RADYOBİYOLOJİ RADYOTOLERANS

... konulu sunumlar: "RADYOBİYOLOJİ RADYOTOLERANS"— Sunum transkripti:

1 RADYOBİYOLOJİ RADYOTOLERANS
PROF. DR. MELTEM NALÇA ANDRIEU RADYASYON ONKOLOJİSİ AD.

2 İyonize radyasyonun biyolojik etkileri diğer çevresel faktörlerden daha iyi bilinmektedir.
Elde edilen veriler 4 insan grubuna aittir : İlk radyologlar Atom bombasından kurtulanlar Büyük radyasyon kazaları (Chernobil) Radyoterapi gören hastalar

3 Radyasyonun biyolojik etkisi
1) Hücre hasarı 2) Hücre ölümü 3) Organ yetmezliği 4) Ölüm (tüm vücut etkisi)

4 RADYASYON HASARININ OLUŞUMU

5 Radyasyon hedef moleküllerle etkileştiğinde, enerji depolanır
Radyasyon hedef moleküllerle etkileştiğinde, enerji depolanır. Bunun sonucunda iyonizasyon ve eksitasyon oluşur. İyonize radyasyon ile enerji absorbsiyonu moleküllerde direk ve indirek etkilerle hasar oluşturur.

6 Direk vs. İndirek Etki X-ışını veya diğer partiküler radyasyonun DNA molekülü ile etkileşime girmesi direk etkidir. Partiküler radyasyon, KÜTLESİNDEN dolayı DNA hasarını direk etki ile göstermesi daha muhtemeldir. DNA = Direk etki x-ışını veya partiküler radyasyon

7 Direk İyonizasyon DNA’da Hasar Oluşturur!
İyonize radyasyon DNA molekülündeki bağları direk yıkabilir. DNA bağlardaki hasarı tamir edemezse, hasar kalıcı olur.

8 İyonize radyasyona bağlı direkt DNA hasarında oluşan biyokimyasal reaksiyonlar
Tamir edilemeyen çift sarmal kırıkları hücre için ölümcüldür Hatalı tamirler ise genellikle DNA delesyonları ve tekrar toplanmaları nedeniyle çoğu radyasyona bağlı mutasyonlarda görülen büyük yapısal DNA bozukluklarına yol açar Radyasyonun etkileri nükleotidlerde temel yapıyı etkilemeyen nokta mutasyonlarından nükleotid zincirlerinde tam kırıklara dek değişik boyutlarda olabilir 13

9 İndirek Etki İyon Formasyon: H2OH2O+ + e- H2O+→ İyon Radikal
Radikal Formasyon: H2O+  H+ + OH•

10

11 İndirek etki Serbest radikaller aracılığı ile oluşur
Serbest radikal yörüngesinde eşleşmemiş elektron bulunan nötral bir atomdur, elektrofilik ve yüksek oranda reaktiftir. Radikal oluşumunda en etkili molekül vücutta en çok bulunan su molekülüdür 4

12 İndirekt etki Serbest Radikallerin Yaşam Süreleri
Basit serbest radikallerin (H0 or OH0) yaşam süreleri çok kısadır (10-10 saniye), çoğu oluşum yerinden hücre çekirdeğine gidene kadar ölürler. Oksijen deriveleri (hidroperoksi serbest radikaller) uzun yaşam süreleri nedeniyle nukleusa ulaşır ve daha ciddi hasar oluştururlar 7

13 Radyasyonun letal (öldürücü) etkisi en çok onarılamayan çift zincir kırıklarıyla paralellik göstermektedir. Hasarlanan hücre genellikle birkaç bölünme sonrası ölür.

14 Hücre Siklusu G1 = Senteze hazırlık, nükleer komponentlerin replikasyona hazırlandığı aralık S = DNA sentez fazı, DNA bu fazın son 2/3’lik kısmında sentezlenir. G2 = Mitoza hazırlık M = Mitoz, hücrelerin bölündüğü zaman

15 TÜMÖR HÜCRELERİ NELER YAPIYOR?
Prolifere olan steril Veya farklılaşmış Dinlenme veya G0 ÖLÜ

16 Hücre siklus fazları Tümörler büyüyen,uyuyan şekilde hücre siklusunun farklı fazlarında heterojen hücre toplulukları içermektedir. En duyarlı faz G2M .(Mitotik ölüm) En dirençli faz S Doubling time (İkilenme zamanı): Tümörde toplam hücre sayısının bir sonraki siklusa girmeden ikilenmesi

17 5 R’s of radiation biology
Tümör hücrelerinin fraksiyone RT’ye yanıtını etkileyen biyolojik faktörler Repair of cellular damage (onarım) Reoxygenation of the tumor (tekrar oksijenlenme) Redistribution within the cell cycle (tekrar dağılım) Repopulation of cells (tekrar çoğalma) Radyosensitivite of the tumor (radyoduyarlılık)

18 1.R → TAMİR Subletal hasarın tamiri (SHT)
Potansiyel letal hasar tamiri 4-6 saat Hücre sağkalım artışı ve/veya Radyasyon hasarının azalması

19 NORMAL HÜCRE SHT > TÜMÖR HÜCRESİ SHT
Subletal Hasar Tamiri NORMAL HÜCRE SHT > TÜMÖR HÜCRESİ SHT FRAKSİYONASYON

20 DNA Hasar Şekilleri Letal Hasar Tamir olmayan, geri dönüşümsüz – fatal
Potansiyel Letal Hasar (PLD) Eğer ışınlama sonrası modifiye edici olaylar gelişmezse hasar letal Subletal Hasar (SLD) DNA’da tamir edilebilir hasar

21 Letal Hasar Çift bağ hasarına bağlı olarak tamir edilemeyen hasar
Bir noktaya kadar LET ile artar Yüksek dozlarda artar

22 Potansiyel Letal Hasar
Tamir olmayan ve normal koşularda letal Tamir hücre bölünmesi için tam uygun olmayan koşullarda artar Isının azalması Hipoksi Düşük pH Diğerleri

23 Onarım zaman bağımlı süreçtir
DNA hasarının tüm tiplerinin onarımının post RT sonrası tamamlanabilmesi için en az RT’den sonra 6 saat gereklidir. Eksternal faktörler hücresel metabolik olayı hızlandırabilir veya geciktirebilir

24 Onarım hücre siklusuna bağımlıdır
Farklı fazlar farklı onarım kapasitelerine sahiptirler Mitoz en az onarım kapasitesine sahiptir G2 G1/G0 S faz en fazla onarım kapasitesine sahiptir

25 Onarım doz bağımlıdır Letal Hasar dozla artar PLD dozla artar
SLD birikimi dozla artar

26 Onarım radyasyon tipine bağımlıdır
Düşük LET radyasyon hasarı tamir edilir Yüksek LET radyasyon hasarı DAHA AZ TAMİR EDİLİR Çift bağ kırıkları daha fazla Subletal hasar daha az önemli Tek zincir kırığı, baz hasarları, baz kayıpları vs.

27 2.R →TEKRAR DÜZENLENME En duyarlı faz G2,M En dirençli faz S
İlk RT dozundan sonra sağkalan hücreler dirençli fazdadır ve birkaç saat sonra G2,M’e doğru ilerler.

28 TEKRAR DÜZENLENME Tümör hücreleri normal dokuya göre daha kısa hücre siklus zamanına sahiptir. Tümörlerde daha hızlı görülür. Geç yanıt veren normal dokular için avantajdır.

29 Tümörde hipoksi sorunu

30 3.R → TEKRAR OKSİJENLENME
Tedavi oksijenize tümör hücrelerini öldürür Hipoksik hücreler oksijenlenir

31 TEKRAR OKSİJENLENME İlk RT dozunu atlatan hücreler daha hipoksiktir.
Fraksiyonlar arasında yeniden oksijenlenerek daha duyarlı hale gelirler.

32 TEKRAR OKSİJENLENME Yavaş, uzun dönem (günler)
Revaskularizasyon oluşur (ölü hücreler parçalanır ve ortadan kalkar) Tümör küçülür, O2 diffüzyon zonları oluşur Hızlı, kısa dönem (saatler) Akut olarak hipoksik hücrelerde meydana gelir Kan akımı hızlanır ve hızlı reoksijenizasyon gelişir

33 RT başarısının azalması
Oksijen etkisi Tümörün hipoksik kısmının fazla olması, hastanın radyoterapi süresince sigara içmesi, hemoglobin düzeyinin düşük olması tümör hücrelerinde HİPOKSİ ↓ Serbest radikal oluşumunun azalması ↓ RT başarısının azalması

34 Hücre populasyonu azalmasına karşı hormonal/homeostatik yanıt:
4.R → TEKRAR ÇOĞALMA Hücre populasyonu azalmasına karşı hormonal/homeostatik yanıt: hücre yapımında artış  Tümör: Öldürülmesi gereken hücre miktarı artar! Normal doku: Onarıma katkı

35 Akselere repopulasyon (Hızlanmış çoğalma)
“Baş-boyun tümörlerinde toplam radyoterapi süresinin 2 hafta uzaması ile yerel kontrol ortalama % 26 azalmaktadır.” (Fowler, 1992) 4. haftasından sonra ortaya çıkan akselere repopulasyon ↓ 60 cGy/gün ekstra doz telafi için gerekli

36 TEDAVİ BAŞLADIKTAN SONRA MÜMKÜN OLAN EN KISA SÜREDE BİTİRİLMELİDİR.
TEDAVİYİ GEÇ BAŞLATMAK TEDAVİ SIRASINDA ARA VERMEKTEN DAHA İYİ OLABİLİR. !!!

37 FRAKSİYONASYON NEDEN GEREKLİ?
RADYOTERAPİDE AMAÇ: Minimum yan etki Maksimum tümör kontrolü

38 FRAKSİYONASYON NEDEN GEREKLİ?
Normal dokulara RT’yi tek dozda vermek yan etkiler nedeniyle olanaksız! Normal hücrelerin tekrar çoğalması ve tamiri fraksiyonlar arasında oluşur. Tümör hücrelerinin fraksiyonlar arasında tekrar düzenlenmesi ve tekrar oksijenlenmeleri sözkonusu..

39 Fraksiyonasyon Şemaları
Konvansiyonel (standart) fraksiyonasyon Hiperfraksiyonasyon Akselere fraksiyonasyon Hipofraksiyonasyon

40 Konvansiyonel Fraksiyonasyon
FRAKSİYON DOZU : cGy GÜNLÜK FRAKSİYON SAYISI : 1 HAFTALIK FRAKSİYON SAYISI : 5 TOPLAM FRAKSİYON SAYISI : TOPLAM DOZ : cGy

41 5.R → Radyoduyarlılık Örnek:
Seminomda larenks tümörlerine göre intrinsik radyoduyarlılık daha fazladır. Larenks tümörlerinde radyoduyarlılık ise osteosarkomdan daha fazladır. İntrinsik radyoduyarlılığı fazla olan tümörlerde kontrol şansı daha yüksek olabilir.

42