KARACİĞER YETMEZLİĞİ VE PSİKOTROP İLAÇ KULLANIMI

... konulu sunumlar: "KARACİĞER YETMEZLİĞİ VE PSİKOTROP İLAÇ KULLANIMI"— Sunum transkripti:

1 KARACİĞER YETMEZLİĞİ VE PSİKOTROP İLAÇ KULLANIMI
Arş. Gör. Dr. Celaleddin TURGUT KOÜ TIP FAKÜLTESİ PSİKİYATRİ AD

2 SUNUM AKIŞI Karaciğer Yetmezliği: Giriş, Tanı, Etiyoloji ve Tarihçe
İlaçların Farmakokinetiği Karaciğer Yetmezliğinde Psikotrop İlaç Metabolizmasını Etkileyen Faktörler Karaciğer Yetmezliğinde Antidepresan İlaç Kullanımı Karaciğer Yetmezliğinde Antipsikotik İlaç Kullanımı Karaciğer Yetmezliğinde Duygudurum Düzenleyici İlaçların Kullanımı Karaciğer Yetmezliğinde Anksiyolitik / Hipnotik İlaçların Kullanımı Hatırlatmalar Kaynaklar

3 Sunum Amacı Alkol-madde kullanımına eşlik eden karaciğer harabiyeti gibi birincil psikiyatrik bozukluklar, kronik hastalığa bağlı ikincil psikiyatrik bozukluklar ve tedavilerin psikiyatrik komplikasyonları (IFN tedavisiyle anksiyete, depresyon, irritabilite, psikoz, deliryum, mani ve demans) nedeniyle hastalara yaygın psikiyatrik tedavi gerekmektedir. Psikiyatrik hastalıkların uygun tedavisi, birlikte var olan fiziksel hastalığın seyrine olumlu etkide bulunabilirken, hastanın yaşam kalitesini de arttırabilmektedir. B Duman, A Yılmaz, A Soykan, H Kumbasar . Kronik Karaciğer Hastalıkları ve Psikiyatri .Türkiye Klinikleri Dahili Tıp Bilimleri Dergisi Psikiyatri 2006;2(47):64-69 Uluğ M.Kronik hepatitli hastalarda interferon tedavisi öncesi psikiyatrik değerlendirme yapılması: bir olgu sunumu. anatol j clin ınvestig 2010:4(2):

4 Giriş Karaciğer Yetmezliği ;
Yaygın ve önemli mortalite - morbidite nedenidir. Klinik görünümleri çeşitlidir. Sıklıkla nöropsikiyatrik semptomlar eşlik eder. Karaciğer yetmezliği; viral enfeksiyonlar, kolestatik hastalıklar, alkolizm, toksisite, metabolik ve otoimmun hastalıklar sonucu gelişebilir. Özkan M. Genel Tıpta Psikotrop İlaç Kullanımı.Temel Psikofarmakoloji. Yüksel N (Ed), 1. Baskı, Türkiye Psikiyatri Derneği Yayınları, Ankara, 63: , 2010

5 Karaciğer Yetmezliği Tanı ve Etiyoloji (1):
Kronik hastalıklar sonucu karaciğerde yaygın fibroz doku oluşması ve normal karaciğer dokusunun yerini anormal nodüllerin alması ile siroz meydana gelmektedir. Karaciğer yetmezliği tanısında klinik verilere göre en iyi değerlendirme Child- Pugh sınıflaması ile yapılır. Bu sınıflamada hastada asit, ensefalopati varlığı ile serum albumin, bilirubin düzeyi ve protrombin zamanı değişiklikleri göz önüne alınır. Akın P. Karaciğer sirozu. Cerrahpaşa İç Hastalıkları. Yazıcı H (Ed). 1.Baskı, İstanbul Medikal Yayıncılık, s: , (2005)

6 Karaciğer Yetmezliği Etiyoloji - Epidemiyoloji :
Kronik Karaciğer Yetmezliği’nin çok çeşitli nedenleri olsa da başta gelen nedenler viral hepatitler ve alkolik sirozdur. Etiyolojik nedenlerin sıklığı kültürel ve ekonomik nedenlerle ilişkilidir. Ülkemizde yapılan çeşitli araştırmalarda etiyolojik neden olarak viral hepatitlerin görülme sıklığı %50-90 arasında değişmekte iken alkolik siroz %10 dolaylarındadır. Karagöz İ, Haktanır A. Kronik karaciğer hastalıkları. Tıp araştırmaları dergisi : 2 (2) :33-40

7 Tarihçe: Galen melankolinin kara safranın fazlalığından dolayı oluştuğunu söylemiştir. Hipokrat ekolü, vücutta insanın duyguları ile ilgili dört sıvının olduğunu (kan, sarı safra, kara safra, lenf) ve bunlardan kara safra ve lenf sıvısının mani, melankoli ve paranoya gelişimine neden olduğunu ileri sürmüştür. Jadhav S (2000) The Cultural construction of Western depression. Anthropological Approaches to Psychological Medicine, V Skultans, J Cox (Ed), London, Jessica Kingsley Publishers Ltd, s

8 İlaçların Farmakokinetiği (1)
Hepatik Klirens (Clh) Karaciğerde ilacın metabolize edilmesi ve safraya itrahı sonucu bir dakikada ilaçtan temizlenen sanal plazma hacmine hepatik klirens (Clh) adı verilir. Hepatik klirens karaciğer kan akım hızı (Q) ile karaciğerden geçerken meydana gelen ekstraksiyon (ilacın kandan çekilip tutulması) oranın (E) çarpımına eşittir. Clh = Q X E E= (Ca- Cv)/ Ca Ca= karaciğere giren kandaki ilaç konsantrasyonu Cv= karaciğerden çıkan kandaki ilaç konsantrasyonu Q= sağlam erişkinde 1.5 L/ dak kabul edilir

9 Karaciğer Yetmezliğinde Psikotrop İlaç Metabolizmasını Etkileyen Faktörler (1)
Emilim : Karaciğer sirozu geliştikçe portal hipertansiyon, splanknik alanda göllenmeye neden olarak ince barsaktan ilaç emilimini geciktirir. Kullanılan antiasit ilaçlar ve ozmotik laksatifler bağırsak Ph’ını değiştirerek ve pasajı hızlandırarak ilaç emilimini azaltırlar. Özkan M. Genel Tıpta Psikotrop İlaç Kullanımı.Temel Psikofarmakoloji. Yüksel N (Ed), 1. Baskı, Türkiye Psikiyatri Derneği Yayınları, Ankara, 63: , 2010

10 Karaciğer Yetmezliğinde Psikotrop İlaç Metabolizmasını Etkileyen Faktörler (2)
Dağılım: Asit, periferik ödem gibi sıvı birikimleri, hem suda çözünen hem de proteine bağlanan ilaçların düzeylerini azaltır. Oluşan karaciğer içi ve dışı şantlar nedeniyle, karaciğer kanlanması azalır ve özellikle karaciğer ilk geçiş metabolizması etkilenir. George GF et al. Saunders, 1979: Crone et al, Psychosomatics,May/June 2006, 47,3:188

11 Karaciğer Yetmezliğinde Psikotrop İlaç Metabolizmasını Etkileyen Faktörler (3)
Yüksek düzeyde ilk geçiş metabolizmasına uğrayan ilaçların kararlı düzeye erişmeleri daha güçtür ve kaçınılması gerekir. Crone et al, Psychosomatics,May/June 2006, 47,3:188

12 Karaciğer Yetmezliğinde Psikotrop İlaç Metabolizmasını Etkileyen Faktörler (4)
Proteine bağlanma: Lityum, gabapentin, venlafaksin ve metilfenidat haricinde psikotropik ilaçların çoğu yüksek oranda proteine bağlanır. Karaciğer yetmezliğinde albumin ve alfa-1 asit glikoprotein üretiminde azalma, proteine bağlanma oranlarını değiştirir, serbest aktif ilaç düzeylerinde artmaya yol açar. Bazı ilaçlar için (benzodiazepinler gibi) düşük albumin düzeyi artmış yan etkiyle ilişkilidir(örn. sedasyon). Blaschke TF, Clin Pharmacokinet, 1977;2:32-44 Greenblatt Dj et al, 1974;7:

13 Karaciğer Yetmezliğinde Psikotrop İlaç Metabolizmasını Etkileyen Faktörler (5)
Karaciğer metabolizması: Lityum, gabapentin, topiramat gibi psikotrop ilaçlar, atılım açısından böbreğe bağımlıdır. Diğerlerinin çoğu lipid çözünürdür daha polar bileşiklere biyotransformasyon amacıyla karaciğer metabolizasyonuna uğrar ve idrarla safra yolundan atılır. Hepatik metabolizma iki fazdan oluşur: Faz 1: oksidasyon, hidroliz,redüksiyon Faz 2: konjugasyon (glukronidasyon, asetilasyon) Crone et al, Psychosomatics,May/June 2006, 47,3:188

14 Karaciğer Yetmezliğinde Psikotrop İlaç Metabolizmasını Etkileyen Faktörler (6)
Sirozda glukronidasyon korunur. Bundan dolayı faz 1 biyotransformasyonu gerektirmeyen veya yalnızca glukronidasyona uğrayan psikotrop ilaçların seçimi avantajlı olabilir; Lorazepam Oksazepam gibi. Pacifici GM et al, Br j Pharmacol, 1990; 30:

15 Karaciğer Yetmezliğinde Psikotrop İlaç Metabolizmasını Etkileyen Faktörler (7)
Akut hepatit genellikle doz değişimi gerektirmez. Kronik hepatitli hastalarda karaciğer fonksiyon bozukluğunun ciddiyetine göre psikotrop dozları ayarlanmalıdır. Sirozlu hastada ilaç dozunda belirgin değişiklik gerekebilir. Tüm plazma proteinleri karaciğerde sentez edilir, proteine bağlanma karaciğer hastalıklarında değişir. Karaciğer hastalığının ciddiyeti Child-Pugh skorlama sistemi kullanılarak bildirilmektedir. Crone et al, psychosomatics,May/June2006, 47,3:188 (Crone et al, psychosomatics,May/June2006, 47,3:188)

16 Karaciğer Yetmezliğinde Psikotrop İlaç Metabolizmasını Etkileyen Faktörler (8)
CPS Sınıf A: Erken yetmezlik aşaması. Standard başlangıç dozunun %75-100’ünü tolere edebilir. CPS Sınıf B: Başlangıç dozunun %50-75 oranında azaltılması gerekmektedir. Doz ayarlaması ihtiyatlı yapılmalıdır. CPS Sınıf C: Genellikle belli oranlarda hepatik ensefalopati ile karakterizedir. İlaç kullanımı ihtiyatlı bir şekilde monitörize edilmelidir. Verbeeck R.K, Eur j Clin Pharmacol (2008) 64:

17 Karaciğer Yetmezliğinde Psikotrop İlaç Metabolizmasını Etkileyen Faktörler (9)
Hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda CPS’ye göre doz ayarlaması açısından tavsiye bulunmuyorsa aşağıdaki genel kabuller yardımcı olabilir: Yüksek hepatik ekstraksiyon oranına sahip ilaçlar(>%60): (Klorpromazin, flufenazin, ketiapin, buspiron, bupropion, sertralin gibi) Biyoyararlanım artar, başlangıç ve koruma dozu azaltılmalıdır (KC kan akımı azalır, biyoyararlanım artar) Düşük hepatik ekstraksiyonu olan ilaçlar(<%30) : ( karbamazepin, lamotrijin, valproat, aripiprazol, sertindol, alprazolam, diazepam, fluoksetin, sitalopram, lorazepam ) Biyoyararlanım N, başlangıç dozu N, koruma dozu azaltılmalı (Kc klirensi azalmıştır) Düşük Eh olan ilaçlardan proteine yüksek oranda bağlanan ilaçların (valproat, fenitoin) dozu azaltılmalıdır (sirozda protein miktarı azalır, bilirubin artar, ilaçların bağlanma noktasıyla yarışır)

18 Karaciğer Yetmezliğinde Psikotrop İlaç Metabolizmasını Etkileyen Faktörler (10)
Orta düzeyde (intermediate) karaciğer ekstraksiyonuna sahip ilaçlar(%30-60): ( haloperidol, olanzapin, risperidon, essitalopram, imipramin ) Bu gruptaki ilaçlar diğer iki grubun özelliğini gösterebilir. Başlangıç dozu biyoyararlanımda yükselme olacağından azaltılmalı, koruma dozu intrinsik hepatik klirensinde azalma olacağından dolayı ayarlanmalıdır. Hidrofilik ilaçlar Ödem ve asiti olan kronik karaciğer hastalarında hidrofilik ilaçların dağılım hacmi artacağından ilacın hızlı ve tam etki etmesi isteniyorsa yükleme dozunun artırılması gereklidir. C. Schlatter ve ark, Drug Safety, 2009;32(7):

19 Karaciğer Yetmezliğinde Psikotrop İlaç Metabolizmasını Etkileyen Faktörler (11)
İlaçların hepatik ekstraksiyonu ve/veya biyoyararlanımına göre sınıflandırılması doz ayarlaması için yararlı bir araçtır. İleri derecede sirozlu hastalarda sıklıkla renal fonksiyon bozukluğu gözlenir. Bu nedenle renal atılımı olan ilaçların da doz ayarlanmasına ihtiyaç vardır. Verbeeck RK, Pharmacokinetics and dosage adjustment in patient with hepatic dysfunction, 2008;64:

20 Antidepresanlar (1) Antidepresanların çoğu karaciğerde faz 1 oksidatif metabolizmaya girer ve dozları ayarlanmalıdır. Genel olarak transaminazlardaki küçük artışlar sıktır ve önemli değildir. Ancak AST ve ALT düzeylerinin 2-3 katına çıkması ve ALP veya bilirubin düzeylerindeki artış önemli olabilir. Özkan M. Genel Tıpta Psikotrop İlaç Kullanımı.Temel Psikofarmakoloji. Yüksel N (Ed), 1. Baskı, Türkiye Psikiyatri Derneği Yayınları, Ankara, 63: , 2010

21 Antidepresanlar (2) Monoamin Oksidaz İnhibitörleri:
Monoamin oksidaz inhibitörleri ve trisiklik antidepresanların yeni antidepresanlara göre karaciğer hasarı oluşturma ihtimali daha yüksektir. (Nefazodon) Monoamin oksidaz inhibitörleri hepatotoksiktir ve koma gelişimini hızlandırabilir. Eğer monoamin oksidaz inhibitörü kullanımı zorunlu ise moklobemid tercih edilmeli ve başlangıç dozu 1/3’e düşürülmelidir. Lucena et al, 2003, Expert opinion on drug safety, 2,249-62 Lloyd G. Liver Disorder. Handbook of Liaison Psychiatry. Lloyd G. And Gutrie E (Ed). First Published, Cambridge University Press, Cambridge, 17: ,2007

22 Antidepresanlar (3) Trisiklik Antidepresanlar:
İlk geçiş etkisinin yüksek olması ve proteine yüksek oranda bağlanır. Antikolinerjik yan etkileri kognitif bozukluğu olumsuz etkileyebilir; bağırsak tıkanması ve merkezi antikolinerjik etkilerinden ötürü KC ensefalopatisini ortaya çıkarabilir. İmipramin kolestatik sarılığı tetikleyebilmektedir, genellikle ilerleyici değildir. Horst D, Grace, Gastroenterology 1980;79: Lloyd G. Liver Disorder. Handbook of Liaison Psychiatry. Lloyd G. And Gutrie E (Ed). First Published, Cambridge University Press, Cambridge, 17: ,2007

23 Antidepresanlar (4) TSA kullanımı ile hepatit vakaları bildirilmiştir.
Akut hepatit nadir de olsa görülebilmektedir. 3-4 gün içinde hızlıca başlayıp, AST düzeyleri 20 katına kadar çıkabilmektedir. Bu durumda ilaç hemen kesilmeli ve bir daha başlanmamalıdır. Ciddi hepatik yan etkinin etiyolojisi bilinmemektedir. Anderson B, J Clin Psychiatr 1978;39:

24 Antidepresanlar (5) Seçiçi Serotonin Geri Alım İnhibitörleri:
Fluoksetin yarı ömrü uzun olan ve yüksek oranda karaciğerde metabolize edilen bir ilaçtır. Karaciğer yetmezliğinde doz azaltımı (en az %50) veya gün aşırı kullanımı tavsiye edilmektedir. Karaciğer hastalıklarında kanama riski yüksek olduğundan PT’si uzamış hastalarda kullanmaktan kaçınmalıdır. Andrade C. Serotonin reuptake inhibitor antidepressants and abnormal bleeding: a review for clinicians and a reconsideration of mechanisms, j. Clin Psychiatry, 2010 Dec;71(12):

25 Antidepresanlar (6) Paroksetin’in sirozlu hastalarda çoklu doz uygulamasından sonra eliminasyonu azalır. Paroksetinin en güvenilir seçenek olduğunu iddia edenler vardır fakat kesilme sendromu riski açısından dikkatli şekilde dengelenmelidir. Günlük doz %50 azaltılmalıdır. (başlangıç dozu 10 mg/gün) Fluoksetin ve paroksetine bağlı hepatotoksisite vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir. Lloyd G. Liver Disorder. Handbook of Liaison Psychiatry. Lloyd G. And Gutrie E (Ed). First Published, Cambridge University Press, Cambridge, 17: ,2007 Selim K, Kaplowitz N. hepatotoxicity of psychotropic drugs, Hepatology May;29(5): Dalhoff K, Pharmacokinetic of Paroxetine in patient with cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol 1991;41:

26 Antidepresanlar (7) Sertralin yüksek oranda karaciğerde metabolize olmaktadır. Yüksek oranda proteine bağlıdır. Sağlıklı gönüllülerle siroz hastalarının karşılaştırıldığı bir çalışmada; tek doz 100 mg sertralin alımı sonrası sağlıklı gönüllülere göre sirotik hastalarda EAA 4 kat büyük ve yarılanma ömrü 2.5 kat uzun bulunmuştur. Tedaviye 50mg/gün’den daha küçük dozlar ile başlamak ve doz ayarlamasını dikkatli yapmak gerekir. Demolis JL ve ark. Influence of liver cirrhosis on sertraline pharmacokinetics. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 394–397 Crone et al, psychosomatics,May/June 2006, 47,3:188 Selim K, Kaplowitz N. hepatotoxicity of psychotropic drugs, Hepatology May;29(5):

27 Antidepresanlar (8) Sertralin’in yol açtığı hepatit vakaları bildirilmiştir. Fluvoksamin %77 oranında proteine bağlanan bir ilaçtır. Sirozlu hastalarda yapılan çalışmalarda plazma yarı ömrü ve total bilirubin düzeyinin arttığı tespit edilmiştir. Sitalopram enzim etkileşimi minimaldir. Hepatik hasarı olan hastalarda doz azaltımı tavsiye edilir. Sitalopramın yol açtığı hepatit vaka bildirimleri mevcuttur. Collados V, Sertraline Hepatotoxicity: Report of a Case and Review of the Literature, Dig Dis Sci (2010) 55:1806–1807 Crone C. Treatment of Anxiety and Depression in Transplant Patients, Clin Pharmacokinet 2004; 43 (6): López-Torres E ve ark, Hepatotoxicity related to citalopram, Am J Psychiatry May;161(5):923-4

28 Antidepresanlar (9) Essitalopram düşük oranda proteine bağlanır (%56).
Essitalopram başlangıç dozu; yaştan ve karaciğer hasarının hafif (CPS:5-6) veya orta (CPS:7-9) düzeyde olmasından bağımsız olarak tüm hastalarda 10 mg/gün olarak kullanılabilir. Ciddi KC yetmezliğinde doz ayarlamasında dikkatli olunmalıdır. Rao N, Clin Pharmacokinet 2007;46(4):

29 Antidepresanlar (10) Serotonin Nöradrenalin Geri Alım İnhibitörleri:
Venlafaksin’in ilaç etkileşimlerine girmemesi ve proteine az bağlanması avantaj sağlamaktadır. Bazı hepatotoksisite vaka bildirimleri olmuştur. Venlafaksin ve trazodon birlikte kullanımına dair fulminan hepatit vakası bildirilmiştir. Hafif yetmezlik olgularında doz %50 azaltılmalıdır. Detry O ve Ark. Transplant Proc Oct;41(8):3435-6 Taylor D. ve ark. Use of psycgotropics in special patient groups. The Maudsley, The South london and Maudsley NHS trust &Oxleas NHS Trust Prescribing Guidelines,10.baskı, London, Informa Healthcare,s

30 Antidepresanlar (11) Duloksetin’in hafif karaciğer hasarında dahi KC klirensi ciddi derecede azalır. KC hasarında kullanılmamalıdır. Duloksetin ve alkolün etkileşerek karaciğer hasarına neden oldukları ya da önceden varolan karaciğer hasarlarının alevlenmesine yol açtıkları bildirilmiştir. Milnasipran CYP enzim sistemiyle etkileşim göstermez, glukronidasyon ile metabolize olur. Proteine bağlanma oranı düşüktür. KC hasarı olan hastalarda milnasipran doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Taylor D. ve ark. Use of psycgotropics in special patient groups. The Maudsley, The South london and Maudsley NHS trust &Oxleas NHS Trust Prescribing Guidelines,10.baskı, London, Informa Healthcare,s Montgomery SA, CNS Spectr, 2008,13:27-33 Puozzo c ve ark, Eur J Drug Pharmacokinet Apr-Jun;23(2):273-9

31 Antidepresanlar (12) Diğer Yeni Nesil Antidepresanlar:
Reboksetin’in KC Yetmezliğinde dozu yarıya düşürülerek başlanmalıdır. Bu hastalarda doz günde iki kez 2 mg ile başlanmalı 3 hafta sonra en fazla 6mg/gün dozuna çıkılmalıdır. Tianeptin ilk geçiş metabolizmasına uğramamaktadır. Karaciğer yetmezliğinin tianeptin kan düzeyine etkisi minimaldir. Trazodon karaciğer yetmezliğinde dikkatli kullanılmalıdır. Kent JM, Lancet, 2000;355: Alkın T, Ulas H. Genel Tıpta Psikotrop İlaç Kullanımı.Temel Psikofarmakoloji. Yüksel N (Ed), 1. Baskı, Türkiye Psikiyatri Derneği Yayınları, Ankara, 37: , 2010 Le Bricquir et al,J Hepatol 1994;21: Doksat MK, 2008, Üçüncü nesil antidepresanları kullanma klavuzu, İstanbul, sigma publishing

32 Antidepresanlar (13) Noradrenalin / Dopamin Geri Alım İnhibitörleri:
Bupropion, depresif belirtiler ve nikotin bağımlılığı açısından tercih edilebilir. Aynı zamanda yorgunluk, bilişsel bozukluklar ve psikomotor retardasyon gibi IFN-alfa tedavisine bağlı yan etkiler açısından da yarar sağlayabilir. Hafif ve orta düzey karaciğer hasarı olan bireylerde doz azaltılması düşünülmelidir. James W. Ve er al,Bupropion for major depressive disorder: pharmacokinetics and formulation condirations, Clinical Therapeutics, 2005, volume 27,number 11

33 Antidepresanlar (13) Bupropion, ciddi KC hasarı olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalı, dozu ve doz sıklığı azaltılmadır. Doz iki günde bir 150 mg’ı geçmemelidir. Bupropion kullanımının yol açtığı akut hepatit vaka bildirimi vardır. Mirtazapin hepatik metabolizasyona uğrar. Sedatif etkisi vardır. KC yetmezliğinde % 50 doz azaltılması önerilir. Malek-Ahmadi P, Bupropion for treatment of interferon-induced depression, Ann Pharmacother Jul-Aug;38(7-8):1202-5 Alvaro D,Acute cholestatic hepatitis induced by bupropion prescribed as pharmacological support to stop smoking. A case report, Dig Liver Dis Nov;33(8):703-6 Taylor D. ve ark. Use of psycgotropics in special patient groups. The Maudsley, The South london and Maudsley NHS trust &Oxleas NHS Trust Prescribing Guidelines,10.baskı, London, Informa Healthcare,s

34 Antipsikotikler (1) Karaciğer yetmezliğinde haloperidol en sık kullanılan antipsikotiktir. Karaciğer hasarında düşük dozlarda kullanılabilir. İntramusküler kullanılabilmesi önemli bir avantajdır bundan dolayı psikotik semptomlar hızlıca kontrol altına alınabilir. Klorpromazin karaciğer fonksiyon testlerinde %25 oranında asemptomatik yükselmeye neden olur. Lloyd G. Liver Disorder. Handbook of Liaison Psychiatry. Lloyd G. And Gutrie E (Ed). First Published, Cambridge University Press, Cambridge, 17: ,2007 Selim K. Ve ark,Hepatology,May,1999:

35 Antipsikotikler (2) Klorpromazin, intrahepatik kolestaza yol açabileceğinden kullanılmamalıdır. İlk bir ayda aşırı duyarlılık reaksiyonuna bağlı ortaya çıkan hepatit, dozdan bağımsızdır; döküntü ve eozinofili eşlik edebilir. Sedasyona ve konstipasyona yol açabilir. Karaciğer hasarında kullanılmamalıdır. Selim K. Ve ark,Hepatology,May,1999: Taylor D. ve ark. Use of psycgotropics in special patient groups. The Maudsley, The South london and Maudsley NHS trust &Oxleas NHS Trust Prescribing Guidelines,10.baskı, London, Informa Healthcare,s

36 Antipsikotikler (3) Zuklopentiksol / Flufenazin iki ilaç da yüksek düzeyde hepatik metabolizasyona uğrar. Zukopentiksol kullanımında geçici hafif transaminaz yükselmeleri bildirilmiştir. Doz ayarlamasının zor olması ve doz birikimine bağlı yan etki riskinin artmasından dolayı depo formlarından kaçınılmalıdır. Taylor D. ve ark. Use of psycgotropics in special patient groups. The Maudsley, The South london and Maudsley NHS trust &Oxleas NHS Trust Prescribing Guidelines,10.baskı, London, Informa Healthcare,s

37 Antipsikotikler (4) Sülpirid için karaciğer yetmezliğinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Kabızlık ve sedasyon yapıcı yan etkileri az olduğundan karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılabilir. Amisulpirid’in esas olarak böbreklerden atılması nedeniyle karaciğer fonksiyon bozukluklarında kullanım dozunun azaltılmasına gerek yoktur. Bressolle ve ark, Clin Pharmacokinet, 1989;17: Taylor D. ve ark. Use of psycgotropics in special patient groups. The Maudsley, The South london and Maudsley NHS trust &Oxleas NHS Trust Prescribing Guidelines,10.baskı, London, Informa Healthcare,s

38 Antipsikotikler (5) Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize olur. Hepatik hasarın farmakokinetiğine etkisi minimaldir. Hafif ve orta düzeyde hepatik hasarda doz ayarlamasına gerek yoktur ancak ciddi hepatik hasarda dikkatli olunmalıdır. Az sayıda hepatit vakası bildirilmiştir. Sheehan JJ. Ve ark, Current Drug metabolism,2010,11: Mallikarjun S, Clin Pharmacokinet 2008;47(8):

39 Antipsikotikler (6) Klozapin KC’de belirgin ölçüde ilk geçiş metabolizmasına uğrar. Yüksek oranda proteine bağlanır. 400 mg/gün klozapin tedavisi sonrası hastaların kan düzeylerinde 45 kata varan oranda ( ng/mL) değişiklik gösterebildiği gözlenmiştir. (n=58) Klozapin neden olduğu sedasyon ve kabızlık nedeniyle KC yetmezliğinde kullanılması güç bir ilaçtır. Fiziksel olarak sağlıklı bireylerin %10’unda AST,ALT ve GGT’de normalin iki katı artış görülür Potkin SG ve ark, J Clin Psycopharmacol,1994, 25: Hummer ve ark, J Clin Psychopharmacol,1997;17:

40 Antipsikotikler (7) mg/gün klozapin kullanımda AST’de yükselmenin ve eozinofilinin olduğu akut hepatit vakaları bildirilmiştir. İlacın bırakılmasıyla 5 haftada değerler normale dönmüştür. Ketiapin geniş ölçüde KC metabolizasyonuna uğrayan bir ilaçtır fakat yarı ömrünün kısa (6 saat) olması KC yetmezliğinde kullanımı konusunda avantaj sağlayabilir. Lloyd G. Liver Disorder. Handbook of Liaison Psychiatry. Lloyd G. And Gutrie E (Ed). First Published, Cambridge University Press, Cambridge, 17: ,2007 Yağcıoğlu EA, Atipik Antipsikotikler.Temel Psikofarmakoloji. Yüksel N (Ed), 1. Baskı, Türkiye Psikiyatri Derneği Yayınları, Ankara, 44: , 2010

41 Antipsikotikler (8) Karaciğer hasarı olan bireylerde kullanılan doz azaltılmalıdır. Ciddi karaciğer hastalığında ketiapin kullanımı kontrendikedir. Literatürde ketiapinin yol açtığı akut hepatik yetmezlik ile ilgili 2 vaka bildirimi yapılmıştır. Sedasyon ve kabızlık konusunda dikkatli olunmalıdır. Shpaner A. Drug-induced liver injury: hepatotoxicity of quetiapine revisited European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2008, 20:1106–1109 Taylor D. ve ark. Use of psycgotropics in special patient groups. The Maudsley, The South london and Maudsley NHS trust &Oxleas NHS Trust Prescribing Guidelines,10.baskı, London, Informa Healthcare,s

42 Antipsikotikler (9) Risperidon yüksek düzeyde proteine bağlanan bir antipsikotiktir. Üretici firma karaciğer hasarı olan hastalarda başlangıç dozununun azaltılmasını, doz titrasyonunun yavaşça yapılmasını ve 4mg/gün dozunun aşılmamasını önermiştir. KFT’de geçici asemptomatik yükselmeler gözlenebilir. Kolestatik hepatite ve akut karaciğer yetmezliğine yol açtığına dair vaka bildirimleri olmuştur. Kilo alımına bağlı KC yağlanması ortaya çıkabilir. Taylor D. ve ark. Use of psycgotropics in special patient groups. The Maudsley, The South london and Maudsley NHS trust &Oxleas NHS Trust Prescribing Guidelines,10.baskı, London, Informa Healthcare,s

43 Antipsikotikler (10) Paliperidon’un karaciğer hasarında doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. İleri derecede karaciğer yetmezlikli hastalarda kullanımı ile ilgili veri yoktur. Olanzapin büyük ölçüde karaciğerden metabolize olmasına rağmen ciddi karaciğer yetmezliğinde farmakokinetiği az değişim gösterir. Boom S. Ve ark,int J Clin Pharmacol Ther Oct;47(10):606-16 Yağcıoğlu EA, Atipik Antipsikotikler.Temel Psikofarmakoloji. Yüksel N (Ed), 1. Baskı, Türkiye Psikiyatri Derneği Yayınları, Ankara, 44: , 2010

44 Antipsikotikler (11) Literatürde bu çelişki açıklanamamıştır ama orta düzey KC yetmezliği olan hastalarda glukronidasyondaki kısmi korunma bunun sebebi olabilir. Olanzapin’in sedatif ve antikolinerjik (konstipasyon) etkisi dikkate alınmalıdır. Tedaviye 5 mg/gün ile başlanarak titrasyon önerilir. Sağlıklı yetişkinlerde ALT ve AST’de doz bağımlı, geçici asemptomatik yükselmeler bildirilmiştir. Sheehan JJ. Ve ark, Current Drug Metabolism,2010,11: Taylor D. ve ark. Use of psycgotropics in special patient groups. The Maudsley, The South london and Maudsley NHS trust &Oxleas NHS Trust Prescribing Guidelines,10.baskı, London, Informa Healthcare,s

45 Antipsikotikler (12) Olanzapin’e ait akut hepatit ve kilo alımına bağlı KC yağlanması vakaları bildirilmiştir. Sertindol’ün hafif ve orta düzeyde KC yetmezliği olan bireylerde sağlıklı bireylere kıyasla klirensi yaklaşık yarı yarıya azalmış olarak bulunmuştur. Bu hastalarda yavaş titrasyon ve düşük idame dozu önerilirken, ileri karaciğer yetmezliğinde kullanımı uygun değildir. Ozcanlı T ve ark. Progress in Neuro-Psychopharmacologu & Biological Psychiatry 30(2006) Taylor D. ve ark. Use of psycgotropics in special patient groups. The Maudsley, The South london and Maudsley NHS trust &Oxleas NHS Trust Prescribing Guidelines,10.baskı, London, Informa Healthcare,s

46 Antipsikotikler (13) Ziprasidon yüksek oranda proteine bağlanır (>%99). Hafif ve orta düzey hepatik hasarda farmokokinetiğinde klinik olarak belirgin bir değişiklik olmaz. Crone et al, Psychosomatics, May/June 2006, 47,3:188

47 Duygudurum Düzenleyiciler (1)
Valproat, yüksek oranda proteine bağlanan ve hepatik metabolizasyona uğrayan bir ilaçtır. Orta düzey karaciğer hasarında doz azaltılması ve sık aralıklarla KFT takibi önerilir. Doz ayarlamasında plazmadaki serbest ilaç fraksiyon düzeyinden yararlanılır. Taylor D. ve ark. Use of psycgotropics in special patient groups. The Maudsley, The South london and Maudsley NHS trust &Oxleas NHS Trust Prescribing Guidelines,10.baskı, London, Informa Healthcare,s )

48 Duygudurum Düzenleyiciler (2)
Valproat, ciddi ve aktif karaciğer hasarında kontrendikedir. KFT’de yükselme ve Fulminan Karaciğer Yetmezliği gibi ciddi durumlarla ilişkilidir. Özellikle genç çocuklarda hepatotoksiktir. Tedavide ilk üç ay riskli dönemdir. Krahenbu hl S ve ark, Mitochondrial diseases represent a risk factor for valproate-induced fulminant liver failure,Liver 2000: 20: 346–348

49 Duygudurum Düzenleyiciler (3)
Karbamazepin, yüksek oranda hepatik metabolizasyona uğrar. Akut karaciğer hastalığında kontrendikedir. Kronik stabil hastada dozu yarıya indirip, yavaşça titre ederek ve plazma düzeyini de takip ederek dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Hepatit, kolanjit ve nadiren de hapatik yetmezlikle ilişkili olabilir. Taylor D. ve ark. Use of psycgotropics in special patient groups. The Maudsley, The South london and Maudsley NHS trust &Oxleas NHS Trust Prescribing Guidelines,10.baskı, London, Informa Healthcare,s Krahenbu hl S ve ark, Mitochondrial diseases represent a risk factor for valproate-induced fulminant liver failure,Liver 2000: 20: 346–348

50 Duygudurum Düzenleyiciler (4)
Lamotrijin’in orta şiddette sirozda farmakokinetiği değişmediği halde şiddetli sirozda (asitli veya asitsiz) yarılanma ömrü ve oral alındıktan sonra kandan temizlenmesi önemli ölçüde uzar. Lamotrijine bağlı akut hepatit vakalarının çoğu diğer hepatotoksik ilaçlarla birlikte alımı sırasında olmuş olsa da tek başına lamotrijin kullanırken oluşan vaka da mevcuttur. Bülbül F ve ark, Duygudurum BozukluklarInda Lamotrijin Tedavisinin Karaciğer Enzimlerine Etkisi: Geriye Dönük Bir Çalışma Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say›: 3, 2008 Moeller K. Acute Hepatotoxicity Associated With Lamotrigine, Am J Psychiatry 165:4, April 2008

51 Duygudurum Düzenleyiciler (5)
Lamotrijin’in, Valproatla birlikte kullanımından kaçınılmalı ve başlangıç dozunun %50 azaltılması önerilir. Moeller K.,Acute Hepatotoxicity associated lamotrigine, Am J Psychiatry 165:4, April 2008

52 Duygudurum Düzenleyiciler (6)
Lityum karaciğerden metabolize olmadığından renal fonksiyon normal olduğu sürece doz kısıtlamasına ihtiyaç yoktur. Asit varlığında değişen sıvı dengesine ikincil doz ayarlaması gereklidir. Gabapentin böbrekten atılır ve karaciğer hastalıklarında doz ayarlaması gerekmez. Özkan M. Genel Tıpta Psikotrop İlaç Kullanımı.Temel Psikofarmakoloji. Yüksel N (Ed), 1. Baskı, Türkiye Psikiyatri Derneği Yayınları, Ankara, 63: , 2010

53 Duygudurum Düzenleyiciler (7)
Topiramat ile ilgili doz uyarımı yoktur. Epilepsi hastalarından edinilen deneyimler; Topiramat’ın hepatotoksisiteyle bağlantılı olmadığı, Tedavi sırasında kan düzeyi izlemi gerektirmediğini göstermektedir. Karamustafaloğlu O. Ve ark. Psikiyatrik Bozukluklarda Topiramat Kullanımı,Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2004;14:26-37

54 Anksiyolitikler ve Hipnotikler (1)
Flurozepam, midazolam ve triazolam dışındaki benzodiyazepinler düşük hepatik ekstraksiyona uğrayan ilaçlardır. Lorazepam, oksazepam ve temazepam faz II glukronidasyon yoluyla metabolize olur. Sirozda glukronidasyon korunduğundan bu ilaçlar daha güvenlidir. Sclatter C. Ve ark. Pharmacokşnetic changes of Psychotropic Drugs in Patients with Liver Disease, Drug Safety2009;32(7):

55 Anksiyolitikler ve Hipnotikler (2)
Benzodiyazepinler koma ve hepatik ensefalopatiyi artırabilirler. Bu nedenle dikkatli kullanılmalıdır. Diazepam dozu %50 azaltılmalıdır. Ciddi ve akut karaciğer hastalığında kaçınılmalıdır. Lorazepam, oksazepam ve temazepam düşük dozlarda tercih edilebilir. Oksidatif enzim aktivitesi organ yetmezliği, ilaç etkileşimi gibi durumlardan etkilenir. Crone C. Treatment of Anxiety and Depression in Transplant Patients, Clin Pharmacokinet 2004; 43 (6):

56 Anksiyolitikler ve Hipnotikler (3)
Lorazepam glukronidasyon yoluyla metabolize olduğundan bu sorunlardan etkilenmez. Lorazepam’ın yarı ömrü saattir ve aktif metaboliti bulunmamaktadır. Zopiklon’un eleminasyonu da azalır. 3.75 mg/gün dozda dikkatli bir şekilde kullanılabilir, toplam günlük doz 7,5 mg/gün’ü aşmamalıdır. Drover DR, Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of short-acting hynosedatives:zoleplon, zolpidem and zopiclone. Clin Pharmacokinet, 2004;43: Lloyd G. Liver Disorder. Handbook of Liaison Psychiatry. Lloyd G. And Gutrie E (Ed). First Published, Cambridge University Press, Cambridge, 17: ,2007

57 Anksiyolitikler ve Hipnotikler (4)
Zolpidem, karaciğerde metabolize olur idrarla atılır. Yarılanma ömrü sağlıklı erişkinlerde saattir. Karaciğer hasarı olanlarda bu süre uzar. Karaciğer hastalığı olanlarda önerilen doz 5 mg’dır. Ciddi KC yetmezliğinde kontrendikedir. Drover DR, Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of short-acting hynosedatives:zoleplon, zolpidem and zopiclone. Clin Pharmacokinet, 2004;43:

58 Anksiyolitikler ve Hipnotikler (5)
Buspiron; hepatik ekstraksiyonu yüksek olan bir ilaçtır. Karaciğer hastalığında kullanımı kontrendikedir. Pregabalin ihmal edilebilir düzeyde metabolizasyona uğrar(<%2). Böbreklerden değişmeden atılır. Plazma proteine bağlanmaz, hepatik metabolizasyona uğramaz dolayısıyla enzim indüksiyonu ve inhibisyonu yapmaz. Sclatter C. Ve ark. Pharmacokşnetic changes of Psychotropic Drugs in Patients with Liver Disease, Drug Safety2009;32(7): Menachem EB, Pregabalin Pharmacology and its Relevance to clinical practice, Epilepsia 2004;45(6):13-18

59 Hatırlatmalar (1): Karaciğer hasarı arttıkça başlangıç dozu ve maksimum doz azaltılmalıdır. Küçük dozla başlanılmalı, doz yavaşça artırılmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri makul bir belirteç olmasına karşın hasarla korelasyonu iyi değildir. İlk geçiş metabolizasyonu yüksek olan ilaçlar düşük dozlarda kullanılmalıdır. (TSA, Haloperidol)

60 Hatırlatmalar (2): KFT tedaviye başlamadan önce ölçülmelidir. Haftalık takip edilmelidir. Hepatik ensefalopatiyi ağırlaştıracağından dolayı sedatif etkisi yüksek olan ve konstipasyona yol açan ilaçlardan uzak durulmalıdır. Ödem ve asiti olan kronik karaciğer hastalarında hidrofilik ilaçların (Lityum) dağılım hacmi ilacın doz ayarlaması açısından dikkate alınmalıdır. Lloyd G. Liver Disorder. Handbook of Liaison Psychiatry. Lloyd G. And Gutrie E (Ed). First Pub. Cambridge Unii. Press, Cambridge, 17: ,2007 Taylor D. ve ark. Use of psycgotropics in special patient groups. The Maudsley, The South london and Maudsley NHS trust &Oxleas NHS Trust Prescribing Guidelines,10.baskı, London, Informa Healthcare,s

61 Hatırlatmalar (3): İlaç Grubu Tavsiye Edilen ilaçlar ve Dozlar
Antipsikotikler Haloperidol: düşük doz veya Sulpiride/Amisulpiride: Böbrek Fonk. N ise doz azaltma. Antidepresanlar İmipramin: 25 mg/gün ile başla yavaş titre et (en fazla haftada bir) veya Paroksetin veya Sitalopram: 10 mg/gün başla, yavaş titre et (gerekiyorsa). (artmış kanama riskini unutma) Duygudurum Düzenleyiciler Lityum: Plazma düzeyiyle takip et. Asit düzeyi değişiminde dikkat et. Sedatifler Lorazepam, oksazepam, temazepam: Kısa yarı ömürlü, aktif metaboliti olmayan benzodiyazepinlerdir. Düşük dozda dikkatle kullanmalıdır.( hepatik ensefalopatiyi ağırlaştırabilir) Zopiklon: Orta düzey Kc hasarında 3.75 mg/gün kullan Taylor D. ve ark. Use of psycgotropics in special patient groups. The Maudsley, The South london and Maudsley NHS trust &Oxleas NHS Trust, Prescribing Guidelines,10.baskı, London, Informa Healthcare,s

62 KAYNAKLAR (1) Özkan M. Genel Tıpta Psikotrop İlaç Kullanımı.Temel Psikofarmakoloji. Yüksel N (Ed), 1. Baskı, Türkiye Psikiyatri Derneği Yayınları, Ankara, 63: , 2010 Akın P. Karaciğer sirozu. Cerrahpaşa İç Hastalıkları. Yazıcı H (Ed). 1.Baskı, İstanbul Medikal Yayıncılık, s: , (2005) Karagöz İ, Haktanır A. Kronik karaciğer hastalıkları. Tıp araştırmaları dergisi : 2 (2) :33-40 Jadhav S (2000) The Cultural construction of Western depression. Anthropological Approaches to Psychological Medicine, V Skultans, J Cox (Ed), London, Jessica Kingsley Publishers Ltd, s Grant BF, Arch Gen Psychiatry 2004;61: Crone et al, Psychosomatics,May/June 2006, 47,3:188 B Duman, A Yılmaz, A Soykan, H Kumbasar . Kronik Karaciğer Hastalıkları ve Psikiyatri .Türkiye Klinikleri Dahili Tıp Bilimleri Dergisi Psikiyatri 2006;2(47):64-69 Uluğ M.Kronik hepatitli hastalarda interferon tedavisi öncesi psikiyatrik değerlendirme yapılması: bir olgu sunumu. anatol j clin ınvestig 2010:4(2): Blaschke TF, Clin Pharmacokinet, 1977;2:32-44 Greenblatt Dj et al, 1974;7: Verbeeck R.K, Eur j Clin Pharmacol (2008) 64: Lucena et al, 2003, Expert opinion on drug safety, 2,249-62 Lloyd G. Liver Disorder. Handbook of Liaison Psychiatry. Lloyd G. And Gutrie E (Ed). First Published, Cambridge University Press, Cambridge, 17: ,2007 Horst D, Grace, Gastroenterology 1980;79: Selim K, Kaplowitz N. hepatotoxicity of psychotropic drugs, Hepatology May;29(5):

63 KAYNAKLAR (2) Dalhoff K, Pharmacokinetic of Paroxetine in patient with cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol 1991;41: Montgomery SA, CNS Spectr, 2008,13:27-33 Puozzo c ve ark, Eur J Drug Pharmacokinet Apr-Jun;23(2):273-9 C. Schlatter ve ark, Drug Safety, 2009;32(7): Taylor D. ve ark. Use of psycgotropics in special patient groups. The Maudsley, The South london and Maudsley NHS trust &Oxleas NHS Trust Prescribing Guidelines,10.baskı, London, Informa Healthcare,s Bressolle ve ark, Clin Pharmacokinet, 1989;17: Sheehan JJ. Ve ark, Current Drug metabolism,2010,11: Mallikarjun S, Clin Pharmacokinet 2008;47(8): Potkin SG ve ark, J Clin Psycopharmacol,1994, 25: Hummer ve ark, J Clin Psychopharmacol,1997;17: Yağcıoğlu EA, Atipik Antipsikotikler.Temel Psikofarmakoloji. Yüksel N (Ed), 1. Baskı, Türkiye Psikiyatri Derneği Yayınları, Ankara, 44: , 2010 Krahenbu hl S ve ark, Mitochondrial diseases represent a risk factor for valproate-induced fulminant liver failure,Liver 2000: 20: 346–348 Karamustafaloğlu O. Ve ark. Psikiyatrik Bozukluklarda Topiramat Kullanımı,Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2004;14:26-37 Bülbül F ve ark, Duygudurum BozukluklarInda Lamotrijin Tedavisinin Karaciğer Enzimlerine Etkisi: Geriye Dönük Bir Çalışma Klinik psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 18, Say›: 3, 2008 Crone C. Treatment of Anxiety and Depression in Transplant Patients, Clin Pharmacokinet 2004; 43 (6):

64 Teşekkürler…

65 TEŞEKKÜRLER…