3. Karadeniz Meme Kongresi 26-28 Mart 2015 Samsun Sentinel lenf nodu biyopsisi pozitif aksillada, non-SLN pozitifliğinin öngörülmesi ve nomogramlar Ondokuz Mayıs Nomogramı Dr. Bekir Kuru Ondokuz Mayıs Ünv. Genel Cerrahi AD

Konuşma akışı Sentinel lenf nodu biyopsisi (SLNB) ve Aksiller diseksiyon SLNB pozitif hastalarda non-SLN (sentinel dışı lenf nodları) pozitifliğine etki eden faktörler Non-SLN pozitifliği için nomogramlar Ondokuz Mayıs Nomogramı SLN pozitiflerde Ondokuz Mayıs, MSKCC ve MD Anderson nomogramlarının uygulanışı

Aksillanın durumu ve Aksiller diseksiyon Aksillanın durumu en önemi prognostik faktördür. SLNB den önce yüzyıl boyunca aksiller diseksiyon (AD) aksiller lenf nodu durumu için altın standart idi. AD hastaların %80 de, yaşam kalitesini etkileyen ve tedavisi zor bir dizi komplikasyona yol açar Omuz kol hareketlerinde kısıtlanma, ağrı, seroma oluşumu, uyuşma ve his kaybı, kol ödemi D’Angelo-Donovan D, et al. Surg Oncol 2012;21:196-200 Kuru B, et al. Am J Surg 2004;

SENTİNEL LENF NODU Sentinel lenf nodu primer tümörden kanserin yayılması olası ilk lenf nodu Kanser hücreleri diğer lenf nodlarına yayılmadan önce sentinel nodda çıkabilir Bazı olgularda birden fazla sentinel lenf nodu olabilir.

SLNB yayınları

New anatomical classification of the axilla with implications for sentinel node biopsy Clough KB, et al. BJS 2010;97:1659-65 Frequency of location of sentinel lymph nodes in relation to the four axillary zones

ALTIN STANDART Klinik aksilla negatiflerde SLNB uygulanması SLN negatiflerde aksiller diseksiyon (AD) yapılmaması SLNB pozitiflerde AD yapılması günümüzde meme kanserinin tedavisinde altın standart olmuştu (r).

Uygulama değiştiren çalışma. ACOSOG Z0011. Giuliano AE, et al Uygulama değiştiren çalışma ACOSOG Z0011. Giuliano AE, et al. JAMA 2011;305:569-75 SLN ile AD yi karşılaştıran ilk ve tek faz 3, non-inferiority (daha aşağı olmama) çalışmasıdır. T1-2 invazif meme kanserli SLN 1-2 LN pozitif, ancak kapsül dışı invazyon olmayan hastalar sadece SLN (436) ve AD ye (420) randomize edildiler. Ortanca 6.3 yıl sonra sağkalım ve yerel-bölgesel hastalıksız sağkalım farklı değildi. Dünyada yaygın olarak uygulanmaya başladı. OMÜ de 2012 den beri meme cerrahisinde uygulanıyor.

Erken evre meme kanserinde SLNB: ASCO klinik uygulama kılavuzu güncellemesi Klinisyenler aksiller metastaz yoksa erken evre meme kanserinde (EEMK) ALND tavsiye etmemelidir. Tavsiye düzeyi: kuvvetli Klinisyenler MKC ve KF tüm meme radyoterapisi yapılacak olan EEMK de aksillada 1-2 LN metastaz varsa ALND tavsiye etmemelidir. Tavsiye düzeyi: kuvvetli Mastektomi yapılacak EEMK de SLNB metastazı varsa ALND teklif edebilirler. Tavsiye düzeyi: zayıf Lyman GH, et al. 2014:32;1365-83.

Non-SLN pozitifliği SLNB (+) ALND non-SLN nin %22-71 de met. yok Non-SLN pozitifliğine etki eden faktörler: Yaş, Tümör boyutu, LVİ, ENE, SLN sayısı, negatif SLN, pozitif SLN, pozitif SLN/SLN oranı (pOranı), SLN metastaz boyutu, ER, PR, cErb B2, SLN saptama yöntemi Zu et al., 2013. Viale et al., 2006, Van Zee et al., 2003; Degnim et al., 2005; Chapgar et al., 2006; Pal, et al., 2008; Kohrt et al., 2008; Cho et al., 2008; Coufal et al., 2009; Coutant et al., 2009; Gur et al., 2010; Perhavec et al., 2010; Lombardi, et al., 2011; Mittendorf et al., 2012; Meretoja et al., 2012; Derici et al., 2012

Nomogramın tanımı Yunanca nomos (yasa) ve gramme (çizgi), Nomograf Grafiksel hesaplama aracı, çözüm grafiği, hizalama çizelgesi Birçok değişken arasındaki ilgileri bir arada göstermek için kullanılan grafik. Modelin ayırdediciliğini değerlendirmek için receiver operator characteristics (ROC) (alıcı işlemci özellikleri) eğrisi oluşturulur ve area under curve (AUC) (eğri altındaki alan) hesaplanır. Ayırdedicilik, modelin pozitif non-SLN için yüksek risk altındaki hastaları düşük risk altındakilerden ayırma yeteneğidir ve AUC ile ölçülür (Hanley and McNeil, 1982). Nomogramın doğruluğu AUC ile ölçülür.

Nomogram Bir tanısal bir testin (non-SLN pozitifliği için yüksek risk altındaki hastalar) Farklı olası eşik noktaları için Gerçek pozitif oranın yanlış pozitif orana karşı bir grafiğidir.

Prognostik nomogramlar klinik aracın başka bir şeklidir. Bir nomogramın istatistiksel olarak tanımlanması devamlılığa dayanan öngörünün özel bir grafik temsiliyeti anlamına gelir. Nomogramlar, sonucu doğru öngörmek için sıklıkla çoklu değişkenlerin lojistik regresyon analizine dayanarak yapılandırılırlar. Nomogram hesaplamaları bir klinisyenin kafasında yapılamaz, fakat kolaylıkla basit bir grafiksel araç veya kişisel bir sayısal asistan olarak el altına getirilebilirler. Specht MC

Nomogram ve skorlama modelleri ne zaman uygulanabilir? Meme koruyucu cerrahi yapılanlarda: Lenf nodu kapsülü dışına yayılım (ENE), T3 tümör, > 2 SLN metastazı (+) (ACOSOG Z0011 çalışması dışında kalanlar) Mastektomi yapılan ve SLN (+) olanlar

Ondokuz Mayıs Nomogramı                                                                                                    SATURDAY, SEPTEMBER 7 - MONDAY, SEPTEMBER 9, 2013 | SAN FRANCISCO MARRIOTT MARQUIS | SAN FRANCISCO, CALIFORNIA Ondokuz Mayıs Nomogramı Bekir Kuru MD, FACS Ondokuz Mayıs Ünv. Genel Cerrahi AD

Non-SLN metastazının öngörülmesi için bir meme kanseri nomogramı ve 14 modelin değerlendirilmesi. Koca B, Kuru B, Özen N, Yörüker S, Bek Y. Asian Pac J Cancer Prev 2014;15:1481-8 SLN pozitif hastaların %27-75 de non-SLN negatif. ALND den kaçınmak için, non-SLN pozitifliği yüksek riskli hastaların düşük risklilerden ayrımı önemli ve Nomogramlar veya skorlama sistemleri kullanılmaktadır.

AMAÇ Non-SLN metastazını öngören faktörleri araştırmak, Yeni bir Nomogram yaratmak Hasta grubumuzda önceki 14 modelin geçerliliğini değerlendirmek.

YÖNTEMLER Ondokuz Mayıs Ünv. Genel Cerrahi AD da 2003-2012 tarihlerinde ALND yapılan ve SLNB pozitif olan 237 invazif meme kanserli hasta bu çalışmaya alındı. T1-3 tümörlü klinik aksilla negatif ve neoadjuvan kemoterapi yapılmamış, SLNB ve meme koruyucu cerrahi veya mastektomi yapılmış 739 invazif meme kanserli hasta arasından seçildi.

Non-SLN metastazı için prediktif faktörler ve prediktif olasılıklar lojistik regresyon analizi ile bulundu. Prediktif faktörler kullanılarak Ondokuz Mayıs nomogramı oluşturuldu. ROC eğrileri elde edildi ve AUCs hesaplandı. Veri setimiz ile varolan 14 nomogram değerlendirildi.

Nomogramın ayırma kapasitesi Non-SLN metastazı için yüksek riskli hastaları düşük riskliden ayırma yeteneğidir AUC (eğri altı değer) ile ölçülür. AUC 0.5 ile 1.0 arasında değişir ve daha yüksek olması daha iyidir.

Yanlış negatiflik oranı Nomogramlardan klinik yarar sağlamak amacı ile, Non-SLN metastazı prediktif olasılığı düşük bir hasta alt grubu saptamak için çeşitli skor/eşik düzeylerinde yanlış negatiflik oranı (YNO) hesaplandı. Yanlış negatiflik oranı Skor/eşik değerlerindeki, non-SLN metastazlı hasta sayısı/ hasta sayısı.

Dağılım grafiği ve kalibrasyon (ayarlama) Dağılım grafikleri model-prediktif olasılıklarının uyuşmasını belirlemek için oluşturuldu ve görsel olarak değerlendirildi. Kalibrasyon (öngörülen ve gözlenen olasılıklarının eşleşmesi için prediktif modelin yeteneği) grafiksel olarak elde edildi.

Bulgular Çok değişkenli lojistik regresyon analizi: pT, patolojik tümör boyutu LVI, lenfovasküler invazyon ENE, ekstranodal yayılım negSLN, negatif SLN sayısı SLNMS, SLN metastazının en büyük boyutu (mm) Çok odaklılık Non-SLN metastazını öngören bağımsız faktörler.

Non-SLN metastazı için çok değişkenli lojistik regresyon analizi Faktörler OR %95 CI P Lenfovasküler invasyon (LVI) 3.5  1.69-7.06 .001 SLN metastaz boyutu / mm 1.1 1.02-1.19 .019 (SLNMS) Tümör boyutu (pT) 1.6  1.10-2.29 .012 Negatif SLN sayısı (negSLN)  0.5 0.36-0.72 <.001 Ekstranodal yayılım (ENE)  2.4 1.09-5.48 .029 Çok odaklılık 3.4 1.06-10.92 .039

Bulgularımıza göre; MSKCC, Stanford, MD Anderson, Turkish, MOU (Masaryk), Ljubljana, DEU (9 Eylül ünv.) modelleri Non-SLN metastazını etkin olarak öngörebilir.

Yanlış negatiflik oranları (YNO) Mayo, Avrupa ve Ondokuz Mayıs modelleri OMÜ veritabanı (no=237) YNO Eşik değeri ve eşik altındaki hasta sayısı ≤% 10 Sayı (%) ≤%20 Sayı (%) Mayo %25 16 (7) %33 18 (8) Avrupa %28 90 (38) %35 153 (65) Ondokuz Mayıs %0 36 (15) %9 67 (28)

TARTIŞMA Veri tabanımızda SLN pozitif hastaların %49 da non-SLN negatif. Non-SLN negatiflerde ALND yapılmasaydı, SLN pozitif hastaların yarısında evreleme, prognoz veya adjuvan tedavi için karar vermede hiçbir yararı olmayacak ALND den sakınılmış olacaktı. Hatta, bu hastalar ALND nin potansiyel morbiditesinden kurtulacaklardı.

Ondokuz Mayıs modeli, AUC değeri 0 Ondokuz Mayıs modeli, AUC değeri 0.87 olan mükemmel bir ayırt edici kapasiteye sahiptir. Bu değer, şimdiye dek bilinen modeller arasındaki en yüksek AUC değeridir.

Şekil 1. Ondokuz Mayıs (OMU) nomogramı ROC eğrisi ve AUC.

  Şekil 2. Ondokuz Mayıs nomogramı ve diğer 14 modelin ROC eğrileri ve AUC lar.

Nomogram ve skorlama modelleri Sayı AUC orijinal AUC OMÜ veri YNO 702 0.76 0.84 19 551 0.77 0.74 31 1253 0.68 0.70 22 118 0.84 0.81 27 213 0.85 0.82 18 184 0.83 0.80 24 330 0.76 0.84 22 561 0.81 0.78 26 607 0.80 0.83 20 460 0.79 0.81 22 139 0.77 0.75 25 506 0.80 0.85 20 170 0.81 0.84 17 1000 0.75 0.75 30 237 0.87 0.87 15 MSKCC Mayo Louisville Cambridge Stanford SNUH (Seoul) MOU (Masaryk) Tenon Turkish Ljubljana Rome MD Anderson DEU (9 Eylül) European Ondokuz Mayıs

Ondokuz Mayıs modelinin kalibrasyon eğrisinin gözlenmesi ve Hosmer-Lemeshow testi, Modelimizin doğru ve iyi kalibre olduğunu, Öngörülen ve gözlenen non-SLN metastazı olasılıkları arasında anlamlı bir fark olmadığını göstermektedir.

    Şekil 3. Ondokuz Mayıs nomogramının kalibrasyon grafiği.

≤ %10 ve ≤ %20 öngörülen olasılık eşik değerinde yanlış negatiflik oranları sırasıyla, %0 ve %9 dur. Yani, ≤ %10 veya ≤ %20 öngörülen olasılıkta, sırasıyla, 36 (%15) veya 67 (%28) hastada, bizim serimizde ALND den kaçınılabilirdi.

AUC ve kalibrasyon ölçümü modellerin değerlendirmesi ve onaylanması için önemlidir. Ancak, seçilen düşük prediktif olasılık düzeyinde (≤10%), hasta sayısı ve yanlış negatiflik oranları da gözönüne alınmalıdır (Degnim et al. and Coutant et al.) MSKCC modeli Michigan veri tabanında 0.86 ile mükemmel bir AUC elde etse de, %5 veya daha az öngörü olasılığında, YNO %14 tür (Degnim et al.)

Tüm modellerin, AUC > 0 Tüm modellerin, AUC > 0.70 değeri ile bizim veritabanımızda geçerliliği onaylanmıştır. Bunun anlamı; Tüm modeller bizim hastalarımız için klinik olarak yararlıdır. Eğer AUC tek ölçüt olarak göz önüne alınırsa…

MD Anderson nomogramı Mükemmel AUCdeğeri ve aşağıdakileri göz önüne alarak, Prediktif olasılıklarının dağılım grafiğinde uyum, Seçilen bir prediktif olasılıkta düşük yanlış negatiflik oranı MD Anderson modeli en uygun modeldir ve hastalarımız için kullanılabilir (mi?) Ancak, MDA modelinin veri tabanımıza uygulanması, ≤10 prediktif olasılıkta %0 yanlış negatiflik oranı ile sadece 10 (%4) hasta olduğunu gösterdi.

Şekil 4. Ondokuz Mayıs ve MD Anderson modellerinin öngörülen olasılıkları arasındaki uyumu gösteren dağılım grafiği.

Şekil 5. Ondokuz Mayıs ve Avrupa modellerinin öngörülen olasılıkları arasındaki uyumu gösteren dağılım grafiği.

Bulgularımıza göre, Prediktif faktörler Hasta sayıları ve Modellerde bir prediktif olasılık için yanlış negatiflik oranı farklı veritabanlarında farklıdır. Modeller, daima dayandıkları popülasyonda en iyi performansı gösterirler (Scow et al.)

Nomogram/skorlama sistemlerindeki prediktif faktörler Faktor MSKCC Mayo Louisville Cambridge Stanford Tenon Seoul Turk ish Rome MDA Masaryk Ljub ljana EU OMU Yaş + Preop. USG Tumor boyutu Grade Histolojik tip LVI ER C-erb B2 Saptama yöntemi Frozen SLN met. boyutu Mikro/makro met. ± ITC SLN sayısı Negatif SLN sayısı Pozitif SLN sayısı pOranı ENE Multifokalite

Nomogramların farklı veri tabanları ile validasyonları MSKCC Ma yo Louisville Cambridge Stanford Tenon Seoul Turk ish Rome MDA Masaryk Ljub ljana EU Van Zee et al. 12 2003 0.77 Kocsis et al.13 2004 NV Degnim et al. 2005 Mayo /Michigan dataset 0.72 0.86 Soni et al.2005 0.75 Lambert et al. 2006 0.71 Ponzone et al. 2007 Smidt et al. 2007 Alran et al. 2007 Pal et al. 2007 0.68 Kohrt et al. 2008 Klar et al. 2008 0.58 Cho et al. 2008 0.78 0.69 Poirier et al. 2008 Coutant et al. 2009 0.74 0.73 0.81 Coufal et al. 2009 Hungary dataset 0.66 Scow et al. 2009 Gur et al. 2010 0.70 Moghaddam et al. 2010 0.63 0.76 Hessman et al. 2011 Lombardi et al. 2011 Hidar et al. 2011 0.67 Tan et al. 2011 Chen et al. 2012 0.64 0.61 0.54 0.62 Derici et al. 2012 0.53 Meretoja et al. 2012 Andersson et al. 2012 0.65 Zhu et al. 2013 Sasada et al. 2013 OMU 2013 0.84 0.83 0.79 0.80 0.85

ÇIKARIMLAR Ondokuz Mayıs nomogramının eğri altı değeri (AUC) 0.87, mükemmeldir. %≤10 ve %≤20 prediktif olasılıklar için, yanlış negatiflik oranları, sırasıyla %0 ve %9 dir. Bu prediktif olasılıklarda ALND den sakınılabilecek hasta sayıları, sırasıyla 36 (%15) ve 68 (%28) dir.

ÇIKARIMLAR Her klinik kullanmadan önce bir modelin geçerliliğini değerlendirmelidir, ya da en iyisi, Her klinik bir nomogram oluşturmalı, analiz etmeli, ALND yapmak veya yapmamak kararını verirken nomogramın özelliklerini göz önüne almalıdır. Nomogramın özellikleri cerrahiden önceki aydınlatma sırasında hasta ve yakınları ile de paylaşılabilir.

Ondokuz Mayıs Nomogramı web adresi Ondokuz Mayıs nomogramı, SLN pozitif meme kanseri hastalarında non-SLN pozitifliği olasılığını hesap etmek için erişime açıktır: http://tip.omu.edu.tr/bc_nomogram.ondokuzmayis/

Receiver operating characteristic (ROC) curves:  Graphing the fraction of true-positive results (number of true positives/number with disease) against the fraction of false-positive results (number of false positives/number without disease) for a series of cutoff points generates what is known as an ROC curve. The ROC curve graphically depicts the tradeoff between the sensitivity and specificity when the cut off point is adjusted (see Fig. 3: Typical receiver operating characteristic (ROC) curve.). By convention, the true-positive fraction is placed on the y-axis, and the false-positive fraction is placed on the x-axis. The greater the area under the ROC curve, the better the test discriminates between patients with or without disease.

ROC curves allow tests to be compared over a variety of cutoff points ROC curves allow tests to be compared over a variety of cutoff points. In the example, Test A performs better than Test B over all ranges. ROC curves also assist in the selection of the cutoff point designed to maximize a test's utility. If a test is designed to confirm a disease, a cutoff point with greater specificity and lower sensitivity is selected. If a test is designed to screen for occult disease, a cutoff point with greater sensitivity and lower specificity is selected.

Benim odamdan Samsun

Koku ile birlikte