YÜZÜNCÜ YIL ÜNİVERSİTESİ FEN FAKÜLTESİ KİMYA BÖLÜMÜ Çeşitli Pirimidin Türevlerinin Sentezi Doç.Dr. Esvet AKBAŞ

SUNUM İÇERİĞİ: Pirimidin ve Pirimidin Türevleri Genel Özellikleri Kullanım Alanları Reaksiyonları Sentez Yöntemleri

Pirimidin ve Pirimidin Türevlerinin Genel Özellikleri Pirimidin, genellikle nükleik asitlerde, vitaminlerin birçoğunda ayrıca koenzim ve antibiyotiklerde bulunan azotlu aromatik bazların genel ismidir. En basit pirimidinin; Donma Noktası :22°C Kaynama Noktası: 122°C Kapalı Formül : C4H4N2

Pirimidinler, özellikle kondanse türevleri halinde, doğada canlı organizmalarda yaygın bir şekilde bulunur. Pirimidin türevleri çok çeşitli biyolojik aktiviteler göstermektedir, bu aktivitelerden biride kalsiyum iyonlarının hücre zarından içeriye geçmesinde iyon modulatörü olarak davranmalarıdır.

Pirimidinin yaygın bir şekilde, canlı organizmalarda bulunan, kondanse türevleri. Sitozin (2-oksi-4-amino pirimidin) Timin (2,4-dioksi-5-metil pirimidin) Urasil (2,4-dioksi pirimidin) Sitozin  DNA & RNA Timin  DNA Urasil  RNA

Pirimidin ve Pirimidin Türevlerinin Kullanım Alanları Hipertansiyon, kalp ritim bozukluğu ve boğaz iltihabı rahatsızlıklarının tedavisi Antiviral olarak kullanılan Animetabolitler Anti kanser ilacı olarak geliştirilen Zidovudin

Kırışıklıkların tedavi edilmesinde Saç diplerinin güçlendirilmesinde Kozmetik sektöründe* Kırışıklıkların tedavi edilmesinde Saç diplerinin güçlendirilmesinde Gri saç oluşumunu engellemek için epidermis tabakasının güçlendirilmesinde *Trembley et. al. US Patent Application Publication. US 2009/0087462A1

Pirimidin molekülünün reaksiyonları İndirgenme ve yükseltgenme reaksiyonları: Pirimidin halkası indirgenlere ve yükseltgenlere karşı dirençlidir. Halkada –OH veya –NH2 bulunan türevleri daha da kararlıdır.

2. Elektrofilik aromatik sübstitüsyon reaksiyonları: 2. Elektrofilik aromatik sübstitüsyon reaksiyonları: Pirimidin halkasının elektrofilik sübstitüsyon reaksiyonları çok sınırlıdır.

Hatırlatma: Elektrofilik aromatik sübstitüsyon reaksiyonları Pirimidin halkası nitrolanamaz ve sülfolanamaz. Klor veya brom sıcakta etkiyerek 5-klor veya brom pirimidin meydana gelir.

3. Nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonları: Katılma ayrılma türü reaksiyonla halkayı parçalar. NaOH ile halka açılarak, yükseltgen ortamda üre yada üre türevi meydana gelir. Hidrazin ile pirazole dönüşür.

Pirimidin Türevlerinin Genel Sentez Yöntemleri Pirimidin türevlerinin birçok sentez yöntemi vardır. Bunlardan bir kısmı klasik iki komponentli siklokondenzasyon reaksiyonları, bir kısmı ise üç komponentli siklokondenzasyon veya multi komponent reaksiyonlarıdır.

A) İki Komponentli Siklokondenzasyon Reaksiyonları Malonik asit ile üre’nin reaksiyonu Malonik asit türevlerinin üre veya guanidinle reaksiyonu Formil asetik asit etil esterinin guanidinle reaksiyonu α,β-Doymamış karbonil bileşiklerinin üre ile reaksiyonu 5. Etil orto format ile guanidinin reaksiyonu

1. Malonik asit ile üre’nin reaksiyonu Malonik asit ile ürenin reaksiyonundan pirimidin eldesi

2. Malonik asit türevlerinin üre veya guanidinle reaksiyonu Malonik asit türevlerinin üre veya guanidinle reaksiyonundan sübstitüe pirimidin eldesi

3. Formilasetik asit etil esterinin guanidinle reaksiyonu Formilasetik asit etil esterinin guanidinle reaksiyonu ile 2-aminopirimidinin eldesi

4. α,β-Doymamış karbonil bileşiklerinin üre ile reaksiyonu α,β-Doymamış karbonil bileşiklerinin üre ile reaksiyonundan pirimidin sentezi

5. Etil orto format ile guanidinin reaksiyonu Etil orto format ile guanidinin reaksiyonu ile pirimidin eldesi

B) Üç Komponentli Sentez Reaksiyonları Tek kimyasal adımla, üç veya daha fazla reaktantın esas kısımlarını birleştirerek ürünün oluşturulduğu reaksiyonlara üç komponentli yada multikomponent reaksiyonları denir. Multikomponent reaksiyonları çalışmaları bir çok reaksiyon başlıkları altında toplanmaktadır.

Önemli bazı üç komponentli reaksiyon türleri şunlardır. 1. Mannich reaksiyonu

2. Hantsch’ın dihidropiridin sentezi

3. İzosiyanat temelli Passerini reaksiyonu

4. Ugi’nin dört komponentli reaksiyonu

5. Strecker’in amino asit sentezi

6. Biginelli’nin dihidropirimidin sentezi

BİGİNELLİ REAKSİYONU İlk olarak İtalyan bilim insanı Biginelli, 1893’de, Etilasetoasetat (1) Benzaldehit (2) ve Üre (3) yi kullanarak üç komponentli siklonkendenzasyon reaksiyonunu yayınladı. Reaksiyon etanol içinde çözünmüş üç karışımın geri soğutucu altında ısıtılması ve bir kısım HCl’nin katalitik olarak etkimesinden meydana geliyordu

MEKANİZMA ÇALIŞMALARI Folkers ve arkadaşları Biginelli reaksiyonunun oluşum mekanizmasını benzaldehit ve üre’nin birincil kondenzasyonunun ara basamağı üzerinden yürüdüğünü düşünerek bir mekanizma önerdiler Folkers ve arkadaşlarının 1933’de önerdiği Biginelli reaksiyonunun mekanizması

basamağı olduğunu önerdiler Sweet ve Fissekis benzaldehit ile etil asetoasetatın asit katalizli aldol kondenzasyonlarında oluşan ara ürünün, Biginelli reaksiyonunun ilk ve son basamağı olduğunu önerdiler Sweet ve arkadaşlarının 1973’de önerdiği Biginelli reaksiyonunun mekanizması

C. Oliver Kappe Biginelli bileşiklerinin sentezi ve reaksiyon mekanizmasının aydınlatılmasına farklı yöntemler kullanarak önemli katkılarda bulundu Kappe’nin önerdiği Biginelli reaksiyonunun mekanizması

Sentezlediğimiz Tiyoksopirimidin Türevi

Sentezlediğimiz Tiyoksopirimidin Türevlerinin Reaksiyonları

Kaynaklar Aslanoğlu, Furgan Yüksek Lisans Tezi-2007 Yıldız, Ela Yüksek Lisans Tezi-2011 The Chemistry of Heterocycles,T. Eicher Trembley et. al. US Patent Application Publication. US 2009/0087462A1 Heterosiklik Bileşikler, A. İkizler