtımlar: X’e bağlı dominant hastalıklar: Hastalıktan etkilenen bireyin anne ya da babası hastadır. Heterozigot kadınlarda hastalığın hafif şekli görülür. Kız ve erkek çocukların hasta olma riski %50’dir. Homozigot kadınlarda şiddetli hastalık belirtileri görülür. Tüm çocuklar hastalıktan etkilenir.

X’e bağlı kalıtımlar: X’e bağlı dominant hastalıklar: Etkilenen erkeklerin tüm kız çocukları hasta olur. Erkek çocuklarda hastalık görülmez. Her iki cinste de hastalık görülebilir.

X’e bağlı resesif hastalıklar: Etkilenen bireylerin çoğu erkektir. Anne genellikle taşıyıcıdır ve hastalığı yüzde 50 oranında erkek çocuklara geçirir. Taşıyıcı annenin kızlarının yarısı taşıyıcıdır Etkilenen erkeğin tüm erkek çocukları normaldir

X’e bağlı resesif hastalıklar: Etkilenen erkeklerin tüm kız çocukları taşıyıcıdır. Bir kızın hasta olabilmesi için babası hasta ve annesi taşıyıcı olmalıdır. Taşıyıcı annenin her gebeliğinde hasta çocuğa sahip olma riski %25’dir.

X’e bağlı bazı resesif hastalıklar: Agamaglobulinemi Muskuler distrofi Hemofili A Hemofili B

Kromozom Anomalileri (Kromozom sayısısnın artması ya da azalmasına bağlı) Kalıtsal bozuklukların ve mental retardasyonun temel nedenleridir Her 1000 canlı doğumda 6-7 oranında görülür. Erken (%60) ve geç (%40) spontan düşüklerden sorumludur

Kromozom Anomalileri Perinatal mortalitenin yüzde 7’sine eşlik eder En az 2 erken düşük, ölü doğum ya da konjenital anomalili doğum öyküsü olan çiftlerin %10’nunda görülür.

Anormal kromozom sayısı; a) Monozomi:normal kromozom sayısından daha az kromozom bulunması b) Trizomi:normal kromozom sayısında bir fazla kromozom olması

Anormal morfoloji ya da yapısı; a) Delesyon:kromozomun bir parçasının kopup kaybolması b) Karşılıklı translokasyon:kromozom materyalinin iki homolog olmayan kromozom arasında karşılıklı değiştirilmesi

Otozomal kromozom anomalileri: Trizomi 13 (Patau sendromu): 13.kromozomda normalden bir fazla (üç) kromozom vardır Büyük ölçüde mental retardasyon vardır

Otozomal kromozom anomalileri: Trizomi 13 (Patau sendromu): Bebekte ön beyin ve alın anormalliği ile birlikte mikrosefali,mikrooftalmi, polikistik böbrek, polidaktili ve sağırlık görülür Bebeklik döneminde ölüm olabilir. İlerlemiş anne yaşı ile ilişkilidir.

Trizomu 18 (Edward sendromu) 18. kromozomda iki yerine 3 kromozom vardır. Önemli ölçüde mental retardasyon görülür Bebekler gestasyon yaşına göre küçük olabilir

Trizomu 18 (Edward sendromu) Mikrosefali, mikroftalmi,düşük kulak, küçük çene, konjenital kalp defektleri, el ve ayak parmaklarında şekil bozuklukları, yuvarlak ayak tabanı Bebeklerin çoğu 6 ay içinde kaybedilir

Trizomi 21 (Down sendromu) İnsidansı 650 canlı doğumda 1’dir Trizomi 21, translokasyon ve mozaisizim olmak üzere üç tipi vardır Ayrılamama %93 oranında trizomi 21’e neden olur. Anne yaşının 2/3, baba yaşının 1/3 oranında sorumlu olduğu sanılmaktadır

Doğumda belirlenebilen temel anomaliler: Mikrosefali Tipik yüz(küçük basık burun, küçük ağız, dışarıda duran dil, çekik göz) İriste gri-beyaz lekeler Hipotoni Kısa boyun

Doğumda belirlenebilen temel anomaliler: Düşük ve küçük kulak El ve ayaklarda kısalık, kısa ve kalın parmaklar 5. parmakta klinodaktili Simian çizgisi

Trizomi 21 (Down sendromu) Doğum kilosu ve boyu normaldır. Büyüme yaklaşık 4 yaşına kadar normaldir ÜSYE yatkındır Yaklaşık %40’ında konjenital kalp defekti vardır Akut lenfoblastik lösemi insidansı genel topluma oranla yüksektir

Trizomi 21 (Down sendromu) Zeka geriliği yaşın ilerlemesi ile daha belirgindir IQ genellikle 15-75 arasındadır Mutlu, arkadaş canlısı,müzik yeteneği olan çocuklardır Ergenlik gecikir. Kızlar çoğu kez fertil, erkekler infertildir

Trizomi 21 (Down sendromu) Klinik tanısı doğumda konulabilir. Kromozom analizi ile Down Sendromunun tipi belirlenmelidir

Tedavi ve Hemşirelik Bakımı: Amaç: Ailenin durumu kabullenmesini, çocuğun evde bakımını üstlenmesi ve giderek çocuğun kendi kendine yetebilmesi sağlamaktır. Güvenli ortam sağlanır Uyarı sağlayan ve yaşına uygun oyuncakların seçimine özen gösterilir Gereksinimlerini kendi kendine karşılaması için desteklenir ve yeterli olduğu zaman desteklenir

Tedavi ve Hemşirelik Bakımı: Amaç: Ailenin durumu kabullenmesini, çocuğun evde bakımını üstlenmesi ve giderek çocuğun kendi kendine yetebilmesi sağlamaktır. Belirli aralarla kilo ve boy kontrolü yapılır İyi bir hijyen, uygun beslenme ve çevre ortamı sağlanarak enf. korunur Sağlıklı aile ilişkileri önemlidir Öğrenme için tekrar, sabır ve anlayışın gereği açıklanır Üretken olması sağlanır. Özel okul programlarına katılır.

Cinsiyet kromozom anomalileri: Turner sendromu: Kızlarda görülen cins kromozom yapısında bir bozukluktur. Cins kromozomlarından birisi bulunmaz 45 XO 2500 canlı doğumda 1 görülür

Bulgular: El ve ayaklarda farkedilir ölçüde ödem Ensede düşük saç çizgisi, geniş göğüs, perdeli boyun, boy kısalığı Zeka düzeyi çoğunlukla normaldir

Bulgular: Konjenital kalp ve böbrek anomalilerine sık rastlanır Dış genitaller kadın görünümdedir, çoğunun gonadları küçüktür ve fonksiyonel değildir. Sekonder seks karakterleri gelişmez

Tedavi ve Hemşirelik Bakımı: Amaç hormon verilerek boy büyümesini ve puberta gelişmesini desteklemek Hem çocuk hem de ailede görülebilecek psikolojik bozuklukları önlemek

Tedavi ve Hemşirelik Bakımı: Büyüme hormonu çocuğun boy uzamasına yardım eder Estrojen tedavisi seks karakterlerini geliştirir Mesturasyon olabilir İnfertilite sorunu düzelmez

Klinifelter sendromu: Erkek çocuklarda görülen cins kromozom yapısındaki bir bozukluktur Cins kromozomları (XXY) yapısındadır X kromozom sayısı arttıkça bulgular ağırlaşır 1000 canlı doğumda 1’dir.

Bulgular: Düşük doğum ağırlığı Konuşmada gecikme Zayıf kaba motor koordinasyon Mental retardasyon

Bulgular: Pubertada seks karekterlerinin gelişimi yetersizdir Testisler ve penis küçüktür Sterilite gelişir Ayrıca boyda uzama, libido ve testesteron sekresyonunda azalma ve jinekomasti görülür

Çok genli ya da multifaktöriyel bozukluklar Genellikle bir cinsiyette diğerinden daha fazladır Sadece bir organ sistemi etkilenir Hastalığın şiddeti arttıkça tekrarlama riski yükselir

Çok genli ya da multifaktöriyel bozukluklar Tekrarlama riski, etkilenen birinci ve ikinci derece akrabaların sayısına orantılı olarak artar Örn: yarık damak, anansefali, hidrosefali, pilor stenozu, idiopatik epilepsi, allerjiler(atopik), diyabetes mellitus vb.

Doğumsal Metabolizma Hastalıkları Fenilketonüri: Otozomal resesif geçişli bir aminoasit metabolizma bozukluğudur. Karaciğer enzimlerinden fenilalanin hidroksilazın eksikliği nedeniyle fenilalanin trozine çevrilemez.

Doğumsal Metabolizma Hastalıkları Fenilketonüri: Bunun sonucunda; kanda ve dokularda aşırı miktarda fenilalanin birikerek beyin dokusunda kalıcı zedelenme ve ciddi mental retardasyona neden olur. Hastalığın görülme sıklığı ülkemizde 4500 canlı doğumda birdir.

Klinik bulgular; Bebek doğumda klinik olarak normaldir. İdrar fenilopürivikasit içerdiğinden küf kokusundadır Pigmentasyon azalmasına bağlı olarak çok açık tenli, sarışın,mavi gözlü olurlar Büyüme standartlarına ulaşamazlar Hastalığa konvülsif nöbetlerde eşlik eder Deri egzamaya yatkındır Hiperaktivite, tremor, kusma

Fenilketonüri amniosentez ya da kord kanı aracılığı ile belirlenemez Hastalığın erken tanısı mental retardasyonu önlemede önemlidir

Yenidoğan ünitelerinde tarama testleri yürütülür Kanda fenilalanin düzeyi 4 mg/dl ise (normal değer 2mg/dl) pozitif kabul edilir Kan örneği bebek beslendikten sonra yapılmalıdır

Tedavi ve hemşirelik bakımı: Fenilalaninden düşük diyet verilir Fenilalaninden düşük yiyecekler: portakal, muz, patates, salatalık, ıspanak, bezelye, sıvı yağ, meyve suları Yüksek yiyecekler: et,süt ve ürünleri, yumurta, ekmek, kuru baklagiller

Galaktozemi Galaktozun kanda ve idrarda anormal miktarda yükselmesi ile karakterize karbonhidrat metabolizma bozukluğudur. Semptomlar bebekte beslendikten sonra ortaya çıkar.

Galaktozemi Karaciğer ve dalak büyür Letarji,hipotoni,diyare,kusma,siroz gelişmesine yol açar.

Tedavi edilmeyen hayatta kalan çocuklarda mental retardasyon, büyüme geriliği,katarakt gelişir Tanı galaktoz 1 fosfat düzeyi ölçülerek konur Galaktoz içermeyen diyet önerilir Diyet en az 8 yaşına kadar uygulanması gerekir. Aileye diyetin ilkeleri öğretilir

Glikojen depo hastalığı Glikojen normal olarak karaciğerde depo edilir. Vücudun enerji için glikoza gereksinimi olunca depo edilen glikojen tekrar glikoza çevrilir. Glikojen depo hastalığı olan çocuklarda glikojen normal olarak depo edilir ancak enzim eksikliği nedeni ile glikoza çevrilemez Hipoglisemiye yatkındırlar

Glikojen depo hastalığı Karaciğer büyümesi Büyümede duraklama gözükür Epistaksis,hemoraji gelişme eğilimi vardır Beyin hasarı oluşabilir. Hipoglisemiyi önlemek için öğün aralarında yüksek karbonhidratlı diyet verilir Gece uyurken glikoz verilebilir.

Mukopolisakkaridozis I (hurler sendomu) Alfa L idüronidaz enzim yetersizliği nedeniyle mukopolisakkaridler metabolize edilemez.

Mukopolisakkaridozis I (hurler sendomu) 1 yaşından sonra mental ve fiziksel fonksiyonlarda bozulma olur 10 yaşına kadar ölüme yol açar Etkili bir tedavisi yoktur

Çevre Fiziksel çevre Enfeksiyon Kimyasal ajanlar İntrauterin çevre

Genetik danışmanlık:

GENETİK HASTALIKLAR İÇİN RİSK YAKLAŞIMI GEREKTİREN DURUMLAR Annenin 35 yaşından büyük olması Daha önceki çocuğunda kromozom anomalisi olması Annenin kendisi veya eşinde kromozom anomalisi saptanmış olması

GENETİK HASTALIKLAR İÇİN RİSK YAKLAŞIMI GEREKTİREN DURUMLAR Aile fertlerinden birinde kalıtsal bir hastalık saptanmış olması Daha önceki çocuğunda nöral tüp defekti olması Fetal ultrasonografide patoloji saptanması Daha önce doğumsal anomalili bebek, sık düşük ve ölü doğumu olması

Gebeliğin ilk 3 ayında viral enfeksiyon geçirmesi Gebeliğin ilk 3 ayında Teratojenik olduğu bilinen ilaç kullanılmış olması

Annenin sistemik hastalığının olması Yenidoğan döneminde kusma, konvülziyon, kilo alamama gibi metabolik hastalıkları düşündüren bulguların olması Yenidoğan döneminde Fenilkotonüri, Hipotiroidi taraması için kan alınmamış olması

GENETİK DANIŞMANLIK KONUSUNDA SAĞLIK ÇALIŞANLARININ YAPMASI GEREKENLER Tüm sağlık çalışanlarının genetik danışmanlık konusunda güncel bilgilere sahip olması Nöral tüp defektlerinin önlenmesinde dengeli beslenmenin sağlanması, gebelik öncesi başlayıp gebeliğin ilk 3 ayında devam etmek üzere folik asit alımının önemi hakkında bilgilendirme yapılması.

GENETİK DANIŞMANLIK KONUSUNDA SAĞLIK ÇALIŞANLARININ YAPMASI GEREKENLER Düzenli doğum öncesi bakım, sağlıklı koşullarda doğum, yeni doğan bakımı ve önemi hakkında bilgilendirme yapılması Fenilketonüri ve hipotiroidi için tüm yenidoğanlarda testlerin yapılmasının sağlanması Anne ve babaların risk faktörleri konusunda uyarılması

Akraba evliliklerinin sakıncalarının anlatılması Gebelikte ilaç kullanımı konusunda bilgilendirme yapılması Gebelikte teratojenik maddeler konusunda bilgilendirme yapılması İleri yaş (35-ve Üzeri) gebelerin doğum öncesi tanı yöntemlerinden yararlanmalarının gereği hakkında bilgilendirilmesi ve bu konuda hizmet alabilecekleri merkezlere yönlendirilmesi

Daha önce doğumsal anomalili ya da kalıtsal hastalıklı bebeği olan, sık düşük ve ölü doğum yapan, ailesinde genetik hastalık taşıyıcılığı bulunan vs. risk yaklaşımı gerektiren gebelerin ileri düzeyde danışmanlık almak üzere ilgili merkezlere yönlendirilmesi. Genetik danışmanlıkta her aşamada basit, anlaşılabilir bilgilendirme yapılarak danışmanlık için başvuranın bilinçli karar vermesini sağlayan bir yöntem kullanılması

Genetik tarama Prenatal tanı Prenatal tarama testleri Prenatal tanı testleri Prenatal tedavi

Doğum Öncesi Tanı (PRENATAL TANI) Genetik hastalıkların ve doğumsal anomalilerin bir bölümü riskli ailelelerde gebeliğin 9. haftasından itibaren anne karnındaki bebeğe ait dokularda yapılan testlerle tanınabilmektedir. Bu testler için, Ultrasonografî, amniosentez koryon villüs aspirasyonu veya kordosentez gibi yöntemlerle elde edilen fetal dokular, amniotik sıvı hücreleri veya korion villus Örnekleri kullanılır.

ULTRASONOGRAFİ Ultrasonografî ultra ses dalgaları veren bir alet yardımı ile fetüsün iç ve dış organlarının görülmesi ve varsa anomalilerin saptanması esasına dayanır. Bebeğin başına ait şekil bozuklukları (Hidrosefali, Mikrosefali), nöral tüp defektleri, Omurganın kapanma kusurları), el, ayak, bağırsak, böbrek ve kalp gibi organlara ait anomaliler bu yöntemle tanınmaktadır.

AMNİYOSENTEZ Bebeğin anne rahminde içinde yüzdüğü sıvının bir miktarının (yaklaşık 16 ml) enjektör ile aspire edilmesine Amniyosentez denir. Genellikle gebeliğin 15- 21-. haftaları arasında uygulanır. USG ile gebelik haftası hesaplandıktan sonra, plasentanın yeri ve amniyotik sıvının aspire edileceği bölge belirlenir ve ince bir iğne ile çocuğun baş ve gövdesinden uzak bir yerden amniyotik sıvı alınır.

AMNİYOSENTEZ Amniyotik sıvıya dökülmüş olan fetüse ait hücreler özel ortamlarda kültür edilerek üretilir ve bu hücrelerde kromozom, enzim ve DNA analizi yapılır. Anne ve bebek için hiçbir rahatsızlık oluşturmayan amniyosentezden hemen sonra hasta evine gidebilir. Yöntemin uygulandığı gebelerin yaklaşık %2-3'ün de vaginal bölgeden amniyotik sıvı sızıntısı görülebilirse de istirahat ile birkaç gün içinde düzelir.

KORYON VİLLÜS ASPİRASYONU Koryon villüs aspirasyonu bebeği besleyen plasentadan bir miktar dokunun biyopsi yöntemi ile alınmasıdır. Uygulama iki değişik yoldan yapılabilir. Transservikal Yöntem : Bu yöntemde 9-12 gebelik haftaları arasında ince bir katater ile vagina ve serviksten (Rahim ağzından) geçerek plasentaya ulaşılır ve bir miktar koryon dokusu aspire edilir. Bu yöntemde fetal kayıp olasılığı %2-3 arasındadır.

Transabdominal Yöntem : Bu yöntem genellikle 11. gebelik haftasından itibaren uygulanır. İnce bir iğne ile karın duvarından plasentaya girilerek (Amniyosentezde olduğu gibi) koryon dokusu aspire edilir. Bu yöntemde fetal kayıp olasılığı %0.5 - 1 arasındadır.

Koryon Villus aspirasyonundan sonra hafif vaginal bir kanama olabilir, ancak bu durum birkaç gün içinde kendiliğinden düzelir. Enfeksiyon riski, steril bir çalışma ortamında yok denecek kadar azdır. RH negatif gebelere kan uyuşmazlığını önlemek için girişimden sonra Anti-D immünglobülin yapılmalıdır.

KORDOSENTEZ (Göbek Kordonundan Kan Alınması) Göbek kordona, plasenta ile fetüs arasında kan alışverini sağlar. Kordosentez genel olarak 21. gebelik haftasından itibaren uygulanır. Bu yöntemde USG yardımı ile göbek kordonuna ince bir iğne ile girilerek 2-3 ml fetal kan alınır. Kordosentez yöntemi daha çok RH negatif gebelerin bebeklerinde ortaya çıkabilen hemolitik anemilerin anne karnında iken tanı ve tedavisi amacıyla uygulanır.

Bunun yanısıra kromozom analizi ve bazı biyokimyasal testler için de kullanılmaktadır. Kordonsentez sonrası fetal kayıp oranı %2-3'dür.