PENİSİLİN ve BETA LAKTAM İLAÇ ALLERJİLERİ Hazırlayan: Dr.Ümmühan AZDEMİR Moderatör: Doç.Dr.Ahmet AKÇAY 30.05.2008

Beta-Laktam Antibiyotikler 1- Penisilinler 2- Sefalosporinler 3- Karbapenemler 4- Monobaktamlar 5- Beta-laktamaz inhibitörleri

İlaç reaksiyonları: Proflaksi, tanı ya da tedavi amacıyla uygun şekilde ve standart dozlarda verilen bir ilaca karşı oluşan istenmeyen ve önceden tahmin edilemeyen tüm reaksiyonlardır İlaç allerjileri: İlacın kendisine veya metabolitlerine karşı “immün cevap” sonucu ortaya çıkan istenmeyen ilaç reaksiyonlarıdır

Pediatrik popülasyonda antibiyotikler, alerjik reaksiyonlarda tanımlanabilen en yaygın ilaçtır İlaç alerjisi veya ilaç aşırı duyarlılığı terimi, immünolojik aracılı olduğu bilinen veya varsayılan reaksiyonlar için kullanılmalıdır İlaca özgü immün yanıt sonucunda oluşan ilaç reaksiyonları immünolojik ilaç reaksiyonlarını oluşturur, sıklıkla buna ilaç alerjisi denir

Gerçek ilaç alerjisi o kadar da yaygın olmamasına rağmen, pek çok çocuk çeşitli ilaçlara (özellikle antibiyotiklere) yanlış olarak “alerjik” olarak tanımlanır Sıklıkla daha toksik, daha az etkin ve daha pahalı ilaç tedavilerine alınabilirler İlaç alerjisi gelişimi için risk faktörleri tam anlaşılmamıştır ve mevcut verilerin çoğu yetişkinlerde penisilin alerjisi çalışmalarından alınmadır

İlaç Reaksiyonlarının Sınıflandırılması Tip-A: Normal hastalarda oluşan, önceden öngörülebilen 1. Aşırı doz 2. Yan etki 3. Sekonder veya indirekt etkiler 4. İlaç-ilaç etkileşimleri

İlaç Reaksiyonlarının Sınıflandırılması Tip-B: Duyarlı hastalarda oluşan, önceden öngörülemeyen 1.İntolerans 2.İdiyosenkratik reaksiyonlar 3.Allerjik reaksiyonlar 4.Yalancı allerjik reaksiyonlar

İlaç Reaksiyonlarının Sınıflandırılması-Tip B reaksiyonlar 1.İntolerans: İlacın terapötik veya subterapötik dozları ile ortaya çıkar Hipertroidide teofilin toksisitesi 2. İdiyosinkratik reaksiyonlar: İlacın bilinen farmakolojik toksik profili ile açıklanamayan ve karakteristik özellikler taşımayan reaksiyonlar G6PD eksikliğinde primakin ile ortaya çıkan hemolitik anemi

İlaç Reaksiyonlarının Sınıflandırılması-Tip B reaksiyonlar 3.Allerjik ya da aşırı duyarlık reaksiyonları: İlacın kendisine ve/veya haptenik bir metabolitine karşı bir immünolojik reaksiyon ile oluşur İlaçlar ilk olarak doku veya serum proteinleri gibi daha büyük taşıyıcı proteinlere kovalan olarak bağlanırlar (haptenasyon ) Başlayan immün yanıt; hümöral (spesifik antikor üretimi ile) hücresel (spesifik T hücreleri üretimi ile) ikisi birden olabilir

İlaç Reaksiyonlarının Sınıflandırılması-Tip B reaksiyonlar Tip I Tip II Tip III Tip IV Erken tip hipersensitivite,IgE aracılıklı Anaflaksi, ürtiker, anjioödem, bazı döküntüler Sitotoksik reaksiyonlar, IgG ve IgM aracılıklı İmmün trombositopeni, bazı vaskulitler, bazı organ inflamasyonları İmmun kompleks reaksiyonları, IgG ve IgM aracılıklı Serum hastalığı, bazı vaskulitler Lenfosit aracılıklı Kontakt dermatit, bazı döküntüler, bazı organ inflamasyonları

İlaç Reaksiyonlarının Sınıflandırılması-Tip B reaksiyonlar Allerjenik ilaçlar immünopatolojik reaksiyonların tüm spektrumunu etkileyebilir İlaca özgü immün kompleksler yüksek doz ve uzun tedaviler ile oluşur ve ilaç ateşi (klasik bir serum hastalığı formu) ve çeşitli formlarda kutanöz vaskülitler oluşturabilir Ciddi eksfolyatif dermatit sendromları, Steven Johnson sendromu Toksik epidermal nekroliz patolojik mekanizmaları açık olmasa da sıklıkla ilaç ilişkili ve tahminen immün aracılıdırlar

İlaç Reaksiyonlarının Sınıflandırılması-Tip B reaksiyonlar Aynı ilaç veya çapraz reaktif ilaçlar ile sürekli veya sık aralıklarla tedavi alan kronik hastalarda aşırı alerjik reaksiyonlar beklenmektedir Aminopenisilinler ile birlikte verilen allopurinol ekzantem reaksiyonlarını dramatik olarak artırır

İlaç Reaksiyonlarının Sınıflandırılması-Tip B reaksiyonlar 4.Psödoallerjik (anaflaktoid) reaksiyonlar: IgE’den bağımsız olarak, mast hücrelerinden mediatör salınımı ile karakterize, erken tipte gelişen reaksiyonlardır İlaçla ilk karşılaşmada da reaksiyon olabilir Mast hücre ve bazofiller direkt aktive olur Opiat, vankomisin, radyokontrast maddeler ile oluşan ürtiker, anjioödem, anaflaksi

İlaç Reaksiyonlarının Sınıflandırılması-Tip B reaksiyonlar Kanıtlar immünolojik ilaç reaksiyonlarının ailesel bir yatkınlığı olduğunu göstermektedir Antibiyotik duyarlı bir ebeveyne sahip olma ilaç duyarlılığı riskini 15 kat artırır

Risk Faktörleri Yaş: En sık 20-49 yaşlar Beta adrenerjik blokör kullanımı Atopi: Reaksiyon riski artmaz Anaflaksi halinde ölüm riski artar Aile öyküsü Başka bir ilaca allerji Daha önceden penisilinle karşılaşma Sistemik, topikal, gıdalarla Kullanım yolu : Parenteral > oral Irk, cins ve penisillum mantarına duyarlılık RİSK FAKTÖRLERİNDEN DEĞİLDİR

TANI Detaylı Öykü Deri Testleri/Serolojik Testler Provokasyon Prick test İntradermal test Yama testi Provokasyon

TANI İlaca-özgü IgG,IgM Kompleman aktivasyonunun ölçümü Bazofillerden salınan histamin ve diğer mediatörlerin ölçümü Serum ve idrarda mediyatörler Lenfosit transformasyon testleri Lökosit toksisite testleri

TANI TESTLERİ PENİSİLİNLER Penisilin immünokimyası, Ig E aracılı reaksiyonlarla ilişkilidir Penisilin peniciloyl (%95) penisiloat ve peniloat (major antijenik determinant) (minör antijenik determinant) ANAFLAKSİ ÜRTİKER

TANI TESTLERİ PENİSİLİNLER Major antijenik determinant: PENİSİLOL (Pre-pen) Minör antijenik determinant: Penisiloat, penilioat (Penisilin G) Anaflaksi gibi ciddi reaksiyonlardan minör determinantlar sorumludur

TANI TESTLERİ PENİSİLİNLER Deri Testleri: Tip-1 hipersensitiviteyi gösterir Sonucu sadece yapıldığı zaman için geçerlidir Deri testleri allerjik reaksiyondan 6-8 hafta sonra yapılmalıdır Antihistaminik, antidepresan alınmamalıdır

TANI TESTLERİ PENİSİLİNLER Prokain penisilin ile deri testi YAPILMAZ ! ! !

TANI TESTLERİ PENİSİLİNLER Penisilin deri testi yüksek negatif prediktif değeri nedeniyle özellikle faydalıdır Hem majör hem minör determinantların kullanılarak deri testi negatif saptanan hastaların sadece %1 ile 3’ünde hafif, kendini sınırlayan reaksiyonlar gelişir

Penisilin deri testi kimlere yapılmalıdır? Penisiline reaksiyon öyküsü pozitif + Penisilin kullanılması mutlak gerekli Penisiline uygun alternatif yok Penisiline reaksiyon öyküsü güvenilir değil

TANI TESTLERİ PENİSİLİNLER Prick test en güvenli ve en kolay testtir İntradermal test prick testten daha sensitiftir İritatif Yanlış pozitif reaksiyon riski(+) Gecikmiş aşırı duyarlık reaksiyonunda şüpheli ilaç ile yama testi yapılabilir Hasta sırtının üst kısmında etkilenmemiş, temizlenmemiş bölgeye uygulanır, 1-3 gün bekletilir

TANI TESTLERİ PENİSİLİNLER İntradermal testten önce epikutanöz test yapılmalıdır uygun pozitif (histamin) ve negatif (normal tuz) kontroller kullanılmalıdır Pozitif cevap çizginin çapı ile belirlenir, negatif kontrolden 3 mm veya daha büyük olmalıdır.

Yama test

Penisilin deri testi işlemi Penicilloyl polylisine (Pre-Pen) Pen G (10000 U/ml) Ampisilin (12.5 veya 25mg/ml) Amoksisilin (1-20mg/ml) Histamin 1mg/ml (+ kontrol) Salin (- kontrol)

Penisiline allerji öyküsü ve Penisilin deri testi arasındaki bağlantı + - Penisilin deri testi Penisiline allerjik reaksiyon %50-70 %1-3 %10 %0.5

TANI TESTLERİ PENİSİLİNLER Pozitif penisilin testi atopik bireylerde daha sık oluşmaz, ancak atopik hastalık öyküsü ciddi ve ölümcül penisilin anaflaksisi için risk faktörüdür Anaflaksi ve ürtiker geçmişi olanlarda bile önceden penisiline reaksiyon geliştirenlerin %75’inden fazlasında deri testi negatif hale gelir

TANI TESTLERİ PENİSİLİNLER Provokatif ilaç uyarısı: altın standard ! Reaksiyon gelişen ilaçla, reaksiyon gelişen kullanım yoluyla ve reaksiyon gelişiminden en erken 1 ay sonra uygulanmalıdır

TANI TESTLERİ PENİSİLİNLER Asla yapılmaması gereken durumlar !!! Toksik epidermal nekroliz Stevens-Johnson sendromu Ağır anaflaktik reaksiyon

TANI TESTLERİ PENİSİLİNLER Çocuklarda penisilin alerjisini değerlendirmek için en uygun test uygulama zamanı, sağlıklı oldukları zamandır %10 hasta penisiline alerjik olarak tanımlanır %90’ında penisiline özgü Ig E yoktur ve beta laktamları güvenle alabilirler Penisilin alerjisi olan hastalar genelde geniş spektrumlu antibiyotik alırlar çoklu ilaç direnci olan bakteri enfeksiyonları

TANI TESTLERİ PENİSİLİNLER Penisilin deri testi pozitif ise penisilin uygulamasından kaçınılmalı ve alternatif antibiyotikler seçilmelidir Mendelson ve arkadaşları 240 kişilik öykü pozitif/ deri testi negatif çocuk ve yetişkinde bir kür penisilin uygulaması ile sadece %1’inde deri testinin pozitif hale geldiğini bildirdi

TANI TESTLERİ PENİSİLİNLER Öyküleri, serum hastalığı benzeri reaksiyon veya deskuamativ tipte reaksiyon Steven Johnson sendromu toksik epidermal nekroliz tam uyumlu olan hastalarda deri testi uygulanmamalı ve penisilin kesin olarak dışlanmalıdır

Olası ilaç alerjisinden sonra 4 saat içinde alınan Tanı testlerinden en yararlıları özel immünolojik yolakların aktivasyonunu gösteren biyokimyasal ve immünolojik markerlardır Olası ilaç alerjisinden sonra 4 saat içinde alınan serum mast hücresi beta triptazı (>1ng/ml) ve plazma histamin seviyeleri (>10 nM/L) mast hücresi ve bazofil aktivasyonunu gösterir.

SEFALOSPORİNLER Penisilin ve sefalosporinlerde ortak bir beta laktam halkası vardır bu da çapraz reaksiyona neden olur Sefalosporinler ile oluşan pozitif sonuçlar benzilpenisilin ile ortak bir yan zincir taşıdığının göstergesidir

SEFALOSPORİNLER Penisilin allerjisi hikayesi (+) Penisilin deri testi (+) sefalosporin allerjisi ihtimali: %2 Reaksiyonların çoğu yan zincire karşıdır 3 mg/ml sefalosporin ile deri testi + ise önemlidir - ise güvenmemelidir

SEFALOSPORİNLER Penisilin allerjisi hikayesi pozitif bir hastada Subkonjuktival 50 mg injeksiyonla ANAFLAKSİ ! Berrocal AM, Ophtalmic Surg Lasers, 2001

Deri testini en iyi uygulama zamanı hastanın iyi olduğu dönemdir Negatif penisilin deri testi olanlar sefalosporinlere artmış riske sahip değildir ve bu nedenle güvenle kullanılabilirler

Deri testi pozitif ise; Alternatif bir çapraz reaktif olmayan antibiyotik Dereceli tedavi Desensitizasyon

penİsİlİn allerjİsİ öyküsü olan hastaya sefalosporİn uygulanmasI Hafif reaksiyon öyküsü 2.-3.kuşak sefaloporin ile aşamalı doz artırımı Penisilin deri testi Negatif Pozitif Sefalosporin verilir 2.-3.kuşak sefalosporin ile aşamalı doz artırımı

penİsİlİn allerjİsİ öyküsü olan hastaya sefalosporİn uygulanmasI Ani ve Ciddi Reaksiyon Öyküsü Penisilin deri testi Negatif Pozitif Sefalosporin verilir 2.-3.kuşak sefalosporin ile aşamalı doz artırımı

sefalosporin allerjİsİ öyküsü olan hastaya sefalosporİn uygulanmasI Allerji tanımlanan sefalosporinden farklı yan zincire sahip başka bir sef. deri testi Aşamalı doz artırımı Pozitif Negatif Başka bir sefalosporin veya desensitizasyon Aşamalı doz artırımı (1/1000 veya 1/100 ile başlanarak)

SEFALOSPORİN ALLERJİSİ OLANLARDA PENİSİLİN KULLANIMI Sefalosporinlere reaksiyon gösterenler ve penisilin uygulaması gerekenlerde klinik durum penisilin deri testi sonuçlarına bağlıdır Test negatif penisilin kullanılabilir Test pozitif başka bir antibiyotik almalı desensitizasyon

SEFALOSPORİN ALLERJİSİ OLANLARDA SEFALOSPORİN KULLANIMI Sefalosporin reaksiyon öyküsü olan ve aynı veya başka bir sefalosporin kullanması gerekenlerde değerlendirme, standart bir onaylı deri testi olmadığından daha zordur özellikle pozitif ise değerli; ancak negatif prediktif değeri kesin değildir Sefalosporinlere alerjik reaksiyon R grup yan zincirleri ile ilgilidir beta laktam molekülü ile değil Bu nedenle bir sefalosporine reaksiyon gösteren bir kişi eğer yan zincirleri farklı ise başka bir sefalosporini tolere edebilir.

DİĞER BETA LAKTAM ANTİBİYOTİKLER Monobaktamlar: Monobaktamlar diğer beta laktamlardan monosiklik halka yapılarıyla ayrılırlar prototipi aztreonamdır İn vitro çalışmalar ile aztreonam ile penisilinler veya sefalosporinler arasında bir çapraz reaksiyon saptanmamış Penisilin veya sefalosporinlere (seftazidim hariç) allerjik hastalar aztreonamı güvenle kullanabilir

Karbapenemler Deri testi sonuçlarına göre imipenemin penisilin ile yüksek çapraz reaksiyon aktivitesi gösterir McConnel ve arkadaşları penisilin alerjisi öyküsü olan ve imipenem kullanan 63 yatan hastayı incelemiş 4 tanesi (%6) hafif kutanöz reaksiyonlar göstermiştir. Karbapenemler pozitif penisilin deri testi olanlarda dikkatle uygulanmalıdırlar

İLAÇ ALERJİSİNİN KONTROLÜ Akut Tedavİ Akut alerjik reaksiyonun tedavisi; Ajanın belirlenmesi ve kesilmesi Gerekli destek Supresyon Hafifletme tedavilerinin verilmesi Steven Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi şiddetli eksfolyatif sendromlar ve mukozal yüzeyi tutan ilaç döküntüleri varlığında hemen ilaç kesilmesi ve sıklıkla hastaneye yatma önerilir

İLAÇ ALERJİSİNİN KONTROLÜ Herhangi bir tip I deri testi, bir anafilaktoid reaksiyondan 2 ile 4 hafta sonra yapılmalıdır, bu sayede cevapsız dönemde test yapılması önlenmiş olur Şiddetli reaksiyon gösteren hastalarda cüzdan kartları, tanımlayıcı takılar ve kayıt servisleri önerilmelidir

İLAÇ ALLERJİSİ OLAN HASTALARDA TEDAVİ İlaç alerjik hastalarda altta yatan hastalığa uygun farmakoterapi vermek için 3 yol vardır 1- Alternatif tedavi: Güvenlidir ve hastalık için faydalıdır Çoğu alternatif seçenek artan başarısızlık oranlarına sahiptir ve beta laktamlardan daha toksiktir ve bazıları tedavi masraflarını artırabilir

İLAÇ ALLERJİSİ OLAN HASTALARDA TEDAVİ 2- Kesin olmayan ancak olası çapraz reaksiyon olasılığı olan ilaçlar: Bunun yaygın klinik örnekleri; penilisin alerjik hastalarda sefalosprinler ve karbapenemlerin kullanımı, sulfametaksazole duyarlı hastalarda sulfa grubu içeren ilaçların kullanımı (sulfonilüreler, selekoksib, sulfasalazin), geniş bir çapraz reaktif grupta alternatif antikonvülzanların kullanımıdır

İLAÇ ALLERJİSİ OLAN HASTALARDA TEDAVİ Beta laktam reaksiyonda tip I mekanizma varsa; tercih edilen ilaç ile önce deri testi ve arkasından gözlem altında yavaş doz artırımı (normal IV doz 4 ile 6 saatte ulaşılır) hayatı tehdit eden anaflaksi riskini minimalize eder

İLAÇ ALLERJİSİ OLAN HASTALARDA TEDAVİ 3- İlaç desensitizasyonu Klasik desensitizasyon sadece gösterilen veya varsayılan Ig E antikor cevabı olan tip alerjik hastalarda kullanılır Desensitizasyon, haptenik bir ilacın her 20 ile 30 dakikada bir artan uygulanması ve sonunda terapötik doza ulaşılması ile uygulanır antijene özgü mast hücre desensitizasyonu

İLAÇ ALLERJİSİ OLAN HASTALARDA TEDAVİ Desensitizasyon, ilacın devamlı varlığına bağlı olarak aktif ve geri dönüşümlü bir işlemdir İlaç bırakıldıktan sonra, desensitize durum günler ve haftalar içinde kaybolur ve tekrar tedavi işlemleri için yeniden desensitizasyon yapılmalıdır

ÖNCEDENN REAKSİYON GÖSTEREN İLAÇLARIN YENİDEN VERİLMESİ Önceden reaksiyon göstermiş bir hastaya tekrar aynı tedavi verilebilir. Nedeni: Orjinal reaksiyonun yanlış tanı konulmuş olmasıdır (en yaygın) Ig E cevapları zamanla yok olur Duyarlılık zamanla kaybolur

ÖNCEDENN REAKSİYON GÖSTEREN İLAÇLARIN YENİDEN VERİLMESİ Tekrar uygulama kademeli doz artırımı kullanarak güvenle denenebilir Eksfolyatif dermatit sendromu Müköz membran lezyonu olan dermatozlarda (Steven Johnson benzeri) KONTRENDİKE !!! Tedavinin başlangıç dozu, hedeflenen terapötik dozun %1’idir

TEŞEKKÜRLER