Yeditepe üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD ÇOCUKLARDA TROMBOZ Yrd.Doç.Dr. Suat Biçer Yeditepe üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD

ANTİKOAGÜLASYON

Risk faktörleri Konjenital Kazanılmış Anatomik Santral venöz kateter Travma Enfeksiyon Kronik medikal durumlar İlaçlar Kanser Konjenital kalp hastalıkları Prematürite Risk faktörleri Konjenital Kazanılmış Anatomik

Konjenital protrombotik durumlar: Antikoagülan eksiklikleri: AT-III, protein C, protein S, plazminojen Proteolize direnç: - Faktör V Leiden Prokoagülanların yüksek düzeyleri: Protrombin 20210 mutasyonu Yüksek Faktör VIII düzeyleri Endotel hasarı: - Homosisteinemi

Kazanılmış prokoagülan durumlar: İnflamasyon: İnflamatuar barsak hastalığı Vaskülit Enfeksiyon Behçet sendromu Kan akımı obstruksiyonu: Damar içi kanüller Gebelik Polisitemi/Dehidratasyon Hiperkoagülabilite: Gebelik Malignite Antifosfolipid sendromu Nefrotik sendrom Oral kontraseptifler L-Asparaginaz Yüksek Faktör VIII düzeyleri İmmobilizasyon Hasar: Travma Cerrahi Egzersiz

Diğer seyrek görülen prokoagülan durumlar: Konjenital: - Disfibrinojenemi Kazanılmış: Paroksismal nokturnal hemoglobinüri Trombositemi Damar greftleri

CLASSIFICATION AND DISORDERS INHERITANCE CLINICAL FEATURES DEFICIENCY OR QUALITATIVE ABNORMALITIES OF INHIBITORS OF ACTIVATED COAGULATION FACTORS AT deficiency AD Venous thromboembolism (usual and unusual sites), heparin resistance TM deficiency Venous thromboembolism Protein C deficiency Protein S deficiency Venous and arterial thromboembolism APC resistance IMPAIRED CLOT LYSIS Dysfibrinogenemia More venous thrombosis than arterial thrombosis Plasminogen deficiency AD, AR TPA deficiency Excess PAI-1 activity Venous thromboembolism and arterial thrombosis METABOLIC DEFECT Hyperhomocysteinemia Not known Venous thromboembolism and premature atherosclerotic vascular disease ABNORMALITY OF COAGULATION ZYMOGEN OR COFACTOR Prothrombin mutation Elevated factor VIII levels Elevated factor IX levels Elevated factor X levels Elevated factor XI levels Modified with permission from Rodgers GM, Chandler WL: Laboratory and clinical aspects of inherited thrombotic disorders, Am J Hematol 41:113–122, 1992. Reprinted with permission of Wiley-Liss, Inc., a subsidiary of John Wiley & Sons, Inc. AD, autosomal dominant; APC, activated protein C; AR, autosomal recessive; AT, antithrombin; PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1; TM, thrombomodulin; TPA, tissue plasminogen activator. From Robetorye RS, Rodgers GM: Update on selected inherited venous thrombic disorders, Am J Hematol 68:256–268, 2001.

Antifosfolipid antikor sendromu: Tekrarlayan fetal kayıplar ve/veya trombozlar Venöz ve arteryel tromboz 12 hafta boyunca devam eden klinik ve laboratuar bozuklukları Rekürrens riski yüksek-Uzun süreli antikoagülasyon Geçici lupus antikoagülanı: Sağlıklı çocuklarda viral enfeksiyonlar sonrası, uzamış aPTT, tromboz için risk faktörü değil.

Anatomik bozukluklar: Konjenital Erken yaşta trombozlar V. Cava İnferior atrezisi  Akut/kronik alt ekstremite DVT May-Thurner sendromu: Sol iliak venin üstüne gelen sağ iliak arter tarafından basıya uğramasıSol iliofemoral tromboz Torasik çıkış obstruksiyonu (Paget-Schroetter sendromu): Egzersizle ilişkili aksiller-subklavian ven trombozu

Ekstremite DVT: Klinik Bulgular Akut DVT: Ekstremitede şişlik, ağrı, renk değişimi Santral venöz kateter öyküsü

Pulmoner emboli: Nefes darlığı, plöretik göğüs ağrısı, öksürük, hemoptizi, ateş, hipotaansiyon, sağ kalp yetersizliği Tanı oranı yüksek, genelde otopsi tanıları Küçük bebeklerde semptomların belirsizliği, tanınamaması, yanlış tanınması…….

Serebral sinovenöz tromboz: Semptomlar belirsiz, sinsi şekilde, saatler-günler içinde ortaya çıkabilir. Yenidoğan: Konvülziyonlar Çocuk: Baş ağrısı, kusma, konvülziyonlar, fokal belirtiler (papilla ödemi, N. Abducens paralizisi) Tekrarlayan sinüzit, mastoidit gibi prokoagülan patolojiler.

Renal ven trombozu: Yenidoğanda en sık görülen spontan venöz tromboembolik durum. Hematüri, palpabl abdominal kitle, trombositopeni. Diabetik anne bebeklerinde risk artmış. %25 bilateral

Periferik arteryel tromboz: Kateterler. Yenidoğanda umblikal kateterler, kardiyak defektli çocuklarda kardiyak kateterizasyon Nabızları alınamayan ya da zayıf alınan, rengi soluk, soğuk, mavimsi-mor renkte ekstremite.

İnme (stroke): İskemik inme: Hemiparezi, bilinç kaybı, konvülziyonlar. İntrakranyal arterleri etkileyen patolojiler (orak hücre hastalığı, vaskülopati, travmatik arteryel hasar) Arteryel dolaşıma geçen venöz trombus (plasental trombus, konjenital kalp hastalıkları, patent foramen ovale)

TANI: Venöz TE: Doppler USG Pulmoner emboli: Toraks spiral BT Proksimal trombozlar: BT ve MR venografi Serebral sinovenöz tromboz, akut iskemik inme: Beyin MRG ve venografi ya da difüzyon ağırlıklı görüntüleme.

Laboratuvar: Tam kan sayımı PT, aPTT D-dimer: Fibrinolizi ölçer. Fibrin plazminle yıkıldığında ortaya çıkan parçacıklardır. Renal ve hepatik fonksiyon testleri Lupus antikoagülanı: Antikardiyolipin ve anti-β2-glikoprotein antikor düzeyleri Normal değerler yaşlara göre değişir.

Tedavi: Antikoagülasyon Tromboliz Cerrahi Gözlem

Antikoagülasyon: Amaçlar: Emboli riskinin azaltılması, Pıhtı yayılımının durdurulması, Rekürrensin önlenmesi. Prematüre yenidoğanda ve kritik hasta çocuklarda kanama riski yüksek!

Antikoagülan İlaçlar: Heparin Düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH) Anti-trombinin etkisi katalizlenir.

Trombolitik tedavi: Plazminojen aktivatör Trombus rezolüsyonunun hızlandırılması Kanama riski

Cerrahi tedavi: Trombolizin kontrendike olduğu ve hayatı ya da ekstremiteyi tehdit eden trombuslarda

Akut iskemik inme: Tedavi etiyolojiye ve infarktın büyüklüğüne bağlı Orak hücre hastalığı: Kronik eritrosit transfüzyonu

Antitrombotik ilaçlar THROMBOLYTIC THERAPY UNFRACTIONATED HEPARIN* WARFARIN LMW HEPARIN (ENOXAPARIN) Indication Recent onset of life- or limb-threatening thrombus Thrombus of indeterminate age Long-term oral anticoagulation Dose rTPA 0.1-0.2 mg/kg/hr IV 75 U/kg/bolus, 20-28* U/kg/hr by continuous infusion IV 0.1-0.2 mg/kg/day PO 1.0-1.5* mg/kg q12hr SC Adjustment Increase dose for lack of clinical effect ↑ dose by 5-10% q6hr until adequate level or PTT is achieved ↑ dose q 2 days by 20-30% until appropriate, stable INR ↑ or ↓ by 10-20% Course 6-12 hr 5-14 days Weeks to months 5 days-6 mo Monitors/goal “Lytic state”: FDP or D-dimer (TPA) PTT 2½ times control; thrombin time infinity; heparin level 0.3-0.7 U/mL INR 2.0-3.0 LMW heparin level 4 hr after 4th dose = 0.5-1.0 U/mL Mechanism Activation of plasminogen to plasmin Accelerates AT-III–dependent inactivation of thrombin, FXa Impairs vitamin K–dependent carboxylation of FII, FVII, FIX, FX, proteins C and S Accelerates AT-III–dependent inactivation of FXa and thrombin Risk of bleeding Medium to high Low AT-III, antithrombin III; F, factor; FDP, fibrin degradation product; INR, international normalized ratio; LMW, low molecular weight; PTT, partial thromboplastin time; rTPA, recombinant tissue-type plasminogen activator; U, unit. Aspirin is the only commonly used antiplatelet agent, and the usual dose is 80 mg/day (1 baby aspirin daily). There is no need to monitor aspirin therapy. * Higher dose is required in newborns.

Aspirin: Antiplatelet 80 mg/gün

Komplikasyonlar: Rekürren tromboz Post trombotik sendrom: Venöz hipertansiyon

Standart heparin Antitrombin III artışı  Pıhtılaşma faktörlerinin nötralizasyonu (Faktör Xa ve trombin) Yarı ömrü 60 dk (erişkin), 30 dk (yenidoğan) Plasentayı geeçmez. Yarı ömrü doza bağımlı. Trombotik hastalıklarda yarı ömür kısa, siroz ve üremide uzun.

Standart heparinin kontrendikasyonları: Yakın zamanda MSS kanaması Ulaşılamayan yerlerdeki kanamalar Malign hipertansiyon Bakteriyel endokardit Yakın zamanda geçirilmiş göz, beyin, spinal kord cerrahisi Birlikte uygulanacak olan bölgesel ya da lomber anestezi Koagülasyon defekti ya da kanama bozukluğu olan hastalar (rölatif kontrendikasyon)

Antidotu: Protamin sülfat Heparinin klirensi hızlı  İlacı kesmek çoğunlukla yeterli Protamin sülfatın 1 mg’ı 90-110ünite heparini nötralize eder. Protamin antikoagülandır, pıhtılaşma zamanını uzatabilir.

Düşük molekül ağırlıklı heparin: Enoxaparin 0.5 mg/kg, 12 saatte bir, SC

Warfarin Kumarin: K vitaminine bağlı faktörlerin (F II, VII, IX, X, protein C, protein S) fonksiyonel düzeylerini azaltır. En kısa ömürlü olanı: F VII, diğerleri F IX, X, II. PT ile monitörize edilir. INR Tromboz tedavisinde INR: 2.0-3.0 olmalıdır. Mekanik kalp kapağı olanlarda ve homozigot protein C eksikliği olanlarda INR 3.0-4.0 olmalıdır. Kanama Warfarin etkisinde artma: Antibiyotikler, salisilatlar, anabolik steroidler, kloral hidrat, laksatifler, allopurinol, vitamin E, metilfenidat. Warfarin etkisinde azalma: Barbitüratlar, vitamin K, oral kontraseptifler, fenitoin.

Günlük warfarin dozuna eşit K vitamini (po, sc, ıv) Koagülopatideki düzelme 6-8 saat içinde başlar, 24-48 saatte tamamlanır. Hayati tehdit oluşturan kanama: TDP (15 ml/kg)

Kontrendikasyonlar: Gebelik, özellikle 1. trimester (Teratojenik)

Trombolitik tedavi: r-TPA: Plazminojen aktivasyonu Pıhtıların eritilmesi Taze pıhtıların (<3-5 gün) eritilmesi 0.1 mg/kg/saat Tedavi izlemi: D-dimer, fibrin yıkım ürünleri (FDP)

Bibliography Andrew M, Paes B, Milner R, et al: Development of the human coagulation system in the full-term infant. Blood 1987; 70:165-172. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al: Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369:64-67. Bezemer ID, Bare LA, Doggen CJM, et al: Gene variants associated with deep vein thrombosis. JAMA 2008; 299:1306-1314. Foy P, Moll S: Thrombophilia: 2009 update. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2009; 11:114-128. Kreuz W, Stoll M, Junker R, et al: Familial elevated factor VIII in children with symptomatic venous thrombosis and post-thrombotic syndrome: results of a multicenter study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26:1901-1906. The Medical Letter: Recombinant human antithrombin (ATryn). Med Lett 2009; 51:83-84. Middeldorp S, van Hylckama Vlieg A: Does thrombophilia testing help in the clinical management of patients?. Br J Haematol 2008; 143:321-335. Monagle P, Barnes C, Ignjatovic V, et al: Developmental haemostasis. Impact for clinical haemostasis laboratories. Thromb Haemost 2006; 95:362-372. Raffini L: Thrombophilia in children: who to test, how, when, and why?. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008.228-235. Revel-Vilk SG: Thrombophilia in children with venous thromboembolic disease. Thromb Res 2006; 118:59-65. Segal JB, Brotman DJ, Necochea AJ, et al: Predictive value of factor V Leiden and prothrombin G20210A in adults with venous thromboembolism and in family members of those with a mutation. JAMA 2009; 301:2472-2484. Simioni P, Tormene D, Tognin G, et al: X-linked thrombophilia with a mutant factor IX (factor IX Padua). N Engl J Med 2009; 361:1671-1675. Thornburg CD, Dixon N, Paulyson-Nunez K, et al: Thrombophilia screening in asymptomatic children. Thromb Res 2008; 121:597-604.