Şizofrenide Dopaminin Rolü Prof Dr Süheyla ÜNAL İnönü Üniversitesi Psikiyatri ABD

Dopamin Nörogelişim sırasında dopamin trofik etkisiyle kortikal bölgenin özellikle PFK’nın özelleşmesini sağlar Bu özelliği dopaminin bilişsel işlevlerde önemli rol almasına yol açar

Bunu yaparken dikkat yoğunlaşması oluşturur D1-Aktivasyonu düşünce oluşuyor Bilincimizde bir Uyarı DA-Salınımı Bir nörotransmitter olan dopamin duygusal öğrenme, algı ve bellek oluşumunu modüle eder Bunu yaparken dikkat yoğunlaşması oluşturur

Filtreleme-Dopamin NORMAL Çalışma belleğinin etkin olarak işlev görmesini sağlamak üzere talamustan PFK’e gelen duyuların kapılanmasında rol oynar Sensory & Cognitive Information Pre- & Attentional Filters Information Processing Coherent Cognitive Schema

Dikkat- Dopamin Gelen uyarının duyusal ve bağlantı korteksinde temsili için bir nöron grubunun aktifleşmesi ve N akkümbensin değerlendirmesi için gerekli olan bekleme süresince PFK tarafından aktif tutulmasını sağlar

Bellek-dopamin Organizma gelen uyaranları hipokampal ve amigdal denetimden geçirip frontal kortekse sunar ve gerekli yanıtı oluşturur

Thalamus Cortex prediction comparison Sensory input Karar verme-Dopamin output (Error signal) PFK, duygu ve anlam yüklenen uyaranın “ödül” ya da “kaçınma”yı öngörmesine göre bir karar verir Brainstem

Dopamin sistemleri Beyin sapı DA Nöronları Kortikal, subkortikal dopamin sistemleri arasında karşılıklı bir düzenleme sözkonusudur Prefrontal Korteks Limbik Alanlar

Tonik Dopamin Salınımı Kortikal bölgedeki tonik dopamin salınımı subkortikal bölgedeki fazik dopamin salınımlarını module eder Tonik DA, otoreseptörler üzerinden fazik DA salınımını engeller ya da arttırır Tonik dopamin salınımı için N. Akkumbens ve hipokampusun sağlıklı işleyişi gereklidir

Tonik dopamin neocortex Dop

EPSP’den spike oluşumuna PFK’dan EPSP olarak alınan ham korteks bilgisi N. Akkümbenste spike’a dönüştürüp PFK’ya geri verilir EPSP’ yi spike yapan veya söndüren hipokampusun ya da amigdalin etkileridir Hipokampüs denetimindeki N.akkümbens frontal kortekse sık ve düşük amplitüdlü uyarı gönderirken, Amigdala denetimindeki N.akkümbens aralıklı ve yüksek amplitüdlü uyarı gönderir

Hipokampal etkinlik PFK’ya geri bildirim verme konusunda hipokampus daha etkindir Amigdalanın spike oluşturmada etkili olabilmesi için PFK uyarısından 7-30msn önce gelmeli ve N. Akkümbensi tetanik biçimde uyarmalıdır

1 3 4 2 Hipokampus Dop

1 2 3 4 Amigdala Dop

Overlapping cell Neocortex neurons Neural ensembles

Fazik Dopamin Fazik dopamin salınımı PFK’te D1 reseptörlerini aktifleştirir DA salınımdan önce aktif olmayan nöronlar inhibe edilir DA salınımdan önce aktif olan nöronlar ise çok daha fazla aktivite gösterir Sinyalle gürültü arasındaki fark açılır

Düşünce oluşumu D o p a m i n

PFK işlevi Hipokampal uyarı altındaki frontal korteks yüksek kortikal işlevlerini yerine getirebilirken, amigdala uyarısı altına girince bu işlevleri yerine getiremez Amigdalanın etkinlik kazandığı durumda duyguların işlenmesi belirgin derecede bozulur, sanrı ve varsanılar ortaya çıkar

Pozitif belirtilerin oluşumu neocortex DA Amigdala

Negatif belirtilerin oluşumu PFK’da dopaminin azalması Hipokampal etkinliğin zayıflaması ile kortikal girdilerin zayıflaması Sinyalle gürültü arasındaki farkın oluşmaması D o p a m i n

Şizofreni- Hipofrontalite Şizofrenide çalışma belleği ile ilgili beyin bölgesi olan DLPFK’te D1 reseptörlerinin upregülasyona uğradığı gözlenmektedir D1 reseptörlerinin bu upregülasyonu, korteksteki dopamin azlığının kompanse edilme çabasını göstermektedir

Şizofreni gelişimi DERİN HİPOFRONTALİTE GENETİK OBSTETRİK NÖROGELİŞİMSEL DİSPLASTİSİTE HAFİF HİPOFRONTALİTE KORTİKO STRİATAL GLUTAMAT AZALMASI Şizofreni gelişimi NEGATİF BELİRTİLER DERİN HİPOFRONTALİTE ATEŞMENİN AZALMASI HİPOKAMPAL AZALMASI DOPAMİN TONİK DEPERSOLANİZASYON DEREALİZAYON TALAMUS VE FRONTAL KORTEKSE GİDEN UYARIDA DÜŞME EGO GÜCÜNDE DÜŞME FAZİK DA ARTIŞI SEMPTOMLAR POZİTİF AMİGDAL ATEŞLENME ARTIŞI VENTRAL PALLİDAL VE STRİATAL ATEŞLENME DÜŞÜKLÜĞÜ UYGUNSUZ DUYGULANIM

Dopamin reseptörleri D1 ve D5 postsinaptik, D2, D3, D4 hem presinaptik, hem de postsinaptiktir Dopamin otoreseptörleri (D2 ve D3) dopamin sentezi ya da salınımı üzerine negatif geribildirim yaparak postsinaptik aktiviteyi düzenlerler

Dopamin reseptörlerinin dağılımı

Şizofreni belirtileri Pozitif belirtiler Negatif belirtiler Subkortikal dopamin sisteminin (D2) aşırı aktivitesi Prefrontal kortekste hipodopaminerjik duruma (D1 res uyarımı azalması) bağlı olarak bilişsel işlevlerin bozulması

Çözüm? D2/D3 reseptör blokajı ile artmış amigdala ateşlenmesini kesmek (N.Akk) Ancak hipokampal ateşleme de kesilir Mezokortikal yolakta dopamin blokajı ile kortikal dopamin iyice azalır ve subkortikal dopamini kontrol altında tutamaz hale gelir Hasta subkortikal dopamini ancak antipsikotik tedavisine devam ettiği sürece kontrolde tutar

İdeal ilaç İdeal ilaç kortikal dopamini artırmalı, Subkortikal dopamini baskılamak uygun değil Kortikal dopamin artınca subkortikal dopamin düzene girer

Atipikler? Atipik AP’ler ise 5HT2A antagonizması ile zayıf D2 blokajı yaparlar ve tipiklerde izlenen negatif semptomlarda artışa neden olmazlar

Kısmi agonistler (Dopamin otoreseptör antagonistleri) Düşük doz amisülpirid frontal korteks presinaptik dopamin nöronlarında D2/ D3 agonisti olarak bazal dopamin aktivitesini arttırmakta Yüksek doz amisülpirid mezolimbik sistemde postsinaptik D2 ve D3 reseptörlerini seçici olarak bloke etmekte