PROSTAT KANSERİ HORMONOTERAPİSİNDE

... konulu sunumlar: "PROSTAT KANSERİ HORMONOTERAPİSİNDE"— Sunum transkripti:

1 PROSTAT KANSERİ HORMONOTERAPİSİNDE
GÜNDEMDEKİ KONULAR Dr. Mehmet Balasar

2 Prostat Kanserinde Androjen Düşürme Tedavisinin Tarihçesi
Hugh H Young Perineal Prostatektomi PSA ile ilgili ilk çalışmalar Radikal Retropubik Prostatektomi Terence Millin Huggins Orşiektomi Dr. Shally ve ark LHRH’u domuz beyninden izole etti Butenandt ve Ruzicka testosteronu sentezle- dikleri için Nobel aldılar. Dr. Huggins Nobel ödülü Testosteron ve prostat ca ilişkisi üzerine çalışmaları için Dr. Shally ve ark Nobel ödülü Beyinde Peptidler üzerine çalışmaları için 1904 1935 1939 <1940 1940 1966 1971 1977 Testosteron ilk kez literatürde kullanıldı DES 30’lu yıllarda ilk defa testosteron sentezlendi. İkinci dünya savaşı yıllarında bilateral orşiektomi ve prostat kanseri tedavisindeki yeri çalışıldı. 66 yılında bu konudaki çalışmalar için Nobel verildi. Gene 70li yıllarda LHRH sentezlendi ve 77 yılında bu konudaki çalışmalar için Nobel ödülü verildi.

3 Prostat Kanserinde Androjen Düşürme Tedavisinin Tarihçesi
Walsh Anatomik Yaklaşım - Sinir koruyucu RP Kemolimunosens yöntem ile bilateral orşiektomi ile testosteron kastrasyon seviyelerinin <20 ng/dl olduğu bulundu. LHRH Analogları ile ilk çalışmalar başladı. Papsidero ilk kez serumda PSA’yı ölçtü. 1980 1982 1985 1986 1989 1995 2000 2004 Günlük enjeksiyon olarak LHRH Analogları FDA tarafından ruhsatlandı İlk PSA ticari kiti kullanıma sunuldu İlk depo LHRH Analogları FDA tarafından ruhsatlandı Antiandro- jenler FDA tarafından ruhsatlandı (Tam Androjen blokajı) LHRH Antago- nistleri FDA tarafından ruhsatlandı KDPK’de Dosetakselin etkililiği gösterildi 80li yıllarda LHRH analogları ile ilgili çalışmalar yapılıyor. İlk LHRH analogu günlük enjeksiyon şeklinde 1985 yılında ruhsat alıyor. 1989da bir aylık depo LHRH analogları ruhsat alıyor. 1995te antiandrojenler kullanıma giriyor. 2000’li yıllarda Kemolimunosens yöntem ile bilateral orşiektomi ile testosteron kastrasyon seviyelerinin <20 ng/dl olduğu bulunuyor. Laparoskopik ve robotik RP

4 Prostat Kanserinde Androjen Düşürme Tedavisinin Tarihçesi
tedavisinde yeni ajanlar geliyor. 2005 2007 2010 2011 2012 2013 Kabazitaksel, Sipeleucel T KDPK’de ruhsat aldı. Abirateron KDPK’de ruhsat aldı. Enzalutamid (MDV 3100) KDPK’de ruhsat aldı. Alfaradin (Ra223) KDPK’de ruhsat aldı. Yeni kuşak LHRH analogları uygun doz (löprolid asetat 22.5 mg 3 aylık) ve yeni teknoloji (Atrigel salım sistemi) ile ruhsat aldı. 6 aylık LHRH analogları ruhsat aldı Bu buluştan sonra, Yeni kuşak LHRH analogları uygun doz (löprolid asetat 22.5 mg 3 aylık) ve yeni teknoloji (Atrigel salım sistemi) ile kullanıma giriyor. Bildiğiniz gibi löprolid asetatın FDA’de ruhsatlı dozu 3 aylık form için 22,5 mg’dır. 2007 yılında 6 aylık depo LHRH analogları kullanıma giriyor. 2010 yılından itibaren kastrasyona dirençli dönemde yeni ajanlar ruhsat almaya başlıyor. Bu ajanlardan iki tanesi abirateron ve enzalutamid hormonal sistem üzerinden etkisini gösteriyor.

5 Androjen Düşürme Tedavi Seçenekleri
Orşiektomi LHRH agonistleri (analogları) LHRH antagonistleri (Türkiye’de ruhsatlı değil) Antiandrojenler Östrojenler (yan etkileri nedeniyle kullanılmıyor) Ketokonazol, abirateron Enzalutamid (Türkiye’de ruhsatlı değil) Androjen Düşürme Tedavi Seçeneklerine baktığımızda birçok farklı etki mekanizmasında tedavi yaklaşımları mevcut.

6 Antiandrojen Tedavisi
Hipotalamus LHRH GnRH reseptörü Testisler Hipofiz Sertoli hücreleri FSH FSH Leydig hücreleri Antiandrojenler androjenlerin androjen reseptörüne bağlanmasını engelleyerek etki göstermektedir. LH Diğer hedef dokular X Androjen reseptörü Testosteron Prostat

7 Tam (komplet) Androjen Blokajı (CAB) Uzun Dönem
Hipotalamus LHRH GnRH reseptörü Testisler Hipofiz Sertoli hücreleri FSH FSH Leydig hücreleri LHRH agonistleri antiandrojenlerle birlikte verilerek tam androjen blokajı yapılabilir. LH Diğer hedef dokular X Androgen Reseptörü Testosteron Prostat

8 X GnRH antagonistleri Hipotalamus LHRH Testisler Hipofiz FSH FSH LH
GnRH reseptörü Testisler Hipofiz Sertoli Cells FSH FSH Leydig Cells GnRH antagonistleri LHRH reseptörlerini bloke ederek, etki göstermekte ve LHRH analoglarında görülen alevlenme görülmemektedir. Türkiye’de GnRH antagonistleri ruhsatlı değildir. LH Diğer hedef organlar Androjen reseptörü Testosteron Prostat

9 LHRH agonistleri Başlangıç
Hipotalamus LHRH GnRH reseptörü Testisler Hipofiz Sertoli hücreleri FSH FSH Leydig hücreleri Dışarıdan LHRH analogları verildiğinde ilk özellikle 2-3 gün LH ve testosteron yükselmektedir. Bu kemik metastazı olan hastalar açısından önemli olabilir. Bu hastalarda alevlenme veya flare up dediğimiz kemik ağrısında artış gibi semptomlarda geçici bir artış olabilir. Ayrıca, beyin sapına yakın kemik metastazı olan hastalar gibi riskli hastalar da olabilir. Böyle durumlar için LHRH analogu uygulamadan 1 hafta öncesinde bikatulamid 50 mg gibi bir antiandrojen başlanmalı ve LHRH analogu enjeksiyonundan sonraki 3 haftalık süre boyunca kullanılmalı. LH Diğer hedef dokular Androgen Reseptörü Testosteron Prostat

10 LHRH agonistleri Uzun Dönem
Hipotalamus LHRH GnRH reseptörü Testisler Hipofiz Sertoli hücreleri FSH FSH Leydig hücreleri Genellikle LHRH analogu enjeksiyonundan 2-3 gün sonra hipofizde reseptör seviyesinde bir duyarsızlaşma gerçekleşiyor. Bunda negatif geri bildirim mekanizması da etki ediyor ve bu şekilde LH ve testosteron üretimi düşüyor. Ve depo formlarıyla tedavi ettiği sürece bu baskılama devam ediyor. LH Diğer hedef dokular Androjen reseptörü Testosteron Prostat

11 Kastrasyon ile kesim değeri (cut off) olarak alınan total testosteron hedef değeri kaçtır?
50 ng/dl (1.7 nmol/l) ?? 20 ng/dl (0.7 nmol/l) ?? Kastrasyon ile kesim değeri (cut off) olarak alınan total testosteron hedef değeri kaçtır? 50 veya 20 ng/dl. Bu arada bazı laboratuarlarda nmol/l cinsinden de sonuçlar çıkabiliyor. 50 ng/dl 1.7 nmol/l ve 20ng/dl 0.7 nmol/l olduğuna dikkati çekmek isterim.

12 Ne zaman ölçelim? Serum testosteron düzeyleri yaşa ve diurnal varyasyona göre değişir “Endocrine Society” örneklerin 3 değişik günde sabah 8.00 ile arasında alınmasını önermektedir. [Rosner W, J Clin Endoc Metab.,2007] Öncelikle sonuçların doğru şekilde karşılaştırılabilmesi için uygun ölçüm zamanı nedir onu söyleyelim. Endokrinoloji derneklerinin önerisi sabah 08:00 ve 10:00 saatlerinde testosteron seviyesinin ölçülmesi gerektiğidir.

13 Ölçüm ile ilgili Konsensus
1-Serum T a- ADT başlamadan önce b- 2 ay sonraki ilk PSA ölçümü sırasında c- Sonra 6 ayda bir d- PSA her yükseldiğinde e- Tedavi ajanı değiştirildiğinde ölçülmelidir 2- ADT sırasında sT LC/MS-MS yöntemi ile bakılmalıdır 3- sT mümkünse aynı laboratuarda bakılmalıdır 4- sT < 50 ng/dL olmuyorsa hastayı kastrasyon rezistan kabul etmeden önce tedavinin şekli değiştirilmelidir. Ayrıca 2014 yılında bir konsensus raporu yayınlamıştır. Buna göre, serum total testosteron düzeyi hormonal tedaviye başlanmadan önce, 2 ay sonraki ilk PSA ölçümü sırasında; Sonra 6 ayda bir; PSA her yükseldiğinde; Tedavi ajanı değiştirildiğinde ölçülmelidir. Ölçüm yöntemi olarak likid kromotografi yöntemi kullanılmalıdır. Kemolimunosens yöntem uygulanmalıdır. Rove KO et al, Role of Testosterone in Managing Advanced Prostate Cancer, Urology, epub 2012 (

14 Kastrasyon ile kesim değeri (cut off) olarak alınan total testosteron hedef değeri kaç olmalıdır diye bir sorumuz vardı. Bu soruyla ilgili cevabı arayan ilk çalışma Oefelein ve ark 2000 yılında yayınladıkları bu çalışmadır. Kemolimunens yöntem ile bilateral orşiektomi yapılmış hastalarda total testosteron seviyesi medyan 15ng/dl olarak bulunmuştur.

15 Doğru kastrasyon testosteron düzeyi nedir?
Daha sonraki diğer grupların çalışmalarında da benzer şekilde 20 ng/dl ‘den düşük seviyeler ölçülmüştür. Chemiluminisence Tombal B et Berges R, How Good do Current LHRH Agonists Control Testosterone? Can this be Improved with Eligard®?, European Urology Supplements 4 (2005) 30–36.

16 2014 Ve avrupa üroloji derneği kılavuzlarında da belirtildiği gibi 40 yıl öncesinin sınırlı ölçüm yöntemleri ile bulunan 50 ng/dl seviyesi yapılan bu çalışmalar neticesinde artık 20 ng/dl olarak tanımlanmıştır. Yani hedef total testosteron seviyesi 20 ng/dl seviyesi ve altı olmalıdır. Mottet N et al, European Association of Urology Guidelines on Prostate Cancer, 2014.

17 Serum total testosteron değeri olarak <20ng/dl ulaşmanın klinik anlamı nedir?
Peki, 20 ng/dl seviyesinin altına inilmesinin ne önemi var?

18 T < 20 ng/dl Breakthrough T artışı ng/dl Breakthrough T artışı >50 ng/dl Testosteron seviyesi 20 ng/dl’nin altında tutulan hastalarda PSA progresyonu daha geç olmaktadır (p=0.0207) Serum total testosteron seviyesinin 20 ng/dl’nin altına inilmesi ile ilgili tartışmalar ve bu konudaki ilk çalışmalar 2000li yılların ortasında başlıyor. Morote ve ark’nın 2007 yılında retrospektif olarak 73 hastanın serum testosteron değerlerini karşılaştırdıkları çalışmada serum testosteron seviyesi 20ng/dl’nin altına indirilen ve bu seviyede tutulan hastalarda PSA progresyonuna kadar geçen süre anlamlı derecede daha uzun olduğu tespit edilmiştir. Morote J et al, The Journal of Urology, 2007, 178: Lepor H et Shore ND, Rev Urol. 2012; 14( 1/2): 1-12.

19 Diğer bir çalışma İtalya’dan gelmiş
Diğer bir çalışma İtalya’dan gelmiş. Bu çalışma da retrospektif ve özellikle 6. ayda ölçülen yüksek testosteron seviyesinin kanserle ilişkili mortalitede 1.33 kat artışa neden olduğu ve bu nedenle ADT tedavisinin amacının testosteron seviyesini mümkün olduğunca düşürmek olduğu vurgulanmıştır. 6. aydaki yüksek testosteron kanser spesifik mortalite riskinde kat artışa neden olur. mPCa hastalarında ADT tedavisinin amacı testosteron seviyesini mümkün olduğunca düşürmek olmalıdır.

20 2013 yılında yayınlanan Bertaglia ve ark’nın çalışması literatürdeki ilk prospektif çalışma özelliğini taşıyor. Bu çalışmaya farklı evrelerde (D,C,B) radikal prostatektomi ve/veya radyo terapi alan hastalar dahil edilmiştir.

21 Serum total Testosteron seviyesi <20ng/dl olan hastalarda istatiksel olarak anlamlı genel sağkalım avantajı sağlanmıştır. Medyan takip süresi 65 ay 65 aylık medyan takip süresi sonunda serum total testosteron seviyesi <20ng/dl olan hastalarda istatiksel olarak anlamlı genel sağkalım avantajı sağlandığı gösterilmiş. 153 hastanın dahil edilmiş olduğu bu çalışma literatürde ilk defa 20 ng/dl seviyesinin altına inilmesinin genel sağkalım avantajı sağladığını göstermiştir. Bertaglia V et al, Clinical Genitourinary Cancer, 2013, 11(3):

22 EAU 2014 PR-7 Çalışması Alt Grup Analizi
2014 yılında Kanada, ABD ve İngiltere merkezli 1386 hastanın dahil edildiği PR7 çalışmasının alt grup analizi hem hasta sayısı anlamında, hem de prospektif olma özelliği ile birçok konuda netleşmemizi sağladı. Bu çalışmada medyan takip takip süresi 8 yıl idi. Çalışmanın sürekli tedavi alan kolundaki 696 hasta alt grup analizine dahil edilmişti. Bu altgrup analizi mayıs ayında avrupa üroloji derneği kongresinde sunuldu. Klotz L. et al, Nadir testosterone on ADT predicts for time to castrate resistant progression: A secondary analysis of the PR-7 intermittent vs continuous ADT trial, EAU th Annual Congress of the European Association of Urology, April 11-15, 2014, Stockholm, Sweden, Abstract 973.

23 PR7 Çalışmasının Alt Grup Analizi ile Sürekli ADT ile medyan serum total Testosteron seviyesi seviyesi <20ng/dl olan hastalarda kastrasyona dirençli döneme kadar geçen sürenin anlamlı derecede daha uzun olduğu kesin olarak gösterilmiştir. PR7 Çalışmasının Alt Grup Analizi ile Sürekli ADT ile medyan serum total Testosteron seviyesi seviyesi <20ng/dl olan hastalarda kastrasyona dirençli döneme kadar geçen sürenin anlamlı derecede daha uzun olduğu kesin olarak gösterilmiştir. [Medyan serum testosteron seviyesi 20 ng/dl’nin altına inen grup, ng/dl arasında medyan T seviyesi olan hastalara göre %40, 50ng/dl üzerinde medyan T seviyesi olan hastalar ise %90 risk azalması sağlamıştı.] 20ng/dl ile ng/dl olan gruplar karşılaştırıldığında 20ng/dl risk oranı 1.4kat, 20ng/dl ile 50 ng/dl üzeri olan gruplar karşılaştırıldığında 20ng/dl risk oranı 1.9kat daha iyi yani risk oranında azalma olduğu gösterilmiştir. Yani 50 ng/dl üzeri olan grupta 4.2 yılda kastrasyona direnç gelişirken, 20 ng/dl altında tutulan grup için kastrasyona dirençe kadar süre kabaca 4.2x1.9 = yaklaşık 8 yıl olmuştur. Medyan T KDPK’na geçen süre <20 ng/dl Medyana ulaşılamadı 20-50 ng/dl 6,4 y >50ng/dl 4.2 yıl Klotz L. et al, Nadir testosterone on ADT predicts for time to castrate resistant progression: A secondary analysis of the PR-7 intermittent vs continuous ADT trial, EAU th Annual Congress of the European Association of Urology, April 11-15, 2014, Stockholm, Sweden, Abstract 973.

24 LHRH analogları arasındaki farklar nelerdir?
Testosteronu baskılama Testosteron kaçakları Mini alevlenmeler LHRH analogları arasındaki farklar nelerdir? Testosteronu baskılama Testosteron kaçakları Mini alevlenmeler

25 Tüm LHRH agonistleri aynı mı?
Löprolid asetat 7,5 mg(1M), 22,5 mg(3M), 45mg (6M) Atrigel Löprolid asetat Atrigel ADT’nin tarihçesinden sunumun başlangıcında bahsetmiştim. Yeni kuşak LHRH agonistlerinin dozu daha fazla yani uygun dozda ve salım sistemi daha farklı olduğu için Testosteronu baskılama, testosteron kaçakları, Mini alevlenmeler gibi parametrelerde daha iyi sonuçlar var. Özellikle, az önce de çalışmalarda klinik öneminden bahsettiğim 20ng/dl seviyesinin altına inmesinde uygun doz ile anlamlı bir fark gözüküyor. Bu nedenle, FDA’de onaylı doz löprolid asetat için 22,5mg’dır. Tombal B et Berges R, Optimal Control of Testosterone: A Clinical Case-Based Approach of Modern Androgen-Deprivation Therapy, European Urology Supplements,7(1), February 2008, 15–21.

26 LHRH agonistlerinin geçişlerinde testosteron veya PSA düzeylerinde değişiklik olabilir mi?

27 LHRH analoglarını birbiri ile değiştirme (switch)
2011 LHRH analoglarını birbiri ile değiştirme (switch) 2007 yılından itibaren 6 aylık formlar geldiği için 3 aylık formlardan 6 aylık formlara geçiş yapılmış.

28 LHRH analoglarını birbiri ile değiştirme (switch)
2011 LHRH analoglarını birbiri ile değiştirme (switch) Hasta sayısı Önceki Switch Medyan PSA Değerindeki Değişim (6. ay) Medyan Testosteron Değerindeki Değişim n = 99 Leuprolid asetat, Takeda Pharma (Trenantone®) Leuprolid asetat 6 ay, Astellas (Eligard®) 5.8 ng/mL’den 0.4 ng/mL’ye inmiştir. (%93 azalma) 150 ng/dL’den 17.3 ng/dL’ye inmiştir. (%88 azalma) (6. ay) n = 53 Goserelin, Astra Zeneca (Zoladex®) 8.6 ng/mL’dan 0.3 ng/mL’ye inmiştir. (%96.5 azalma) 72.3 ng/dL’den 18 ng/dL’ye (6. ay); 16.3 ng/dl (12.ay) inmiştir. (%77 azalma) Ve görülmüş ki, uygun dozda (45 mg 6 ay için) ve Atrijel salım sistemi içeren ajana geçildiğinde PSA ve testosteron seviyelerinde düşme olduğu gözlenmiş. PSA değerleri medyan yüksek gözüküyor. Çünkü bazı hastalarda PSA yükselirken, geçiş yapılmış.

29 LHRH analoglarını birbiri ile değiştirme (switch)
Daha yüksek hasta sayılı daha güncel bir çalışmada 22,5mg ve 45 mg löprolid asetata geçildiğinde de

30 LHRH analoglarını birbiri ile değiştirme (switch)
PSA’da düşme %96 PSA’da düşme olduğu gözlenmiş.

31 Testosteron seviyesinde düşme %81/%83
LHRH analoglarını birbiri ile değiştirme (switch) n=1906 Testosteron seviyesinde düşme %81/%83 Aynı durum testosteron için de geçerli

32 Sonuç olarak, LHRH analogları arasında farklar var (doz, salım sistemi gibi). Bu değişimler ile PSA ve testosteron seviyelerinde düşme elde edilebilir.

33 Aralıklı tedavi ile sürekli tedavi karşılaştırıldığında klinik olarak farklar nelerdir?

34 Bu konuda literatür farklı çalışmalar mevcut
Bu konuda literatür farklı çalışmalar mevcut. Ben bu konuda yayınlanan en son çalışmayı sizinle paylaşacağım. Alva et Hussain, 2014

35 Dahil Olma Kriterileri
SWOG 9346 (INT-0162) Dahil Olma Kriterileri Bu çalışmaya göre,

36 8,4 ay Sürekli Tedavi Lehine Klinik Olarak Anlamlı Fark
Medyan takip süresi 9.8 y Sürekli ve intermittan tedavi kolları arasında istatiksel olarak genel sağkalımda anlamlı fark bulunmamıştır. Ancak, 8.4 aylık sürekli tedavi lehine olan sağkalım farkı klinik olarak anlamlı bulunmuştur. Yan etkiler bakımında 3. ayda ED ve mental sağlık bakımından intermittan tedavi lehine bir fark var iken, sonraki takiplerde bir fark gözükmemiştir. HR for death with intermittent therapy, 1.10; 90% CI, 0.99 to 1.23 Hussain M, NEJM, 2013

37 Minimal Hastalık 1,5 yıl OS Farkı
Bu çalışmanın alt grup analizinde, minimal hastalığı olan yani omurga, pelvik kemikler veya lenf düğümlerine sınırlı hastalığı olan hastalarda istatiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte sürekli tedavi lehine medyan 1,5 yıllık genel sağkalım farkı görülmüştür. Bu gruba dikkati çekmek çekmek isterim. HR for death with intermittent therapy, 1.19; 95% CI, 0.98 to 1.43 minimal disease was disease confined to the spine, pelvic bones, or lymph nodes extensive disease was disease present in the ribs, long bones, or visceral organs.

38 Kastrasyona dirençli dönemde hormonal tedavinin yeri nedir?

39 Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri (KDPK) Tanımı
- LHRH analogu kullanıyor - T kastre düzeylerde Ancak PSA ↑ PSA %50 ↑ 1 hafta Kastrasyona Dirençli Prostat Kanserinin kısaca tanımından bahsetmek gerekirse, LHRH analogu ile tedavi altında ve testosteron kastre düzeylerde iken, PSA’da birer haftalık aralıklarla yapılan ölçümlerde PSA’da %50 ve üzeri artış olmasıdır. EAU 2014

40 Prostat kanseri hastalığının seyri
Ölüm GnRH Analogları kullanılmalı 2. seri hormonal tedavi Dosetaksel/KT Kastrasyon Bikalutamid Flutamid Nilutamid Enzatulamid Abirateron Enzatulamid Abirateron Kabasitaksel Tümör hacmi Lokal tedavi* Devam eden AR sinyalizasyonu Bir prostat kanseri hastasının hastalığının seyrine baktığımızda hormonal tedavi yani LHRH analogu tedavisi altında bir süre sonra PSA’da progresyon gerçekleşmektedir. Yani hasta dirençli bir döneme girmektedir. Bundan birkaç yıl önce bu döneme yanlış olarak hormona dirençli dönem deniliyordu. Ancak, (animasyon) bu dönemde de androjen reseptörü üzerinde sinyalizasyonun devam ettiği gösterilmiştir. Bu şekilde hormona dirençli yerine bu döneme artık kastrasyona dirençli denilmeye başlanmıştır. Ve (animasyon) LHRH analogları kastrasyona dirençli dönemde kesilmeden hormonal tedaviye devam edilmelidir. Asemptomatik Semptomlar Metastaz yok Metastatik Hormona duyarlı Kastrasyona-dirençli Zaman *ör: Radyoterapi Kohli & Tindall. Mayo Clin Proc 2010;85:77–86. AR, androjen reseptörü

41 KDPK’de Androjen reseptör (AR) sinyalizasyonu
Geri kalan androjen üretimi AR aşırı ekspresyonu AR gen mutasyonu KDPK remains driven by androgen receptor signalling KDPK, androjen reseptör (AR) sinyalizasyonu tarafından yönlendirilir. 1,2 ADT’ye devam edilmesinin temel nedeni hastaların çalışmalara göre yaklaşık %80’inde kastrasyona direnç mekanizmasının AR aşırı ekspresyonu (yani hücre içi androjen reseptör sayısının aşırı artmasıdır) olmasıdır. AR splice varyantları Tirozin kinaz sinyalizasyonu AR koaktivatörlerinin upregülasyonu KDPK, Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri 1. Hu R et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010; 5 (5): 753– Heinlein CA & Chang C. Endocr Rev 2004; 25 (2): 276–308.

42 Bu konuda güncel kılavuzlar da ADT’nin devam etmesi gerektiğini vurgulamıştır.

43 2014 Bu konuda güncel kılavuzlar da ADT’nin devam etmesi gerektiğini vurgulamıştır.

44 2012 Kastrasyona dirençli hastalarda tedaviler baş döndürücü bir hızla değişmekte. 2012 yılında dikkat ederseniz dosetaksel sonrasında bir öneri yok ve kemoterapi öncesi ikincil hormonal manipülasyonlar şu anda Türkiye’de yaptığımız gibi.

45 2013 2013 yılında dosetaksel sonrası ajanlar kılavuza giriyor. Türkiye’de şu an için abirateron ve kabazitaksel ruhsatlı. Ancak ürologlar medikal onkoloji onayı olmadan reçete edemiyor. Dosetaksel öncesinde de bazı tedaviler gözüküyor.

46 2014 2014 yılında kemoterapi öncesi ve sonrasındaki tedavi seçenekleri oldukça artmış durumda.

47 2015 ? 2015 yılını heyecanla bekliyoruz ve bu tablonun yine değişecek.

48 Kemoterapi öncesi ve sonrasında yeni hormonal sistem üzerinden etki gösteren tedavi seçenekleri nelerdir? Kemoterapi öncesi ve sonrasında yeni hormonal sistem üzerinden etki gösteren tedavi seçenekleri nelerdir?

49 Abirateron Asetat Etki Mekanizması
Abirateron sitokrom P 17 alfa hidroksilaz ve 17,20 liyaz enzimlerini bloke ederek androjen seviyesini süperkastre seviyelere indirmektedir. (T<1ng/dl) LHRH analogu ile birlikte kullanılmalıdır. Böylece hem üretim hem hipofiz seviyesinde baskılama gerçekleşmektedir. Dikkat ederseniz minarelokortikoid seviyesi yükselmekte ve buna bağlı hipertansiyon, su tutulumu gibi yan etkiler görülmektedir. Bu yan etkileri engellemek için 15 günde bir ve tedavi öncesi takip gereklidir. Ayrıca, kortizol seviyesi de düştüğü için dışarıdan abirateron ile birlikte 10mg Deltakortril verilmelidir. Abirateron aç karnına kullanılmalıdır.

50 Abirateron Genel Sağkalım
PostKT PreKT Post KT anlamlı fark mevcut. Pre KT’de 3. ara analizde sağkalım istatiksel farkı yoktu. 14.Aya kadar kollar ayrılmıyor. ESMO 2014 kongresinde 4. ve final analizde anlamlı sağkalım farkı görüldü, ancak fullpage olarak yayınlanmadı. ESMO eylül 2014 OS vs P (median OS, 34.7 vs 30.3 mos; HR = 0.80 [95% CI, ]; p = ).

51 Enzalutamid Etki mekanizması
Enzalutamid bir AR sinyalizasyon inhibitörüdür ve AR sinyalizasyonunu üç farklı yoldan inhibe eder: 1. AR bağlanmasını bloke eder Sitoplazma Nükleus 2. Nükleer translokasyonu bozar Enzalutamid 3. DNA bağlanmayı ve aktivasyonu bloke eder DHT Enzalutamid Enzalutamid AR 3 lü özgün etki mekanizması. AR’ne DHT bağlanmasını bloke ediyor. Bikatulamidden çok daha potent. Ayrıca, bikatumlamid gibi bir süre sonra agonist etki göstermiyor. Bikatulamidden farklı olarak, AR-DHT kompleksinin nükleusa geçişini ve DNA’ya bağlanmasını da bloke ediyor. DHT’den 2-3 kat daha düşük afinite AR, androjen reseptörü; DHT, dihidrotestosteron Tran et al. Science 2009;324:787–90; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65.

52 Enzalutamid Genel Sağkalım
PostKT PreKT Post KT anlamlı fark mevcut. Pre KT 4. aydan itibaren ayrılmaya başlıyor. Anlamlı fark mevcut. Abirateronde 14. aya kadar ayrılma yok. Her iki ajan da Avrupa ve ABD’de pre ve post KT’de ruhsatlı. Enzalutamid Türkiye’de henüz ruhsatlı değil.

53 Eve Götürülecek Mesajlar
Kastrasyon ile hedef testosteron değeri <20ng/dl olmalıdır. T<20ng/dl ise, PSA progresyonuna kadar geçen süre Genel Sağkalım süresi T>20ng/dl olan hastalara göre anlamlı derecede uzamaktadır. Löprolid asetat Atrigel 22,5 mg T<20ng/dl hedef testosteron seviyesine ulaşmada diğer LHRH analoglarına göre daha başarılıdır.

54 Eve Götürülecek Mesajlar
Goserelin, mikroküre Löprolid asetat 11,25mg Löprolid asetat 22,5 mg Atrigel geçiş yapılan hastalarda ilave PSA ve Testosteron düştüğüne dair çalışmalar mevcuttur. Kastrasyona dirençli hastada LHRH analogu kesilmemelidir. Sürekli ADT tedavisi lehine klinik olarak anlamlı OS farkı olan çalışmalar yayınlanmıştır. Abirateron ve enzalutamid gibi ajanlar kastrasyona dirençli hastalarda OS sağlayarak, kullanıma girmiştir.

55 Soru ve katkılarınız için teşekkürler.