VAKA SUNUMU Dr.Fatma DUKSAL 02.03.07

Giriş V.H, 14 yaş erkek hasta Şikayet:ateş, öksürük Hikaye: akut sinüzit nedeniyle 10 gün önce yüksek doz amoksisilin tedavisi başlanan hastanın öksürüğünde artma, balgamının koyu yeşil renkli olması nedeniyle hastanemize başvurdu Kontrole geldiğinde alınan balgam kültüründe psödomonas aeruginosa üremesi nedeniyle tedavi kültür antibiograma göre meronem ve netilmisin şeklinde başlandı

ÖZGEÇMİŞ Prenatal: Özellik yok Natal: 26 yaşındaki anenin 3. gebeliğinden SAT’a göre 41.5 haftalık C/S ile DDH’de 3100 gr doğan 3. canlı erkek bebek Postnatal: Konvülsiyon: 2.5 yaşında ilk kez DDH’de Depakin başlanmış, 4 yıl nöbeti olmayınca aile kendisi ilaç kullanımını kesmiş. Tekrarlayınca hastanemizde epdantoin başlanmış. Önemli hastalık: Epilepsi ITP: 3 yaşındayken tanı almış. Otoimmün hemolitik anemi→Splenektomi:2003 Guillan barre:şubat 2005, MS(?): şubat 2005 İlaç: Pen-Os 1000 mg 2x1/4 tb po proflaksi alıyor Epdantoin 1x100 mg

Beslenme: 2 ay anne sütü almış. Sonra ek gıda ve inek sütü almış. NMG: Normal Soygeçmiş: Anne: 40 yaş, sağ sağlıklı Baba: 44 yaş, sağ kalp hastası Akrabalık: Dedeleri akrabaymış. Ailevi hastalık: Anneannede tip 2 DM mevcut. 1. gebelik: 23 yaş, kız, sağ sağlıklı 2. gebelik: 16 yaş, erkek, sağ sağlıklı 3. gebelik: Hastamız

Fizik Muayene Genel durumu iyi, vital bulguları stabil, bilinç açık, oryante, koopere Boy:150 cm(3p) KAA: 36.9 AFN: +/+ Kilo: 30 kg (3p) KTA: 80/dk BCG: + SS:24/dk

Cilt: turgor doğal, peteşi, purpura yok Baş-boyun: Tonsiller-orofarinks doğal, her iki kulak zarı doğal Solunum sistemi: Katılım eşit, yaygın ral mevcut, solda operasyon skarı, skolyoz mevcut KVS: Kalp ritmik, üfürüm yok Batın: normal bombelikte organomegali yok, splenektomi skarı mevcut GÜS: Haricen erkek, doğal Ext: Simetrik, bilateral, ödem yok NMS: Bilinç açık, koopere, oriyente, IR+/+, pupiller izokorik, derin tendon refleksleri azalmış, kas kuvveti normal

Laboratuar CBC: Hb: 13.4 BK:8100 PLT:685000 MCV:93 RDW:14.6 Biyokimya: CRP:17.7 Diğer biyokimya parametreleri normal IGA:<15 mg/dl IGG:65 mg/dl IGM:<5 mg/dl IGE:<1 mg/dl

Patolojik bulgular Sol hemitorakstta operasyon skarı, skolyoz mevcut splenektomi skarı mevcut Enfeksiyon markerları pozitif İmmünglobulin değerleri düşük Sık akciğer enfeksiyonu

Ön Tanılar Epilepsi ITP Otoimmün hemolitik anemi Lenfoma Herediter sferositoz Evans sendromu Common variable immunodeficiency Wiskott-Aldrich sendromu

Laboratuvar EEG(1997 DDH): Sağ temporalden kaynaklanan hafif derecede aktif epileptik aktivite:epdantoin başlanmış 1.5 yaşından 5 yaşına kadar sürekli solunum yolu enfeksiyonu geçirmiş. Nonspesifik antibiyotik tedavisi almış. 5 yaşında boyun ve koltuk altında LAP’lar oluşması üzerine Ege Üniversitesi’nde ITP tanısı konularak 2 yıl steroid tedavisi verilmiş. KİA(96) ITP ile uyumlu: 3 yıl şikayeti olmayan hasta 2001’de üniversitemizde otoimmün hemolitik anemi tanısı almış

Temmuz 2002: Akciğer enfeksiyonu nedeniyle yatarken sağ tarafa lokalize konvulziyon ve sağ tarafta halizlik şikayeti olmuş Kraniyal BT (2002): Sol paryetal beyaz cevher alanında hipodens değişiklikler izlenmektedir. Supratentoryal düzeyden geçen kesitlerde en büyüğü sol paryetalde yaklaşık 1 cm çapında olmak üzere her iki serebral hemisferde değişik lokalizasyonlarda milimetrik boyutlarda multipl subkortikal fokal kontrastlanma alanları dikkati çekmektedir. Kraniyal MR (2002): Bilateral serebral hemisferde değişik lokalizasyonlarda ve boyutlarda multipl subkortikal yerleşimli lezyonlar izlendi. Öncelikle vaskülit düşünülmüştür. Aksiller LAP biyopsisi: Reaktif Lenfadenopati

Pnömokok, meningokok, h.influenza aşısı yapılmış….2003’te splenektomi Splenektomi patoloji raporu: Akkiz hemolitik anemi ile uyumlu bulgular, Dalak hilusunda 13 adet reaktif lenf nodu

Ig A: <0.1 mg/dl(33-236) Ig G: 248 mg/dl(600-1572) Ig M: 146mg/dl (56-352) TFT: Normal Tiroid antikorları: (-)

Toraks BT(ağustos 2002): Paratrakeal, perivasküler ve hiler alanlarda en büyüğü 12 mm çapında multipl lenf nodları mevcut. Her iki akciğerde özellikle alt lob segmentlerinde bazıları belirsiz ve düzensiz, bazıları belirgin sınırlı lokal dansite artım alanları mevcut. Sağ akciğer orta lobta kollaps var. Buna komşu ve olasılıkla kollapsa neden olan sağ hemitoraks üst ön kısımda lokal plevral sıvı koleksiyonu izlenmektedir. Sağ hemitoraksta çevresel plevral kalınlaşma, solda posteriorda minimal plevral kalınlaşma mevcut.

Şubat 2005’te ayaklarının üzerinde duramama ve ayağında güçsüzlük nedeniyle başvurmuş Guillan barré sedromu düşünülerek IVIg tedavisi almış Kraniyal CT: Normal Kraniyal MR:Her iki sentrum semiovale beyaz cevher ve periventriküler yerleşimli multipl, T1’de hipo, T2’de hiperintens lezyonlar izlenmektedir. MS plakları düşündürmektedir. MS ile uyumlu şüpheli alanlar Yüksek doz metilprednizolon tedavisi BOS: Protein: 58/132 mg/dl Glukoz: 55/105 Cl: 117 Direk bakı: Hücre yok. Kültür: Üreme yok. BOS’ta oligoklonal bant gözlenmemiş. BOS Albumin: 38 mg/dl(15-40) BOS Ig G: 1.3 mg/dl(3.3-6.1) ST: 0.01 g/lt (N) Serum: Ig G: 290mg/dl SI: 0.01 g/lt (N Ig G indeks: 0.48, oligoklonal Ig G gözlenmemiş

Noroloji tetkik sonuçları BOS Brusella Ig M: (-) Serum Lyme Ig M: (-) Ig G: (-) Anti EBV VCA qp 125 Ig M: (-) Ig G: +++ Anti EBV VCA p 19 Ig M: (-) Ig G: +++ Anti-EBNA-1 Ig M: (-) Ig G: + Anti p22 Ig M: (-) Ig G: + Anti EA-D Ig M: (-) Ig G: (-)

03.05.05: TORCH: Normal Hepatit markerleri: (-) ANA: (-) Anti-DNA: (-) p-ANCA: (-) c-ANCA: (-) C3: 148 mg/dl C4: 44 mg/dl

Bu dönemde mekanik ventilasyona bağlanmış Trakeal aspiratında uzun süre psödomonas üremiş Ekstübasyon sonrası bol miktarda sekresyonu olduğundan sık sık derin trake aspirasyon yapılmış Kranial vaskülit dünüldüğünden spect çekilmiş: 15.04.05: Beyin perfüzyon SPECT: Her iki serebral hemisferde genel hipoperfüzyon ve multipl hiperperfüze alanlar (Vaskülitle uyumlu olabilir.)

EMG: 09.02.05: Normal 05.04.05: Parsiyel aksonal hasar ile uyumlu elektrofizyolojik bulgular saptandı.

17.05.05 Kontrastlı ve kontrastsız spinal MR: Normal İYE öyküsü: DMSA: Üst polünde hipoaktif alan ve alt pol medialinde skar içeren sağ böbrek, üst ve alt polde hipoaktif alan içeren sol böbrek

Şubat 2005 sağ akciğer orta ve alt loblarda sıvı görüntüsü,sağ kostafrenik sinüs kapalı Tüp torakostomi septiak artrit nedeniyle tedavi

Kasım 2005 : sternum üzerinde kitle nedeniyle aspirasyon yapılmış E.coli üremiş 24.11.05: Kontrastlı toraks CT: Sağda daha yoğun olmak üzere bilateral parakardiyak akciğer alanlarında pnömonik infiltratif görünüm ve konsolidasyon izlendi. Sternum alt kesimde solda cilt ve cilt altı dokuları tutan ve posteriorda perikardiyal alanı baskılayan 25x29x37 mm boyutunda yumuşak doku şişliği izlenmektedir

29.11.05: EKO: Sağ atriyumda 6x7 mm boyutunda oluşum izlendi. 12.12.05:nöroloji tarafından tekrar değerlendirilmiş: Fundoskopi: Bilateral nasal siliklik mevcut.

Anti Endomisyum antikor (İFAT): (-) Anti Gliadin Ig A: 0 (-) Ig G: 3.25 (-) Ter testi: 23

Patolojik bulgular EEG: aktif epileptik aktivite Sık solunum yolu enfeksiyonu ITP Otoimmün hemolitik anemi Guillan barre sendromu Sternum üzerinde kitle nedeniyle aspirasyon EKO: Sağ atriyumda 6x7 mm boyutunda oluşum

Ön Tanılar Lenfoma Herediter sferositoz ITP Otoimmün hemolitik anemi Evans sendromu Common variable immunodeficiency Wiskott-Aldrich sendromu

Akciğer biyopsisi (12.08.2002): Normal Toraks BT (eylül 2002): Bilateral akciğer alanlarında düzensiz konturlu nodüler tarzda parankimal infiltrasyon izlenmektedir. Mediastende prevasküler, pretrakeal, subkarinal LAP’lar izlenmiştir. Bilateral aksiller çok sayıda lenf bezleri vardır. (Lenfoma ?) Akciğer biyopsisi (26.09.2002): Lenfoproliferatif hastalık çerçevesinde değerlendirilmelidir Sol aksiler biyopsi:( eylül 2002) Otoimmün lenfoproliferatif hastalık ile uyumlu

HRCT Ortopedi kons Lenfosit alt grupları

OTOİMMÜN LENFOPROLİFERATİF SENDROM Otoimmün lenfoproliferatif hastalık(ALPS) insanlardaki bozuk lenfosit apoptozis sonucunda görülen ilk immün yetmezliktir Lenfoid dokunun birikimi ve otoreaktif hücrelerin varlığı sonucunda nonmalign lenfadenopati ve hepatosplenomegali ortaya çıkmaktadır Hastalarda açıklanamayan otoimmün hemolitik anemi, trombositopeni ve/veya nötropeni olabilir Bazılarında B-hücreli lenfoma gelişebilir

Moleküler Patogenez Otoimmünite: self toleransın hasar görmesi sonucu olur Apoptosis: programlı hücre ölümü 1) ekstrinsik yol: hücre yüzeyinde reseptör-ligand etkileşimi sonucunda 2) intrinsik yol: mitokondriyal enzimlerin indüksiyonu sonucunda oluşabilir Hücre yüzeyindeki Fas reseptörü sonucunda oluşan lenfosit apoptosisi gereksiz immün cevabın sonlanmasında en önemli rolü üstlenir

FAS İnsan diploid hücrelerinden kaynaklanan FS-7 bağlantılı yüzey antijenidir CD95 ve APO-1 olarak da adlandırılr Tumor necrosis factor (TNF) ailesinin bir üyesidir Direkt olarak reseptör aracılı apoptosisi uyarır Böylece: 1) lenfosit hemostazı korunur 2) immün tolerans sağlanır 3) otoimmünie önlenir Aktive B ve T hücrelerinde salınan membrana bağlı bir moleküldür

Fas reseptöründeki yapısal değişiklik sonucunda caspase sisteminde aktivasyon ve hücrelerin ölümü gerçekleşir Farelerde yapılan bir çalışmada Fas mutasyonu sonucunda hipergamaglobulinemi, masif lenfadenopati görülmüş ALPS apoptotik mekanizmanın bozukluğu sonucu olur: 1) Fas proteinini kodlayan TNFRSF6 (tumor necrosis factor receptor superfamily 6) genindeki heterozigot mutasyon 2) Lenfositin yaşamını sağlayan birçok bilinmeyen proteindekİ mutasyon sonucu oluşur

tanı Kronik malign olmayan ve en az 6 ay süren lenfadenopaty ve/veya splenomegali Fas bağımlı lenfosit apoptosisinde bozukluk Artmış CD4-/CD8- DNT(double negative) T hücre sayısı Moleküler çalışmalarda ALPS’li hastalarda apoptotik sinyal protein Fas, caspase 8 ya da caspase 10 ve Fas ligandını kodlayan gende heterozigot mutasyon saptanmıştır

tipleri

KLİNİK ÖZELLİKLERİ ALPS’de nonmalign lenfadenopati erken çocuklukta başlar Hepatosplenomegali(HSM) ve otoimmün sitopeniyle birliktedir LAP ve SM masif olabilir ≥2 yıl sürebilir Hipersplenizim sonucunda hücre sekestrasyonuna sekonder SM ve sitopeni olabilir Artrit olabilir Sık enfeksiyon

Klinik ve laboratuar bulguları hastadan hastaya değişebilir ALPS’le birlikte non hematolojik otoimmün hastalıklar da görülmektedir Guillan-Barré sendromu Glomerulonefrit Üveit Otoimmün karaciğer hastalığı

Birçok hematolojik hastalıkla karışabilir,ayırıcı tanı yapılmalıdır Lenfoma Herediter sferositoz Evans sendromu Common variable immunodeficiency Wiskott-Aldrich sendromu

LABORATUAR BULGULAR Lenfosit disregülasyonu: periferik kan, kemik iliği, dalak, ve lenf dokusunda DNT hücrelerinin artmış oranı Lenf nodu biyopsisi: TCRαβ, DNT hücreleriyle kaplı, foliküler hiperplazi ve parakortikal genişleme: ALPS’a ait bir karekterdir ve diğer benign ve malign lenfoprolferatif hastalıklardan ayırt etmede önemlidir

Periferik kan ve kemik iliğinde görülen diğer ek anomaliler Hipergamaglobulinemi Dolaşan otoantikorlar: Direkt coombs(+) hemolitik anemi Otoimmün trombositopeni Nötropeni Eozinofili Monositoz Kemik iliğinde diseritropoez, azalmış demir deposu Current clinical practice 2006

İn Vitro Apoptosis Bozuk lenfosit apoptosis mevcut: periferik kan lenfositlerinin IL-2 varlığında birkaç gün kültürü yapılarak apoptosis bakılmış Normal lenfositlerde apoptosis gerçekleşirken, bu hastalarda gerçekleşmiyor

Asemptomatik hastada kronik büyük LAP Özgeçmişte: Hipersplenizm Lenfadenopati Otoimmün sitopeni Lenfoma varlığı Asemptomatik hastada kronik büyük LAP Hemolitik anemiye sekonder epizodik sarılık ve solukluk Trombositopeniye sekonder spontan morarma, mukoza kanaması Nötropeniye sekonder bakteriyel enfeksiyon

Bir hastada yıllar içinde uveit, hepatit, glomerulonefrit, ensefalit gelişmiş 92’de yapılan bir çalışmada 9 yaşında otoimmün hemolitik anemi(DC+) tanısı alan bir hastada 4 yaşında periferde LAP, 8 yaşında hepatomegali ve mediastinal, mezenterik, retroperitoneal LAP saptanmış Aynı çalışmada bir hastada 18 aylıkken LAP, anemi sonrasında splenomegali, renal yetmezlik, glomerulonefrit saptanmış İki hastada B lenfositlerinde, ve matur CD3+, CD4-, CD8- T hücrelerinde artış ve Lenf nodu biyopsisinde CD4-,CD8- T hücrelerinin parakortial infiltrasyonu gösterilmiş Current clinical practice 2006

95 yılındaki bir çalışmada 4 hastada 2 ay-5 yaş arasında nonmalign LAP ya da splenomegali, otoimmün hemolitik anemi, trombositopeni, rekürren ürtiker(immün vaskülit) görülmüştür Tüm hastalarda hipergamaglobulinemi ve CD3+, CD4-, CD8- T hücreleri görülmüştür 97’de yapılan başka bir çalışmada 20 hastada Guillan-Barré sendromu, pannükilit ve B lenhoma birlikteliği görülmüştür 97’de Fas aracılı mutasyon sonucu oluşan lenfosit birikimine Canale-Smith sendromu denilmiştir

ALPS ya da Canale-Smith syndrome:kronik nonmalign LAP ve HSM ile karekterizedir ve hipergamaglobulinemi, pozitif otoantikor ve/veya atoimmün hastalıklarla birlikte olabilir Apoptotik mekanizmadaki bir genetik bozukluktan kaynaklanır Double-negative (TCR alpha/beta CD4- CD8-) T lenfositleri(DNT)vardır. Çocuklarda bilinmesine rağmen yetişkinlerde nadirdir En yaşlı hasta 54 yaşında görülmüştür Clin Rheumatol. 2004

Coombs pozitif hemolitik anemi ve ITP tanısı alan 9 aylık bir hasta IVIG tedavisi ve steroid verilmiş Rekürren ateş, HSM, pulmoner nodüller, santral sistem sisteminde parankim lezyonu saptanmış Akciğer biyopsi sonucunda poliklonal lenfoproliferatif hastalık saptanmış PCR’da akciğer nodüllerinde Epstein-Barr (EB) viral genomu saptanmış Hasta şikayetlerin başlangıcından 6 ay sonra eks olmuş J Pediatr Hematol Oncol. 2000

ALPS 9 çocukta tanımlanmış Orta, masif splenomegali,LAP, hipergamaglobulinemi, otoimmünite, B-hücrel lenfositozu, CD4- CD8- Thücrelerinde artış(alpha/beta T-cell receptor (TCR) salınımı yaparlar) Lenfosit apoptozunda bozukluk 8 hastada Fas geninde heterozigot mutasyon 1 hastada Fas gen mutasyonu yokmuş 7 hastanın yakınında da Fas aracılı apoptosda bozukluk saptanmış ama klinik çoğunda normal Blood. 1997 Feb

Serolojik özelliklerin tanımlanması Apoptotik eksikliği olan 11 hastada seroloji bakılmış: 8’i Fas geni için heterozigot 7’sinde hemolitik anemi 4’ünde trombositopeni 11’inde lökopeni hikayesi mevcut 9’u steroid tedavisi almış 7’sine splenektomi yapılmış 5’ine transfüzyon yapılmış 9: pozitif DAT 6:kardiyolipin IgG ve veya IgM antikoru 7:trombositlere karşı antikor 0:HLA antikoru Transfusion. 2000

Lenfoproliferasyon ve hipersplenizme yaklaşım Kortikosteroidlerin, immünsupresiflerin dalak ya da lenf nodlarını küçülttükleri görülmemiştir Pnömosistis karini profilaksisinin lenfopoliferasyonu azalttığı görülmüştür 200 hastada splenektomi yapılmış. Uzun dönemli remisyon sağlanmasına rağmen 5 hastada fatal oportunistik enfeksiyon, diğer birçoğunda pnömokok sepsisi saptanmış Current clinical practice 2006 Prednisonun var olduğunda lenfadenopati ve enfeksiyonları kontrol altına aldığı ve tedavi edilmesi gerektiği belirtilmektedir Current pediatric diagnosis and treatment 2003

Splenektomi Sonrası Bakım Pnömokok sepsisine yönelik uzun dönemli antibiyotik profilaksisi(pen V ya da kinolon) Pnömokok polisakkarid aşısı