PÜRİN PİRİMİDİN METABOLİZMASI

... konulu sunumlar: "PÜRİN PİRİMİDİN METABOLİZMASI"— Sunum transkripti:

1 PÜRİN PİRİMİDİN METABOLİZMASI
Prof. Dr. Levent Kayrın Çukurova Üniversitesi Tıp Fak. tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı

2 Pürin ve Pirimidinlerin Görevleri
1-Nükleik Asitlerin yapı taşlarındandır. (DNA, RNA) 2-Hücrede Kimyasal Enerjiyi taşırlar. (ATP (birçok tepkimede), UTP (glikoz ve galaktoz un aktivasyonunda), GTP (protein sentezinde), CTP (lipit metabolizmasında)) 3-Enzimlere ait birçok kofaktörün yapısal bileşeni içinde yer alır (AMP, NADH yapısı içinde yer alır). 4-Hücresel haberleşme ve fonksiyonlarını düzenlemede rol alırlar. (Adenosin hormon benzeri, G proteinleri hücresel olayı kontrol gibi) 5-Çeşitli biyosentezlerde aktive edilmiş metabolitlerin taşıyıcısı olarak görev yaparlar. (Nükleosid difosfat şeker gibi)

3 Pürin Guanin Adenin Pirimidin Timin Ürasil Sitosin

4 Pürin veya Pirimidin bazı
Fosfat Pentoz

5 NÜKLEİK ASİTLERİN DEOKSİRİBONÜKLEOTİTLERİ
Deoksiguanilat (deoksiguanosin 5’-monofosfat Deoksitimidilat (deoksitimidin 5’-monofosfat Deoksisitidilat (deoksisitidin 5’-monofosfat Nükleotit Deoksiadenilat (deoksiadenosine 5’-monofosfat Sembol A, dA, dAMP G, dG, dGMP T, dT, dTMP C, dC, dCMP Nükleosit Deoksiadenosin Deoksiguanosin Deoksitimidin Deoksisitidin

6 NÜKLEİK ASİTLERİN RİBONÜKLEOTİTLERİ
Guanilat (deoksiguanosin 5’-monofosfat Adenilat adenosine 5’-monofosfat Üridilat (üridin 5’-monofosfat Sitidilat sitidin 5’-monofosfat Nükleotit Sembol A, AMP G, GMP U, UMP C, CMP Nükleosit Adenosin Guanosin Üridin Sitidin

7 Fosfodiester bağı

8 Pürinlerin Sentezi

9 Glutamine ait amid grubunun N’si
CO2 Glisin Aspartat 7 1 6 5 Format 8 2 3 9 4 Format Glutamine ait amid grubunun N’si

10

11

12

13 Glutamin Glutamat PPi 5-fosforibosil 1-pirofosfat (PRPP)
Glutamin PRPP amidotransferaz Glutamat PPi Figure 5-fosfo-β-D-ribosilamin

14

15

16

17 Glisin ATP ADP+ Pi 5-fosfo-β-D-ribosilamin
Fosforibozilamit sentetaz ATP ADP+ Pi Glisinamit ribonükleotit (GAR)

18 N10-formil H4 folat H4 folat Glisinamid ribonükleotit (GAR)
Fosforibosilglisinamitformiltransferaz N10-formil H4 folat H4 folat Formilglisinamid ribonükleotit (FGAR)

19 Glutamin Glutamat ATP ADP + Pi Formilglisinamid ribonükleotit (FGAR)
Fosforibosil-formilglisinamit sentetaz ATP ADP + Pi Formilglisinamidin ribonükleotit (FGAM)

20 ATP ADP + Pi H2O Formilglisinamidin ribonükleotit (FGAM)
Fosforibozil-aminoimidazol sentetaz ADP + Pi H2O 5-Aminoimidazol ribonükleotit (AIR)

21 N5-Karboksiaminoimidazol ribonükleotit (N5-CAİR)
HCO3- Fosforibosilaminoimidazol karboksilaz ATP ADP + Pi N5-Karboksiaminoimidazol ribonükleotit (N5-CAİR)

22 N5-Karboksiaminoimidazol ribonükleotit (N5-CAİR)
Mutaz 5-Amino-4-karboksiamino-imidazol ribonükleotit

23 Aspartat ATP ADP + Pi 5-Amino-4-karboksiamino-imidazol ribonükleotit
Fosforibozil-aminoamidazol süksinkarboksamid sentetaz ATP ADP + Pi N-süksinilo-5-aminoimidazol-4-karboksiamid ribonükleotit (SAİCAR)

24 N-süksinilo-5-aminoimidazol-4-karboksiamid ribonükleotitr (SAİCAR)
Adenilsüksinat liyaz Fumarat 5-Amidoimidazol-4-karboksiamid ribonükleotit (AİCAR)

25 N10-formil H4 folat H4 folat N-süksinilo-5-aminoimidazol-4
-karboksiamid ribonükleotit (SAİCAR) N10-formil H4 folat Fosforibozikl-aminoimidazol karboksamit formiltransferaz H4 folat N-Formilaminoimidazol-4-karboksiamide ribonükleotit (FAİCAR)

26 H2O N-Formilaminoimidazol-4-karboksiamide ribonükleotid (FAİCAR)
IMP siklohidrolaz H2O İnosinat (IMP)

27 Fümarat GDP + Pi GTP Aspartat Adenilat (AMP) Adenilosüksinat
Adenilsüksinat liyaz Fümarat GDP + Pi GTP Aspartat Adenilat (AMP) Adenilosüksinat Adenilsüksinat sentetaz İnosinat (IMP) H2O NAD+ NADH + H+ AMP + PPi Gln Glu ATP IMP dehidrogenaz H2O XMP-glutamin amidotransferaz Guanilat (GMP) Ksantilat (XMP)

28 Riboz 5-fosfat

29

30

31 Pirimidinlerin Sentezi

32 Karbamoil fosfat Aspartat

33 HCO-3 (CO2) 2ADP H2N-C-OPO-23 װ O Karbamoil fosfat Glutamin Glutamat
Hayvanlarda üre sentezi için gerekli olan karbamoil fosfat mitokondride Karbamoil fosfat sentetaz I aracığıyla yapılırken, pirimidin biyosentezi için gerekli olan karbamoil fosfat sitoplazmada bulunan ve farklı bir enzim olan Karbamoil fosfat sentetaz II aracığıyla yapılır. Glutamin Karbamoil fosfat sentetaz Glutamat 2ATP 2ADP H2N-C-OPO-23 װ O Karbamoil fosfat

34 Aspartat Karbamoil fosfat Pi N-Karbamoil aspartat
Aspartat transkarbomoilaz Pi N-Karbamoil aspartat

35

36 N-Karbamoil aspartat Dihidroorotaz H2O L-Dihidrooratat

37 Dihidrorotat dehidrogenaz
L-Dihidrooratat Dihidrorotat dehidrogenaz NAD+ NADH + H+ Orotat

38 Orotat PRPP Orotat fosforibosiltransferaz PPi Orotidilat

39 Orotidilat Orodilat dekarboksilaz CO2 Üridilat (UMP)

40 Üridilat (UMP) Kinaz 2 ATP 2 ADP Üridin 5’- trifosfat (UTP)

41 Üridin 5’- trifosfat (UTP)
Gln Sitidilat sentetaz Glu ATP ADP + Pi Sitidin 5’- trifosfat (CTP)

42

43 Normal aktivite (-CTP)
CTP + ATP CTP Km= 12 mM Km = 23 mM

44

45 dNDP NDP Ribonükleotit redüktaz Ribonükleotit redüktaz Glutaredoksin
Tiyoredoksin Tiyoredoksin Glutaredoksin redüktaz Tiyoredoksin redüktaz GSSG 2GSH FAD FADH2 Glutatyon redüktaz NADPH + H+ NADP+ NADPH + H+ NADP+

46

47 Allosterik efektörler
Regüle edici yerler Allosterik efektörler Substrat özgüllüğü taşıyan yer ATP, dATP dGTP, dTTP Temel düzenleyici yer R1 alt birim R1 alt birim ATP, dATP Substratlar Aktif yer ADP, CDP, UDP, GDP R2 altbirim

48 Figure 22-39

49 Tüm aktivite yerlerinde düzenleme
Substrat özgüllüğü yerlerinde düzenleme Ürünler Ürünler Substratlar

50 Nükleozit difosfat kinaz
dCTP CDP dCDP Ribonükleotid redüktaz Nükleozit difosfat kinaz deaminaz dUTP UDP dUDP dUTPaz dUMP Timidilat sentaz dTMP

51 N5, N10-metilen-tetrahidrofolat 7,8-dihidrofolat
Timidilat sentaz N5, N10-metilen-tetrahidrofolat 7,8-dihidrofolat Glisin NADPH + H+ Serin hidroksimetil transferaz Dihidrofolat redüktaz PLP NADP+ Serin Tetrahidrofolat

52

53 Pürin Nükleotidlerin Katabolizması

54

55 Deaminaz Deaminaz Nükleotidaz Nükleotidaz Nükleotidaz Nükleotidaz Adenosin Deaminaz Deaminaz Pürin nükleotit fosforilaz Pürin nükleotit fosforilaz Ksantin oksidaz Deaminaz Deaminaz Ksantin oksidaz

56

57

58 Ksantin Guanin AMP IMP Hipoksantin Ürat Ürik asit Ksantin oksidaz

59 Primatlar, kuşlar, sürüngenler, haşereler
Ürik asit Ürat oksidaz Çoğu memeliler Allantoin Allantoynaz Kemikli balıklar Allantoat Allantokaz Amfibiler, kıkırdaklı balıklar Üre Üreaz Deniz omurgasızları

60 Pirimidin Nükleotidlerin Katabolizması

61

62 Timin NADPH + H+ Dihidrourasil dehidrogenaz NADP+ Dihidrotimin

63 Dihidrotimin H2O Dihidropirimidinaz β-Üreydoizobütirat

64 H2O NH4+ + HCO3- β-Üreydoizobütirat β-Üreydopropiyonaz
β-Aminoizobütirat

65 β-aminobütirat α-Ketoglutarat aminotransferaz Glutamat Metilmalonil-semialdehit

66 NÜKLEOTİDLERİN SALVAGE (KURTARMA) YOLU İLE ELDE EDİLMESİ

67 Adenin + PRPP ←1→ AMP + PPi Hipoksantin + PRPP ←2→ IMP + PPi
Pürinler: Adenin + PRPP ←1→ AMP + PPi Hipoksantin + PRPP ←2→ IMP + PPi Guanin + PRPP ←2→ GMP + PPi 1→ Adenosin fosforibosiltransferaz 2→Hipokasantin-guanin fosforibosiltransferaz

68

69

70 NÜKLEOTİDLERİN SALVAGE (KURTARMA) YOLU İLE ELDE EDİLMESİ
Pirimidinler: Urasil + riboz-1-fosfat ←1→ üridin + Pi Üridin + ATP ←2→ UMP + ADP 1→Üridin fosforilaz 2→Üridin kinaz Timin + Deoksiriboz-1-fosfat ←1→ Timidin + Pi Timidin + ATP ←2→ dTMP + ADP 1→Timin fosforilaz 2→timidin kinaz

71 Pürin Metabolizma Bozuklukları
Gut: Serum ürat düzeyinin artışı ile karakterizedir.

72 Çok nedenli bir hastalık:
-Kurtarma (Salvaj) yolunundaki bozukluk, HGPRT enziminin kısmen eksikliği (genetik kökenli). -Pürin De novo sentezinin artması, PRPP sentetaz enzim düzeyinin yükselmesi (Vmaks değerinin artması, enzimin geri beslemeli inhibisyona dirençli olması, enzimin riboz 5-fosfata olan ilgisinin artması yani Km değerinin azalması)(genetik). -PRPP amidotransferaz enziminin geri beslemeli inhibisyonunu kaybetmesi.

73 Allopürinol Hipoksantin (enol formu)

74 Lesch-Nyhan sendromu:
-X bağlı resesif, x kromozomundaki HGPRT geninin eksikliğine bağlı enzim eksikliği hastalığı. ADA deaminaz eksikliği (SCID): -Otozomal resesif imündefaktif bir hastalık. PNP eksikliği: -Otozomal resesif, imündefektif bir hastalık.

75 Von Gierke hastalığı: -Glukoz 6-fosfataz eksikliği, pentoz fosfat yoluyla aktivitesi ve hücresel PRPP düzeyi artar.

76 Pirimidin Metabolizma Bozuklukları
Orotik asidüri: -Orotat fosforibosiltransferas ve OMP dekarboksilaz Enziminin birlikte (Tip I) veya sadece OMP dekarboksilaz enziminin tek başına (TipII) eksikliğiyle oluşur. -Üre döngüsü enzimlerinden ornitin transkarbomoyilaz enzimi eksikliği

77 β-aminoisobütürik asidüri:
-Transaminaz enzim eksikliği. İlaçla oluşturulmuş orotik asidüri: -OMP dekarboksilaz enzim eksikliği.

78 Azaserin Asivisin Glutamin

79 FdUMP Metotreksat Aminopterin Timidilat sentaz
N5, N10-metilen-tetrahidrofolat 7,8-dihidrofolat Metotreksat Aminopterin Glisin NADPH + H+ Serin hidroksimetil transferaz Dihidrofolat redüktaz PLP NADP+ Serin Tetrahidrofolat