BİYOLOJİK SAVAŞ Mesut ORTATATLI Tıbbi KBRN Kursu.

... konulu sunumlar: "BİYOLOJİK SAVAŞ Mesut ORTATATLI Tıbbi KBRN Kursu."— Sunum transkripti:

1

2 BİYOLOJİK SAVAŞ Mesut ORTATATLI Tıbbi KBRN Kursu

3 Düşmanını tanı, kendini tanı, yüzlerce savaşta tehlikeden korun Sun Tzu MÖ 500 AMAÇ

4 Primum nil nocere Tıp Öğretisinin Kuralı

5 Önce kendini koru KBRN Kargaşasının Kuralı Dead Heroes Save No One !

6  Mikroorganizmalar  Toksinler  Biyolojik Savaş Ajanı (BSA) Biyolojik Savaş

7 Tarihçe  İlk ve Ortaçağ’da Moğol ve Arap orduları  Vebadan ölen insanlar ve hayvan leşleri - Su  Tatarların 14’üncü yüzyılda (1346–1347)  Vebalı asker cesetlerini şehir surlarının üzerinden

8 Tarihçe  Çin-Japon savaşı (1930’lu yıllar)  Japonlar vebalı pireler Çin şehirleri üzerine  Mançurya’daki ‘’Unit 731’’  Savaş mahkûmları üzerinde biyolojik ajan deneyleri

9 Tarihçe  Sverdlovsk, 1979  68/79 insanın ölmesi  Tokyo metrosu  8 kez antraks ve botilismus (JAMA, May 12, 1999; 281, No. 18 /Science, 1994; 266: 1202-1208)

10  16 Eylül-25 Ekim 2001  Şarbon sporlarıyla kontamine edilmiş mektuplar  5/11 kişinin ölümü Tarihçe

11 Biyolojik Silahlar Sözleşmesi  17 Haziran 1925  108 ülke imzalı Cenevre Anlaşması  1972  103 imzalı “Biyolojik Silahlar Sözleşmesi”  Bakteri ve toksinlerin  Geliştirilmesi  Üretimi  Depolanması  Türkiye Cumhuriyeti  26 Mart 1975

12  Elde edilmeleri ucuz ve kolay  Özellikle aerosol  Çok küçük dozlarda hastalık  Bulaşıcılığı yüksektir  Tedavisiz olgularda ölüm  Toplum üzerinde panik Biyolojik Savaş Ajanları

13  Gizlenebilir  Biyoteknoloji, aşı ve ilaç üretimi, tarım ve hayvancılık  Genetik girişimler  Belirlenmeleri oldukça zor  Duyularla anlaşılmaz.

14 Biyolojik Savaş Ajanları  İnkübasyon süresi  Dost-düşman ayrımı yapamaz  Sağlam deriye nüfuz etmezler  Solunum veya sindirim yolu  Doğal bir epidemi ayrımı

15 Biyolojik Savaş Ajanları Fakirin Atom Bombası

16 Biyolojik Savaş Ajanları Fakirin Atom Bombası

17 Anthrax salgını- Sverdlovsk/1979 Biyolojik Savaş Ajanları

18 Biyolojik Silah Saldırısı Nasıl Olur?  Büyük bir aerosol salınımı ile başlar.  Sessiz, görünmez ve kokusuzdur.  İlk bulgu günler sonra ortaya çıkabilir.  Olağan dışı bir epidemi

19 Biyolojik Savaş Ajanı-Doğal Epidemi Ayrımı  Birlikte yaşayan topluluklarda ani başlayan ve çok sayıda kişiyi etkileyen benzer hastalık tablolarının görülmesi,  Özellikle aynı aile veya aynı topluluk içinden gelen ensefilit olguları  Hemorajik mediastinit  Karaciğer enzim yüksekliği ile seyreden ağır pnömoniler  Yüksek ateş ve pıhtılaşma bozukluklarının bir arada görülmesi  Çok sayıda kişiyi etkileyen bulantı, kusma, diyare ve ateş yükselmesi

20 Biyolojik Savaş Ajanı-Doğal Epidemi Ayrımı  Çok sayıda açıklanamayan hastalık ve ani ölümler,  Hastalık etkeninin beklenenden daha ağır klinik tablolara neden olması veya rutin tedavisine cevap vermemesi,  Daha çok diğer bulaş şekli görüldüğü halde inhalasyon bulaşının olması gibi beklenmedik klinik formların görülmesi,

21 Biyolojik Savaş Ajanı-Doğal Epidemi Ayrımı  O bölge veya mevsimde görülmeyen hastalıkların gözlemlenmesi,  O bölgede bulunmayan bir vektörle bulaşan hastalıkların görülmesi,  Bir toplumda çok fazla aynı ya da farklı hastalıkların seri bir şekilde gelişmesi,  Yaş grubuna uygun olmayan hastalıkların görülmesi,

22 Biyolojik Savaş Ajanı-Doğal Epidemi Ayrımı  Mikroorganizmaların, genelde görülmeyen suş veya varyantının hastalık oluşturması veya beklenmedik bir antibiyotik rezistansına sahip olması,  Farklı zaman ve yerlerde aynı genetik yapıya sahip mikroorganizmaların salgın yapması,  Ortamda ajanın atılmasını sağlayan apareylerin bulunması.

23 Etkileri  İnsanlarda ve hayvanlarda salgın hastalıklar  Tarımsal ekosistemi, yabani yaşam faunası ve habitatını tehdit eder  Toprak, yüzey kontaminasyonu  Tarımsal sanayide ekonomik kayıp

24 Biyoterörizme Hazırlık 1. Tanıma; bölge sağlık personeli sıradışı hastalığı veya hastalık paternini tanıyacak durumda olmalıdır. 2. Cevap; Ulusal ve bölgesel sağlık kuruluşları biyolojik saldırıya hazırlıklı ve uyanık olmalıdır.

25 Hasta İzolasyon ve Korunma Tedbirleri Standart Korunma Tedbirler  Hastaya temastan sonra eller yıka,  Hasta kanı, vücut sıvısı, sekresyonları, ve çıkartılarına eldivensiz dokunma,  Hastaya müdahale ederken, kan, vücut sıvısı, sekresyonlar, ve çıkartıların sıçrama ihtimali varsa maske, göz ve yüz koruyucu gözlük kullan,  Hastada kullanılan malzemeler başka hastalarda kullanılmamalı ya da tekrar kullanılacaksa sterilize edilmelidir.  Standart korunma tedbirleri tüm hastal ı klarda uygulanmal ı d ı r.

26 Hasta İzolasyon ve Korunma Tedbirleri Damlacık Korunma Tedbirleri  Standart korunma tedbirleri, +  Hasta ya da aynı hastalığı taşıyanlar özel bir odada yatırılır, mümkün değil ise diğer hastalarla arasında en az 1 metre mesafe sağlanır,  Hastanın 1 metreden daha yakınında çalışılacaksa maske takılır,  Hastanın odadan çıkması engellenir, çıkması gerekiyorsa hastaya maske takılır.  Rutinde, invazif Haemophilus influenzae ve meningokok, ilaç- dirençli pnömokok, difteri, boğmaca, mikoplazma, AGBHS, influenza, kabakulak, kızamıkcık ve parvovirüs infeksiyonlarında,  BSA’da akciğer vebasında uygulanır.

27 Hasta İzolasyon ve Korunma Tedbirleri Solunum Korunma Tedbirleri  Standart korunma tedbirleri, +  Hasta, HEPA filtreli, saatte 6 – 12 kez hava sirkülasyonu sağlayan negatif basınçlı özel bir odaya yatırılır,  Hasta odasına girerken koruyucu elbise, eldiven, maske ve koruyucu gözlük kullanılır,  Hastanın odadan çıkması engellenir, çıkması gerekiyorsa hastaya maske takılır.  Rutinde, kızamık, suçiçeği, akciğer tüberkülozu,  BSA’da çiçek hastaları ve bazı viral hemorajik ateşler için uygulanır.

28 Hasta İzolasyon ve Korunma Tedbirleri Temas Korunma Tedbirleri  Standart korunma tedbirleri, +  Hasta ya da aynı hastalığı taşıyanlar özel bir odada yatırılır,  Hasta odasına girerken eldiven takılır ve infektif materyale temas edilir ise eldiven değiştirilir.  Hasta diyare ise, kolostomi veya dreni varsa ya da pansuman yapılacaksa odaya girerken önlük giyilmelidir.  Hastanın odadan çıkması engellenir,  Hastanın kullandığı malzemeler ve yatak takımları günlük temizlenmelidir,  Steteskop gibi hasta üzerinde kullanılan cihazlar sadece o hasta ya da aynı grup hastalar için ayrılmalıdır. Mümkün değil ise her kullanımdan sonra dezenfekte edilmelidir.  Rutinde, MRSA, VRE, Clostridium difficile, RSV, parainfluenza, enterovirüsler, gaita kontrolü olmayan hastalar, cilt (SHDS, HSV, impetigo, bit, uyuz) ve hemorajik konjunktivitli hastalarda,  BSA’da viral hemorajik ateşlerde uygulanır.

29 Biyolojik Atak ve Kampanya

30  1970 yılında WHO ’ nun yaptığı bir çalışma;  5 milyon nüfusa sahip şehir  50 kg. şarbon basili  250.000 kişide hastalık  100.000 kişi ölecek  Toplam maliyetin 26.2 milyar dolar Senaryo

31 Biyolojik Savaş Ajanları (CDC sınıflaması) Kategori A Kategori B Kategori C Antraks (Bacillus anthracis) Bruselloz (Brucella bakterileri) Hantavirüsler Botulismus (Clostridium botulinum toksini) Epsilon toksini (Clostridium perfringens) Çoklu dirençli tüberküloz Veba (Yersinia pestis) Glanders (Burkholderia mallei) Nipah virüsü Çiçek (Variola major) Q ateşi (Coxiella burnetii) Tick-borne ensefalit virüsleri Tularemi (Francisella tularensis) Risin toksini (Ricinus communis) Tick-borne hemorajik ateş virüsleri Viral hemorajik ateşler Stafilokok enterotoksin B Sarı humma virüsü

32  Aerop, Gram pozitif basil  Endospor oluşturur,  2.5-10µm uzunluğunda, 0.5-2.5 µm kalınlığında  Kapsüllü  Non-hemolitik  Hareketsiz Bacillus anthracis

33 Sporulasyon Dipikolinik asit (Ca ++ şelatörü) Keratin benzeri sağlam bir yapı

34 Direnç ve Çevresel Etkileri  İskoçya açıklarındaki Gruinard adası  36 yıl şarbon sporları ile kontamine  Adanın dekontami nasyonu;  1979 - 1987  280 ton formaldehit  2000 ton deniz suyu

35 Antijenik Yapısı  Polipeptit yapısında, tek bir antijenik tipte kapsülü  Kompleks protein yapısında toksinleri Plazmid kontrolünde

36 Toksin  Üç immünojenik protein içerir,  Koruyucu antijen (KA)  Ödem faktörü (ÖF)  Letal faktör (LF)

37 cAMP Ödem Nekroz OksidatifMekanizmalar

38 ŞARBON (Anthrax, Milzbrant, Çoban çıbanı, Kara kabarcık)  Ot yiyen hayvanların hastalığı  İnsan infeksiyonu  Hayvancılık kaynaklı  Endüstriyel kaynaklı  Laboratuvar kaynaklı  Biyoterör kaynaklı

39 Epidemiyoloji  Tüm dünyada yaygın  Afrika ve Asya endemik  Türkiye ’ de yıllık; 350 - 550 olgu

40 Türkiye’de Şarbon Yıllar Yıl Ortası Nüfus a Vaka Sayısı b Morbidite Hızı (100.000) 1990575824463940,68 1991577362883540,61 1992590881012590,44 1993603844743270,54 1994617792884450,72 1995632065104080,65 1996627270004570,73 1997637450006901,08 1998647860004260,66 1999658190004600,70 2000678449033960,58 2001690817165320,77 2002704150643980,57 200371.772.7113250,45 200471.152.0002680,38 200571.500.0003190,45 200671.800.0003410,47 200772.000.000 a : Morbidite hızının hesaplanmasında kullanılan nüfuslar Devlet İstatistik Enstitüsü 2000 yılı nüfus sayımına göre yapılan projeksiyonlardır. b : Vaka sayıları rutin bildirim sisteminden elde edilmiştir.

41 Ardahan Kars Ağrı Erzurum Van Elazığ Bingöl Muş Urfa Samsun Çorum Ankara EskişehirYozgat Konya İçel Türkiye’de Şarbon

42 Şarbon

43 B. anthracis / spor inokülasyonu: Kaşıntı, yanma hissi 2-3. gün papül 3-4. gün vezikül: İçi kanlı, çevresi ödemli, eritemli 5-7. gün eskar: Ağrısızdır (nekroz), lenfanjit (+) > 10. gün iyileşme

44 Ödem bölgesi Veziküller Karakabuk (sert) AĞRISIZ Lezyonun Özellikleri

45 GIS Şarbonu Orofaringeal  Ateş  Orofaringeal lezyon  Boğaz ağrısı,  Disfaji  Servikal LAP  Toksemi İntestinal İntestinal  Ateş  Bulantı-Kusma  Karın ağrısı  Hematemez  Kanlı ishal  Assit  Toksemi

46 Biyoterörizm ajanı olarak Şarbon’dan iyi haberler  Günde 100 adet spor ile temas: Hastalık yok  %14’ünde burun ve boğaz kültürü pozitif  Solunumla en az 4.000- 80.000 spor = hastalık

47 Akciğer Şarbonu  Klinik olarak bifazik seyir görülür: 1. Dönem: Non-spesifik, prodrom 2. Dönem: Hipoksik-septik

48 Akciğer Şarbonu Kliniği  Non-spesifik prodrom dönemi  İnkübasyon süresi; 1-6 gün  Orta derecede ateş  Kas - gögüs ağrısı, öksürük; 3-5 gün  Hipoksik-septik dönem  Hırıltılı solunum,  Ani solunum güçlüğü,  Siyanoz  Sepsis ve menenjit ile 24-36 saat içinde kaybedilir.

49  Bronkoalveoler sistem primer olarak etkilenmez  Peribronşiyal ve mediastinal lenf bezlerinde sporlar  Hemorajik lenfadenit  Hemorajik mediastinit  Plevral effüzyon Önemli!...

50 Akciğer grafisi;Akciğer grafisi;  Plevral efüzyonlu veya efüzyonsuz mediasten genişlemesi Akciğer Şarbonu TANI

51  Gram, Giemsa boyama  Gram pozitif, sporlu basil  Kültür  Kan, balgam  Moleküler tanı yöntemleri (PCR)  Serolojik testler Mikrobiyolojik Tanı

52 Kültür  Sıvı ve katı besiyerlerindeki kültürlerden yapılan preparatlarda;  Kapsülsüz  Karışmış saç gibi uzun flamentler

53 Ayırıcı Tanı Deri Şarbonu   Karbonkül   Erizipel   Orbital sellülit   Tularemi Gastrointestinal Şarbon Orofaringeal:   Anjinler,   Parafaringeal abse, İntestinal:   Hemorajik gastroenteritler,   Akut batın,   Nekrotizan enterokolit.

54 Ayırıcı Tanı  Akciğer vebası  Tularemi  Grip Akciğer Şarbonu

55 Tedavi  Kinolonlar  Siprofloksasin 2 x 400 mg IV  Doksisiklin 2 x 100 mg  Penisilin 12 x 2 MÜ IV  Erirtomisin  Kloramfenikol  Tetrasiklinler  Gentamisin

56 Dikkat!  Trimetoprim/sülfometaksazol ve 3. kuşak sefalosiporinler etkisizdir.

57 Tedavi - Korunma  Monoklonal Ab (ABthrax)  KA  Yarı ömrü 15 – 20 gün  Nisan 2009: 20.000 doz teslimat  21 Mayıs 2009: FDA onayı  Temmuz 2009: 45.000 doz sipariş

58  Direkt temasın engellenmesi:  Koruyucu eldiven, giysi  Cerrahi aletlerin sterilize edilmesi (glutaraldehit %2-4, formaldehit %5-10),  Kontamine giysilerin yakılması,  El hijyeni. Korunma

59 Kemoproflaksi Penisilin Doksisiklin Siprofloksasin Penisilin Doksisiklin Siprofloksasin Aşı (0-2-4ncü hafta) 4 hafta + 60 gün

60 Şarbon Aşısı

61 Şarbonda Aşı Endikasyonları  Laboratuvarda doğrudan mikroorganizma ile çalışanlar,  İthal hayvan derisi veya tüyleri ile çalışanlar  Hastalığın sık görüldüğü coğrafyada, potansiyel infekte hayvan/hayvan ürünleri ile uğraşan kişiler,  Bakteriye maruz kalma riski yüksek veya biyolojik silah olarak kullanımı olası bölgelerde görevlendirilecek askeri personel

62 ÇİÇEK  Yüzyıllardan beri bilinen, bulaşıcı, mortalitesi yüksek, toksemi ve spesifik döküntü ile seyreden bir virus hastalığıdır.  Evrensel aşılamaya 1980 yılında son verildi.

63 ÇİÇEK  Tahminen Türkiye’de genç nüfus göz önüne alındığında toplumun ancak %20 kadarı bu hastalığa karşı bağışıklık kazanmış durumda  Kliniğinde iki dönem görülür;   Toksik dönem   Ekzantem dönemi

64 Klinik Toksik dönemde, ani yükselen ateş, sırt ve baş ağrısı, kusma ortaya çıkar, 2-4 gün sürer. Yüksek ateşten sonra ekzantem dönemi başlar. Hastalığın kendine özgü cilt döküntüleri ortaya çıkar.  Lezyonlar aynı görünümdedir  Daha çok yüz, kollar, bacaklar, ayak tabanı ve avuç içindedir (sentrpedal). Döküntüler, 8-9 günde krutlanır.

65 Çiçek Kliniği

66 Çiçekte Döküntü

67 Çiçekte Tanı  Cilt lezyonlarından elde edilen materyalin elektron mikroskobuyla veya PCR incelemesi  Hücre kültürü  Serolojik testler

68 Çiçek Tedavisi  Hastalıktan ölüm oranı; %20-30’dur.  Hayvan deneylerinde Cidofovir adlı ilaç ilk 24 saat içinde verilirse etkili olabileceği görülmüştür.

69 Çiçekte Korunma  Cilt döküntüleri tamamen geçene kadar izolasyon gerekir. (3 hafta)  Solunum izolasyonu gerekir. Bunun için negatif basınçlı odalara, özel filtrelere gerek vardır.  Cilt teması da eldiven, elbise gibi koruyucu önlemlerle engellenmelidir.  İlk çiçek hastalığı tanısı koyulduğunda yakın temasta olan kişilerin 72 saat içinde aşılanması hastalığın hafif atlatılmasını sağlar.

70 Aşı  Tek korunma yolu etkin bir aşılama çalışmasıdır. Amerika’da halen 15 milyon doz aşı stoklanmış durumda olup, terörist saldırının ortaya çıkmasından sonra Nisan 2002’ye kadar 54 milyon doz aşı üretilmesi planlanmıştır.

71 Risk Grupları  Çiçek tanısı almış hasta ile temas edenler,  Sağlık personeli,  Laboratuvar personeli,  Çiçek virusu ile kontamine olmuş aletlerle temas edenler,  Biyolojik etken olarak kullanılma ihtimali olan bölgelerde görev yapan askeri personel,

72 Aşı Kontrendikasyonları Aşı Kontrendikasyonları  Aşılanacak kişide veya birlikte aynı ortamı paylaştığı kişilerde cilt lezyonu varsa,  İmmünkomprimize kişilere,  Gebelere,  Diğer aşılarla birlikte uygulanmaz.

73 Çiçekte Kötü Senaryo  Negatif basınçlı ve filtreli odalar hiçbir ülkede yeterli miktarda değildir.  Temas sonrası ilk 72 saat içinde yakın temas edenlerin aşılanması gereklidir, aşı üretimi sınırlıdır.  İlk hasta ortaya çıktığında gerekli önlem alınmaz ise; 14 gün sonra meydana gelecek ikinci hastalık dalgası sonucu ilk hastaların hepsi en az 10 yeni kişinin infekte olmasına neden olacaktır.

74 Veba  Veba eski çağlardan beri “kara ölüm” olarak bilinen hastalıktır. İnsan dışında kemiricileri, domuzları ve kuşları infekte eder. Savaş koşullarında epidemi yapmaya oldukça uygun bir bakteridir. Meydana getirdiği büyük epidemilerle birçok savaşta önemli kayıplara ve bozgunlara yol açmıştır.

75 Veba  Semptom ve Bulgular: Akciğer vebası, 1-6 günlük inkübasyon döneminin ardından, üşüme- titreme ile yükselen ateş, baş ağrısı, kırıklık, halsizlik, ardından öksürük (hemoptizi), dispne, stridor, siyanoz, şok ve ölüm gelişir.  Ölüm, solunum yetmezliği, dolaşım kollapsı ve kanama diyatezindendir.  Bubonik vebada, ateş, kırgınlık, ağrılı lenfadenopati (bubon) olur ve tedavisiz olgularda septisemik (septik şok, tromboz, DIC) veya pnömonik forma gelişebilir.

76 Yersinia pestis  Tanı: Muayene bulguları nonspesifiktir. Hemoptizi ile seyreden pnömoni olgularında balgamda, periferik yayma, BOS ve lenf nodu aspirasyonunda bipolar boyanmış gram negatif basillerin görülmesi vebayı düşündürmelidir.  Kesin tanı, örneklerin kültüründe basilin üretilmesi iledir.  Seroloji de tanıda yardımcıdır.  Akciğer grafisi; yama tarzında infiltrasyonlar

77 Tedavi  Gentamisin 10-14 gün süreyle kullanılması yeterli tedaviyi sağlar.  Gentamisine alternatif olarak Siprofloksasin, Doksisiklin kullanabiliriz.

78 Korunma  Siprofloksasin veya Doksisiklin 7 gün süreyle kullanılır.  İnfeksiyon kontrolü; standart tedbirlere ek olarak damlacık infeksiyonu önlemleri (koruyucu maskeler)

79 Botulinum Toksini  Bilinen en potent toksindir  Kolay üretilir buna karşılık ortaya çıkan klinik tablolar ölümle sonuçlanır.  Su kaynaklı botulinum olgusu bildirilmemiştir.  Yapılan saldırıda kontamine besinler ve hava yolu önem kazanır.

80 Clostridium botulinum  Etki mekanizması; kolinerjik sinapslara irreversible bağlanır  Klinik; ateş yoktur, pitozis, çift görme, bulanık görme, disartri, paraliziler, solunum yetmezliği  Tanı; oldukça zor, fare deneyleri yapılıyor  Tedavi; at kaynaklı botulinum antitoksini  İnfeksiyon kontrolü; standart önlemler

81 Botulism saldırısı Sonrası Hastalığın Başlangıç Süresi

82 Tularemi Francisella tularensis  Hayvanlar arasında artropodlarla yayılır.  İnsanlara;  İnfekte hayvanların kirlettiği besinlerle,  Direkt kontakt ile,  Vektör kenelerle  İnhalasyon yolu ile bulaşır.  Çok az sayıda (10 tane dahi) bakterinin, bir artropod ısırığı veya bütünlüğü bozulmuş deriye teması bulaş için yeterlidir.  İnfeksiyon gelişimi için inhalasyonla 50 adet,  Yeme ile ise yüz milyonlarca bakteri gerekir.

83 Francisella tularensis  Zoonoz etkenidir  Kemiriciler başta olmak üzere çeşitli hayvanlar hasta / taşıyıcı olabilir  İklim, uygun konak, vektör, hayvan gruplarının yoğunluğu ekolojisini etkiler Kemiriciler  soğuk,yağışlı kene vb  yaz ayları kene vb  yaz ayları

84 DOĞAL YAŞAMI  Oldukça dayanıklıdır  Nemli ve soğuk ortamlarda, su, çamur, hayvan karkaslarında çamur, hayvan karkaslarında haftalarca / aylarca canlı haftalarca / aylarca canlı kalabilir kalabilir  Amip içinde yaşayabilir  Düşük ısıda 10 ay yaşayabilir

85 BİYOTERÖR  II. Dünya savaşı  Japonya ve ABD’de üretim çalışmaları  1973  ABD stokların imhası  1990  Sovyetler Birliği antibiyotik ve aşıya dirençli suşlar ile silah üretimi

86 TULAREMİ  İnkübasyon süresi 3-10 gündür  Değişik klinik formlarda seyreder  Giriş bölgesi, virulansı, konağın immün durumu klinik formu belirler

87 KLİNİK FORMLAR  Ülseroglangüler form (%50-85) ?!?,  Orofaringeal,  Tifo benzeri,  Okülo-glandüler,  Pnömoni ve menenjit şekilleridir.

88 ÜLSEROGLANGÜLER FORM  Bakterinin girdiği deri veya mukoza bölgesinde ülseratif bir papül ile başlar  Bakteri, lenfatikler aracılığı ile bölgesel lenf nodüllerine taşınır  Lenf nodülü büyür, hassastır, çoğunlukla süpüre olur  Nadiren bakteriyemiye neden olur

89 ÜLSEROGLANGÜLER FORM  Üşüme ile ateş 38-40 c kadar yükselir.  Halsizlik, iştahsızlık, kas ağrıları baş ağrısı vardır.  Bol terleme, rölatif bradikardi olguların yaklaşık yarısında gözlenir.

90 ÜLSEROGLANGÜLER FORM

91 OROFARİNGEAL  Orofaringeal formda bakteri infekte su ve gıdalar veya inhalasyonla bulaşır.  Ateş şiddetli boğaz ağrısı yakınması olan hastalarda daha çok eksüdatif tonsillit, bazen ülseratif tonsillit saptanır.  Ağız mukozasında da ülserler görülebilir.  Tek taraflı veya iki taraflı ağrılı servikal lenfadenomagali gelişir.

92 BİR TULAREMİ OLGUSUNDA SERVİKAL LENFADENOPATİ

93 TİFO BENZERİ  Tifoid formda bakterinin giriş yeri belli değildir. Muhtemelen çok fazla sayıda bakteri alındığında gelişir. Sistemik bulgularla seyreder. Hastalarda üşüme, yüksek ateş, baş ağrısı, kusma karın ağrısı, diyare, öksürük vardır. Septik şok, hepatit, menenjit, perikardit, pnömoni gelişebilir.

94 OKÜLO-GLANDÜLER  Glandüler formda giriş yeri belli değildir. Hastalık lenfadenit şeklinde seyreder. Bakteri kontamine parmaklar, kontamine su veya aerosol ile bulaşır. Konjonktiva hiperemik ve ödemlidir. Lakrimasyon ve fotofobi vardır. Konjonktivit genellikle tek taraflıdır. Korneal ülser gelişebilir. Hastalık görme kaybına yol açabilir.

95 PNÖMONİ  Pnömonik tularemi korkulan bir formdur. Bakterinin inhalasyonu veya hematojen yayılım sonucu gelişebilir. Hastalarda ateş, öksürük, ve yan ağrısı vardır.

96 ÜREME ÖZELLİKLERİ  Enfekte dokudan ilk izolasyonu zordur  Pasajlarında daha kolay ürer İlk izolasyon  3-7 gün İlk izolasyon  3-7 gün Pasajlar  2-3 gün Pasajlar  2-3 gün

97 LABORATUVAR ÇALIŞMA KOŞULLARI  Şüpheli örnek gönderilen laboratuvar uyarılmalıdır  Şüpheli örnek ile bsl-2, canlı bakteri ile bsl-3 koşullarında çalışılmalıdır  Şüpheli örnek ile bsl-2, canlı bakteri ile bsl-3 koşullarında çalışılmalıdır  Gerekli ise, örnek soğukta saklanmalıdır  Gerekli ise, örnek soğukta saklanmalıdır

98 SEROLOJİK TANI ¤ Aglutinasyon ¤ Mikroaglutinasyon ¤ ELISA

99 TÜRKİYE’DE TULAREMİ 1920  Trakya Bölgesi 1936  1953  Trakya, Antalya, Van 1988  Bursa 1997  Ankara-Ayaş  Bildirimi zorunlu değildi (2005 - )  Bursa Sağlık Müdürlüğü kayıtlarına göre olgu sayısı  1115

100 UÜTF MİKROBİYOLOJİ LABORATUVARLARINDA F tularensis MA POZİTİF SAPTANAN OLGU SAYILARI BURSA  1988   353 olgu BİLECİK  Mart1998  21“ SAMSUN-HAVZA  Aralık1999  34“ YALOVA  Nisan2000  22“ DÜZCE  Mayıs2000  21“ SİNOP  Ekim2000  27“ SİNOP  Mayıs 2001  13“ BOLU-GEREDE  Eylül2001  21“ SAMSUN  Aralık2001  15“ BALIKESİR  Ocak2002  8“ MANYAS  Şubat2002  8“ Toplam543 olgu

101 TEDAVİ ve KORUNMA  Streptomisin 30 mg/kg/gün IM 2 eşit dozda 10-14 gün süreyle kullanılır. Alternatif olarak Gentamisin 3-5 mg/kg/gün IV 10-14 gün süreyle kullanılır.  Canlı atenüe aşısı mevcut, tek doz uygulanır. %80 oranında koruyuculuk sağlar. Kemoprofilakside, doksisiklin 2x100 mg/gün 14 gün süreyle veya tetrasiklin 4x500 mg/gün 14 gün süreyle kullanılır.

102 Ruam (Glanders) Burkholderia mallei  Süvari birliklerinin savaş dışı bırakılması için I. ve II. Dünya savaşlarında kullanılmıştır.  Aerosol yolla oldukça bulaşıcıdır.  Atlardan insanlara geçerek tedavisiz olgularda fatal seyreder.  İnkübasyon periyodu: 10-14 gün  Klinik: Yüksek ateş, hepatosplenomegali, bronkopnömoni, lenfadenopati, yaygın deri lezyonları  İnsan ve hayvan aşıları yoktur.  Tedavide kinolonlar, TMP/SMX, doksisiklin ve rifampisin tek başına veya kombine olarak kullanılabilir.

103 TEDAVİ ve KORUNMA  Tetrasiklin 4x500 mg/gün oral yoldan, 5-7 gün veya doksisiklin 2x100 mg/gün oral yoldan 5-7 gün kullanıldığında yeterli tedavi sağlanır.  IND 610 inaktive aşısı 0.5 ml. Tek doz  Temas sonrası tetrasiklin 4x500 mg/gün oral yoldan, 5 gün veya doksisiklin 2x100 mg/gün oral yoldan 5 gün kullanılırsa koruyuculuk sağlanır.

104 Q Humması Coxiella burnetti Giriş yolu: Solunum, sindirim Enkübasyon süresi: 2-10 gün Bulaşıcılık: Hayır Ölüm Oranı: Az (%1’in altında) Semptomlar: Gribe benzer

105 Venezuella Equine Ensefaliti Giriş yolu: sivrisinek ısırması, solunum Enkübasyon süresi: 1-5 gün Bulaşıcılık: Hayır Ölüm oranı: % 1 Semptomlar: – – Gribe benzer

106 Viral Hemorajik Ateş’ler  Sarı Humma Virusu, Rift Vadisi Virusu, Dangue Virusu, Kırım-Kongo Hemorajik Ateş Virusu, Hantaan Virus, Marburg-Ebola Virus, Lassa Virus gibi kanama diyatezi, hipotansiyon ve şok tablosu ile ölüme yol açabilen genellikle bir arthropod veya rezervuar canlı tarafından bulaştırılan ajanlardır.  Mortalite oldukça yüksektir.  Kolay üretilemezler, atılımları zordur.  Bir kısmına karşı aşı, bazıları için de ribavirin isimli antiviral ilaçla tedavi olanağı vardır.

107 Ebola Giriş yolu: Direkt temas, inhalasyon Enkübasyon süresi: 3-21 gün Bulaşıcılık: Evet Ölüm oranı: % 90 Semptomlar: – – Ateş, kusma, ishal – – Ciltte ekimoz – – Kanama

108 KKKA ETKENİ  Kırım Kongo kanamalı ateşi etkeni Bunyaviridae ailesinin beş genusundan birini oluşturan Nairovirüs genusu içerisindedir(Orthobunyavirus, Hantavirus, Phlebovirus, Nairovirus, ve Tospovirus)  Bunyavirüs ailesinin üyeleri üç parçalı negatif polariteli, 100 nm (nanometre) büyüklüğünde, heliksel kapsidli ve zarflı RNA virüsleridir.

109  Geniş Coğrafi Dağılım  Bulaş  Kene (Hyalomma spp.)  Kan ve Doku ürünleri  İnsandan insana  Labaratuar bulaşı

110 COĞRAFİ DAĞILIM

111 İNKÜBASYON  Kene ısırığı sonrası  1-3 gün (maksimum 9 gün)  Doku teması sonrası  5-6 gün (maksimum 13 gün)

112 GENEL SEMPTOMLAR  ateş,  miyalji,  sersemlik,  boyun ağrısı,  tutukluk,  sırt ağrısı,  başağrısı,  kuru gözler ve fotofobi  bulantı-kusma,  boğaz ağrısı,  diyare ve yaygın karın ağrısı  mizaç değişiklikleri  agresif davranışlar

113 BULGULAR  Taşikardi,  Lenfadenomegali,  Peteşiel döküntüler,  Ekimozlar,  Melana,  Hematüri,  Epistaksis,  Dişeti kanamaları

114  Virüsün primer replikasyon yeri bilinmemektedir.  İnsanlarda hastalığın erken safhalarında viremi yüksektir.  Viremiye ateş eşlik eder.  Virüs temel olarak mononükleer fagositleri, endoteli, karaciğeri etkiler, ağır hemorajik ateş tablosuna neden olur KKKA da Patogenez

115  Masif kutaneoz ekimoz, koagülasyon sistemi ve endotel bütünlüğünde bozulmayı göstermektedir.

116 Histopatolojik incelemelerde :  Karaciğerde hemorajik nekroz, hepatoselüler nekroz, eosinofilik nekroz,Kupffer hücre hiperplazisi,mononükleer hücre infiltrasyonu,  Dalakta lenfosit tüketimi,  Akciğerde hemoraji, ödem  Birçok organda hemoraji ve hücresel nekroz olduğu gösterilmiştir.  İnfekte ve hasarlı hücrelerde belirgin inflamatuvar yanıt olmaması virusun sitopatik etkisinin olabileceğini düşündürmektedir. KKKA da Patogenez

117

118  Ölümler genelde hastalığın 5.-14.gününde olur.  Klinik patolojik değişimler hastalığın erken döneminde ortaya çıkar ve hastalığın fatal seyri ile ilgili belirleyicidir.  Nötralizan antikorların oluşmasıyla çoğunlukla iyileşme görülür ve viremi geriler

119  Trombositopeni  Lökopeni  AST, ALT yüksekliği  LDH ve CK yüksekliği  Total protein düşüklüğü  Hiperbilurubinemi  PT, aPTT uzaması TANI ve LABORATUAR

120 viremia 5 IgM RT-PCR ELISA IgM IgG IFA Viral isolation 010 IgG 16 IgM duration: 2-3 months up to 6 months… TANI ve LABORATUAR

121 TEDAVİ VE KORUNMA DESTEK TEDAVİSİ:  Sıvı elektrolit izlenmesi ve gerekirse replasmanı  Kan komponentlerinin izlenmesi ve gerekirse replasmanı (taze donmuş plazma ile faktör, trombosit süsp. ile trombosit verilmesi)  Kanama takibi ve gerekirse tam kan replasmanı  Şok durumunda vazopressörlerin kullanımı ETKENE YÖNELİK TEDAVİ:  Antiserum kullanılması  Ribavirin kullanılması

122 ANTİSERUM  İyileşen hastalardan elde edilen bağışık serum bazı durumlarda kullanılmış olmasına rağmen yararı gösterilememiştir. RİBAVİRİN  Ribavirin’in KKKA etkenine maymun vero hücrelerinde in-vitro etkinliği belirlenmiştir.  Hayvan deneylerinde infekte farelerde viremiyi önlemediği ancak organ patolojisini engellediği gösterilmiştir. TEDAVİ VE KORUNMA

123  ŞÜPHELİ YADA TANISI DOĞRULANMIŞ HASTA İÇİN ÖNERİLEN RİBAVİRİN İLE TEDAVİ ŞEMASI.  IV. kullanım : 2 gr (30 mg/kg) yükleme dozu, 4x1 gr (15 mg/kg) / 4 gün veya 3x0.5 gr (7.5 mg/kg) /6 gün.  Oral kullanım: 2 gr yükleme dozu, 4x1 gr/4gün veya 4x0.5 gr /6 gün. veya 4x0.5 gr /6 gün.  Çocuklar için tedavi önerisi henüz yoktur. TEDAVİ VE KORUNMA

124  Endemik bölgelerde kişisel korunma önlemleri :  Kenenin aktif olduğu dönemlerde kenelerin bol bulunabileceği alanlardan kaçınılmalıdır.  Kene ısırmasını önlemek için giysilere ve deriye repellent (sinek, böcek savar) uygulamalıdır.  Giysilerin ve cildin düzenli olarak kene açısından kontrolü yapılmalı ve kene varsa çıkarılmalıdır. TEDAVİ VE KORUNMA

125  Kimyasal madde kullanımı kenelerin kusmasına neden olacağından, keneler mekanik olarak yavaşça ve tek bir hareketle parçalanmadan çıkarılmalıdır.  Uzun çorap, bot, uzun pantolon giyilmeli ve pantolon çorabın ya da botların içine, tişörtün alt kısmı da bele yerleştirilmelidir. TEDAVİ VE KORUNMA

126  Şüpheli veya doğrulanmış olgu ile temas sonrasında ribavirin ile proflaksi de uygulanmalıdır: 4 x 0.5 gr/ 7gün PO.  Aşı: KKHA’ne karşı fare beyin derivesinden inaktif bir aşı elde edilmiş ve Doğu Avrupa’da küçük çapta kullanılmış olmasına rağmen insanlar için etkin ve emniyetli aşı henüz mevcut değildir.  Akarisidler (akar ilaçları) ile kene kontrolü en etkin ve akılcı uygulamadır. TEDAVİ VE KORUNMA

127 Stafilokok Enterotoksini B Giriş yolu: Sindirim, solunum Enkübasyon süresi: 4-6 saat Bulaşıcılık: Hayır Ölüm oranı: Az Semptomlar: – – Kusma, karında kramplar, aşırı sulu ishal (sindirim) – – Yüksek ateş, öksürük nöbetleri, aşırı yorgunluk (solunum)

128 Risin Ricinus communis Giriş yolu: Sindirim, solunum Enkübasyon süresi: 24-72 saat Bulaşıcılık: Yok Ölüm oranı: Yüksek Semptomlar: – – Mide bulantısı, kusma – – Karında kramplar, kanlı ishal – – Solunum güçlüğü

129

130

131 Klinik Tablo Ayırıcı Tanı Muhtemel Biyolojik Ajanlar Resim Laboratuvar ve Diğer Tanı Testleri İnfeksiyon Kontrolü ve Korunma Ateş ve Akut Solunum Sıkıntısı Aort anevrizma rüptürü, Akciğer şarbonu, Pulmoner emboli Akciğer Şarbonu Ateş, kırıklık, halsizlik, öksürük, dispne, tedavisiz olgularda 24-36 saatte siyanoz ve şok gelişir. Akciğer filminde genişlemiş mediastinum, periferik yayma ve balgamda gram pozitif basil görülür ve kültürlerinde ürer. İnsandan insana hava yoluyla bulaş yok, standart korunma önlemleri yeterlidir. Aşı ve kemoproflaksi imkanı vardır. Toplumdan edinilmiş pnömoni, Hantavirüs pulmoner sendromu, Veba pnömonisi, Veba Pnömonisi Hemoptizi, dispne, stridor, siyanoz, septik şok, tromboz, DIC Balgamda, periferik yaymada, BOS ve lenf nodu aspirasyonunda bipolar boyanmış gram negatif basillerin görülür, kültürlerinde ürer. Bubonik veba için temas korunması yeterli iken akciğer vebasında solunum korunması gereklidir. Aşı ve kemoproflaksi imkanı vardır. Q ateşi, Stafilokokal enterotoksin B, Ricin İnhalasyonu Ateş, göğ üs a ğrısı ve öksürük, ardından solunum sıkıntısı ve hipoksi gelişir. Antibiyotiklere cevap vermez, 36-72 saat içinde ölümle sonuçlanır. Akciğer filminde pulmoner ödem. İnsandan insana hava yoluyla bulaş yok, İnfluenza, Adenovirüs, Mikoplazma pnömonileri Stafilokokal Enterotoksin B Ateş, üş üme-titreme, ba ş ağrısı, non-prodüktif öksürük, miyaji. Tanı klinik olarak konur. Akciğer filmi normaldir. İnsandan insana hava yoluyla bulaş yok, Ateş ve Döküntü Suçiçeği, Dissemine zona, Çiçek Çiçek Ateşle birlikte yüz ve ekstremitelerde papüler döküntü olur, lezyonlar vezikül ve püstüle ilerler, hepsi aynı dönemdedir. Baş ağrısı, bulantı, sırt ağrısı ve delirium sıktır. Döküntüler aynı dönemdedir ve sentripedal yayılım gösterir. Elektron mikroskobu, PCR, hücre kültürü ve serolojik testlerle tanı konur. Bulaşıcılığı çok yüksektir, hasta izolasyonu ve karantina önlemleri, solunum korunması gereklidir. En iyi korunma yolu aşıdır. Menigokoksemi, Sıtma, Tifüs, Leptospiroz, Borelyoz, Trombotik trombositopenik purpura (TTP), Hemolitik üremik sendrom Viral Hemorajik Ateş (Ebola virüsü) Ateşle birlikte, peteşi, mukoz membranlarda kanama, trombositopeni ve hipotansiyon. Diğer etkenler: Sarı Humma, Rift Vadisi, Dangue, Hantaan, Lassa, Kırım-Kongo Hemorajik Ateş Virüsleri Elektron mikroskobu, PCR, hücre kültürü. Bulaşıcılığı çok yüksektir, hasta izolasyonu ve karantina önlemleri, solunum korunması gereklidir. Bir kısmına karşı aşı imkanı vardır.

132 Klinik Tablo Ayırıcı Tanı Muhtemel Biyolojik Ajanlar Resim Laboratuvar ve Diğer Tanı Testleri İnfeksiyon Kontrolü ve Korunma Nörolojik bulgular Guillain-Barre Sendromu; miyastenia gravis; Mg ++ intoksikasyonu; organofosfat, karbon monoksit, belladona benzeri alkaloid zehirlenmesi; polio Botulism Kraniyal sinir felci ile birlikte akut bilateral inen tarzda flask paralizi ile başlar. BOS proteini nornal, EMG ’ de tekrarlı sinir stimilasyonu artmış adele aksiyon potansiyeli ni gösterir. Toksin serum, dışkı ve gastrik lavaj sıvısında tespit edilebilir. Risk gruplarına uygulanabilecek pentavalan (A + B + C + D + E) toksoid aşısı vardır. standart korunma önlemleri yeterlidir. Herpes ensefaliti Ensefalit (Venezuella) Ensefalopati ile birlikte ateş ve/veya fokal nörolojik defisit. Serolojik testler ve virüs izolasyonu kullanılır. Hasta izolasyon ve karantina önlemlerine gerek yoktur. Vektörlerle mücadele yapılmalıdır. Etkinliği kanıtlanmış bir aşısı olmamakla birlikte, rekombinant VBE aşı geliştirme çalışmaları devam etmektedir. Grip benzeri bulgular Q ateşini de içeren birçok hastalığın başlangı ç dönemi Bruselloz Ondülan ateş, üş üme-titreme, k ırıklık, baş ağrısı, kilo kaybı, şiddetli halsizlik ve yorgunluk. Artralji, sakroileit, paravertebral abse. Anoreksi, bulantı, kusma, diyare, hepatosplenomegali. Öksürük ve plöritik göğ üs a ğrısı olabilir. Kan ya da kemik iliği kültüründe, geç üreyen, zor boyanan, gram negatif, küçük kokobasiller görülür. Anemi, trombositopeni vardır. Serolojik testler de kullanılır. Sağlık personeli için standart korunma yöntemleri yeterlidir. İnsandan insana organ transplantasyonu ve cinsel temasla bulaş mümkündür. Ş üpheli örnek gönderilirken laboratuvar uyar ılmalı, çalışma güvenlik kabininde yapılmalıdır. Tularemi (Tifoidal, pnömonik) Ateş, kırıklık, baş ağrısı, miyalji, koriza, boğaz ağrısı ile başlar, ardından halsizlik, anoreksi, kilo kaybı takip eder. Pnömonik formda substernal rahatsızlık ve kuru öksürük de olur. Balgam ve kan kültüründe, geç üreyen (3-7 gün), soluk boyanan, gram negatif, kokobasiller görülür. Akciğer filminde hiler adenopati, infiltrasyon ve efüzyon olabilir. Serolojik testlerle tanı konabilir. Standart temas ve solunum korunmasına ihtiyaç vardır. Ş üpheli örnek gönderilirken laboratuvar uyar ılmalı, çalışma güvenlik kabininde yapılmalıdır. Maruziyetten sonra iki hafta süreli tetrasiklin proflaksisi korunmada etkilidir. Ciltte yanık benzeri büller Mustard, Lewisit, SEB T-2 Mikotoksin Ciltte yanma ve büller, gözde ağrı ve yaşarma, sindirim sisteminde kanama, kusma ve diyare, solunum sisteminde dispne ve öksürük gibi ani başlangı çl ı mukokütanöz ve hava yolu irritasyon bulguları. Toksin kan, doku ve çevre örneklerinde HPLC ve GC-MS ile tespit edilebilir. Aşısı yoktur. Aerosol yoldan atıldığında tek etkin korunma yolu, koruyucu elbise ve gaz maskesi kullanmalı. Cilt ve gözler en kısa sürede bol su ve sabunla yıkanmalı. Yaralıya dekontaminasyondan önce korunmasız temas edilmemeli.

133

134 NUMUNE ALMA ÇANTASI (Prototip)

135 Tim Personeli  Biyolojik savaş ajanları ve bunların örnekleme-analiz tekniklerini bilen bir Mikrobiyolog,  Kullanılan silah tipleri ve askeri operasyonlar konusunda bilgili bir Subay,  Epidemiyoloji ve adli tıp bilgisi olan, biyolojik ve kimyasal silahların tıbbi ve epidemiyolojik etkilerini bilen bir Tıp Doktoru,  Zoonoz ve veteriner patoloji uzmanı bir Veteriner Hekim.

136 Örnek Alma Ekipmanı  Tıbbi olmayan ekipman:  Harita, pusula, GPS cihazı  Ses ve görüntü kayıt cihazı (Video kamera)  Taşınabilir PC (Diz üstü bilgisayar)

137 Örnek Alma  Biyolojik örnek alma timi bir atak ya da istihbarat sonucu olay yerine gitmeden önce bölgenin meteorolojik durumu hakkında bilgilendirilmelidir.  Olay ve bölgenin özelliğine göre değişebilen çok çeşitli örnek alma metodu mevcuttur.  Hata ve yanlışlıkların en aza indirilebilmesi için bazı kurallara gerek vardır.

138 Standart Prosedürler  Eldivenlerin kontamine olmaması ve kontamine etmemesi için örnekler elle değil uygun gereçlerle (pens, spatula, bistüri vb.) alınmalıdır.  Örnek almada kullanılan tüm aletler (pens, bistüri, makas vb.) steril olmalıdır.  Örnekler arası kontaminasyonu önlemek için her malzeme yalnızca bir kez ve tek örnek için kullanılmalıdır.

139 Standart Prosedürler  Örnek toplanan kaplar açık ve okunaklı bir şekilde etiketlenmelidir.  Alınan örnekler en uygun ve en kısa sürede (mümkünse dondurularak) laboratuvara gönderilmelidir.  Aynı bölgeden kontamine olmadığı bilinen benzer örnekler de kontrol için prosedüre uygun şekilde alınmalıdır.

140 Örnek Alma Öncelikleri Biyolojik ajan yayılmasında iki temel metod vardır:  Mühimmat veya spreyleme cihazı ile aerosol olarak  Kontamine eşya ve infekte taşıyıcı ile.

141 Örnek alımında öncelik ve önemi olan materyaller:  Öncelik 1: Şüpheli toz, pudra, spreyleme cihazı ya da mühimmat, NBC koruyucu ekipmanı, saklama kabı, kutu, paket, giysi  Öncelik 2: Hava, bitki, toprak, taş ve su gibi çevresel örnekler, yiyecek ve içecek,  Öncelik 3: Yaralılardan kan, idrar, tükürük, burun sürüntü örneği; insan ve hayvan kan/doku/organı gibi biyolojik örnekler. Sivrisinek, kene gibi artropot vektörler ve bölgeye has olmayan vektörler örnek olarak alınmalıdır.

142 ÖZET Biyolojik Savaş Ajanları  Ucuz ve kolay  Canlı, çevre, ekonomi  Duyularla anlaşılmaz Şarbon  B.anthracis  Toksinleri  KA, ÖF, LF  Tanı  Konvansiyonel, PCR  Tedavi  Siprofloksasin, Doksisiklin  Korunma  60 gün

143 KAYNAKLAR  Clarke SC. Bacteria as potential tools in bioterrorism, with emphasis on bacterial toxins. British Journal of Biomedical Science 2005; 62,1; 40–46  Hawley JR, Eitzen EM. Biological weapons-A primer for microbiologists. Annu. Rev. Microbiol. 2001; 55; 235–253  Szinicz L. History of chemical and biological warfare agents. Toxicology 2005; 214; 167–181  Spencer RC, Lightfoot NF. Preparedness and response to bioterrorism. Journal of Infection 2001; 43; 104–110  Jernigan DB, Raghunathan PL, Bell BP, et al. Investigation of bioterrorism- related anthrax, United States, 2001: Epidemiologic findings. Emerg Infect Dis 2002; 8; 1019–1028  Doğanay M. Şarbon. Ayşe Willke Topcu, Güner Söyletir (Eds) İnfeksiyon Hastalıkları, Nobel Tıp.1996.799-803  Inglesby TV, Henderson DA, Bartlett JG, Ascher MS, Eitzen E, Friedlander AM, et al. Anthrax as a biological weapon: medical and public health management. JAMA 1999;281:1735-45.  http:// www.nbc-med.org  http:// www.bt.cdc.gov  http://www.hgsi.com/abthrax.html  Ortatatlı M. Antraks Atağında Ajanın Hızlı Deteksiyon ve İdentifikasyonu için Yöntemlerin İrdelenerek Saptanması. Doktora Tezi, Ankara, 2006.  http://www.drugs.com/new-drug-applications-archive/May-2009.html

144 NBC ajanları en çok eğitimsiz birlikler üzerinde etkilidir

145 Sabrınız için teşekkürler