Sunuyu indir
Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz
1
Üreme Tıbbı Derneği Kurs-2/Antalya
PKOS fizyopatolojisi ve Ovulasyon indüksiyonu uygulamaları Üreme Tıbbı Derneği Kurs-2/Antalya Prof. Dr. Recai PABUÇCU Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Başkanı
2
PKOS Rotterdam ESHRE/ASRM-2004 Tanı kriterleri:
I) Oligo-ve/veya anovulasyon II) Hyperandrojenizm (klinik ve/veya biokimyasal) III) Ultrasonografik olarak polikistik görünümde overler (PCO) Rotterdam ESHRE/ASRM-2004 % 4-7 reprodüktif yaş % normal popülasyon
3
Anovulasyon Mekanizmaları
Obezite (Android tip(santral) obezite, bel-kalça oranı(WHR)>0.72) Insülin rezistansı (HOMA index>2.1) (Homeostasis model assesment (HOMA) = fasting glucose (mg/dL) x fasting insulin (U/ml) x 0.055/22.5 ) Gonadotropin salınımındaki dengesizlik (LH/FSH>2) Hiperandrojenemi (FAI>12) (Free androgen index (FAI) (%)=testosterone (ng/mL) x 3.47 x 100/SHBG (nmol/L). İnhibin B, IGF protein sistemi ve AMH salınımındaki anormallikler
4
Anovulasyon Mekanizmaları
LH Sensitivite Rölatif FSH yetmezliği Artmış LH Artmış İnsülin Artmış androjen İnhibin B, IGF, AMH’daki değişiklikler Normal follikülogenesis 9.5mm Primordial Follikül Preantral Follikül Antral follikül Preovulatuar Follikül LH a Erken Sensitivite 8 mm Follikül Gelişiminde Arrest ( ) Artmış LH Artmış Androjen İNSULİN Franks S, 2005
5
Anovulasyon mekanizmaları
LH /FSH . . GnRH pulse frekansı LH pulse frekansı FSH pulse frekansı değişmez Hipofizer GnRH sensitivitesinde artış (Franks, 2005)
6
Obezite Obesity Insulin SHBG Free testosterone
7
Ovary İnsulin rezistansı ? Insulin resistance
Compensatory Hyperinsulinemia ? Ovary Cause-and-effect relationship Androgens Serum insulin
8
Insulin resistance Hyperinsulinemia
PKOS Non-obese Obese Insulin resistance Hyperinsulinemia LH LH and IGF-I effect on theca cells IGFBP-I IGF-I Cytochrome p-450c 17-alpha activity SHBG Androgen secretion
9
PKOS/persiste anovulasyon tedavisinde amaçlar
1.Dolaşımdaki androjenleri azaltmak 2.Endometriumu karşılanmamış estrojenden korumak 3.Normal vücut ağırlığını sağlamak 4.Kardiovasküler hst. riskini azaltmak 5.Hiperinsülineminin KVS ve DM riskine etkilerini azaltmak 6.Gebelik için ovulasyonu indüklemek
10
TEDAVİ MODALİTELERİ 1. Non - IVF 2. IVF
3. İnsülin sensitize edici ajanların tedavideki yeri
11
2.basamak; Gonadotropin ya da LOS 3.basamak; IVF CC-dirençli olgular;
1.basamak; CC 2.basamak; Gonadotropin ya da LOS 3.basamak; IVF CC-dirençli olgular; Gonadotropin ya da LOD Fertil Steril 2008
12
PKOS/Ovulasyon İndüksiyonu
Diet Klomifen Sitrat Aromataz İnhibitörleri Gonadotropinler Cerrahi ovulasyon indüksiyonu Metformin (glukoz intoleransı olanlarda adjuvan terapi olarak)
13
PKOS / Obezite Diet Düşük kalorili diet ile kilo kaybı
Açlık insülin seviyelerinde SHBG Androjen seviyesinde 17 hidroksiprogesteron seviyesinde Clark 1995
14
Ovulasyon indüksiyonu
Obezite BMI > 35 gebelik oranı % 30 Obezite gonadotrophin rezistansı gonadotrophin tüketim Spontan abortus oosit recovery zorlaşabilir Wang et al.,2000 Fedorcsak et al.,2001
15
Ovulasyon indüksiyonu
First-line tedavi: Klomifen Sitrat (CC) Aromataz inh
16
Klomifen Sitrat (CC) Menstrüasyonun 5. ve 10. günleri arası, mg/gün (po) Midfolliküler LH ölçümü (D8±1); >10IU/I ise; Azalmış başarı şansı Artmış gebelik kaybı oranı
17
Ovulasyon indüksiyonu
First line tedavi klomifen sitrat (CC) PKOS hastalarının % 20 si CC-dirençli. Dor et al.,1990 Homburg et al.,1993 Palomba et al.,2005
18
Klomifen sitrat (CC) Ovulasyon ~%73 Gebelik %36
Aradaki farklılık nereden kaynaklanıyor???
19
Klomifen sitrat (CC) Ovulasyon başarısızlığı ???
Klomifen rezistansına neden olan faktörler; Obezite Hiperandrojenemi Hiperinsülinemi Imani, 1999
20
Aromataz İnhibitörleri
Aromatazın inhibisyonu ile hipotalamo-pituiter aksın estrojen (-) feedback etkisinden yararlanılarak gonadotropin sekresyonunun artışı ve ovaryan folikül gelişiminin uyarılması gerçekleşir Siklusun 3-7.günleri arasında 2,5mg letrozole/gün verilen PCOS olgularında %75 ovulasyon ve %25 gebelik sağlanmıştır. Folikül sayısı da CC’ye göre daha fazladır Mohamed F.M.Mitwaly 2001
21
Aromataz İnhibitörleri
Siklusun 3-7.günleri arasında 2,5mg letrozole/gün ile %75 ovulasyon ve %25 gebelik (+).. Endometrial kalınlık 10mm’nin üzerinde. Folikül sayısı da CC’ye göre daha fazla.. Mitwaly MGM, 2001
22
Aromataz İnhibitörleri
44 PCOS-infertil gruba (Rotterdam Kriterlerine göre) 2,5mg letrozole 3.-7.günler arasında verilmiştir Elnashar A, 2006
23
Aromataz İnhibitörleri
Folikül çapı >18mm, IU hCG sonrası koitus önerilmiş.. Ovulasyon oranı %54, klinik gebelik oranı %25 bulunmuş, servikal mukus ve endometrial kalınlık tüm olgularda istenilen düzeye ulaşmış, çoğul gebelik gözlenmemiştir. Elnashar A, 2006
24
Aromataz İnhibitörleri
CC dirençli PCOS, %50-60 oranında letrozole cevap verebilmektedir Tek folikül elde edilmesi,endometrium kalınlığı ve servikal mukusu bozmaması avantajlarıdır.
25
letrozole CC Gebelik oranı (%34.5) (%16.6) Miad gebelik (%34.5) (%10) Sonuç: Miad gebelik oranı letrozole grubunda daha yüksek. Palomba, 2006
26
Aromataz/Klomifen Siklus başına gebelik oranlarında fark yok (%15.1-%17.4) Aromataz inhibitörlerinin avantajı yok Badawy, 2007
27
PKOS/ovulasyon indüksiyonu
GONADOTROPİN TEDAVİ PROTOKOLLERİ Konvansiyonel Kronik low-dose step up Low-dose step down
28
Gonadotropin tedavisi
Hasta kliniği iyice anlaşılmalı Hastaya tedavi iyice anlatılmalı Mümkün olan dozun en düşüğü tercih edilmeli
29
PCOS hastalarının bazal araştırmaları yapıldıktan sonraki aşamada uygulanacak ovulasyon indüksiyonlarının hastaya özgü olabileceği unutulmamalılıdır.
30
Konvensiyonel Protokol
150 225 300 süre(gün) FSH(IU/gün) 5-7 10-14 15-22 Konvansiyonel protokol Başlangıç günlük doz IU FSH Her 5-7 günde bir FSH dozu arttırılır
31
Step-down protokol 1-2 süre(g) FSH(amp/g) 7 14 21
32
Low dose protokol Süre(gün) 52.5- 75 112.5 150 187.5 FSH(IU/gün) 14 21
28 35
33
Kronik low-dose step up
WHO grup II hCG IU FSH eşik FSH doz FSH Penceresi FSH penceresi Foliküler gelişim
34
Low-dose step down WHO grup II FSH eşik FSH penceresi
hCG IU FSH eşik FSH Penceresi FSH penceresi Foliküler gelişim
35
Neden Low Dose? Daha ekonomik
Hastanın daha ilk siklus tedavisinde değerlendirilmesini sağlar OHSS (nadir fakat sıkıntılı) Multifoliküler gelişim (gözardı edilebilir)
36
Kronik low-dose step up
PKOS da kronik low-dose gonadotropin rejiminin kullanılması, OHSS gibi çok sıkıntılı bir komplikasyonu engellediği gibi aynı zamanda multipl gebelik oranlarında azalma sağlanmıştır Homburg and Insler, 2002
37
Kronik low-dose step up
En önemli avantajı Yüksek oranlarda monofoliküler gelişim (%69) Siklus başına fekundite % 20 (%12-45) Multipl gebelik oranı ~ % 6 OHSS % 0.14 Homburg and Howles,1999 Balasch, 2001
38
PKOS’lu hastalarda ovulasyon indüksiyonu uygulamalarında HP-HMG ile rec FSH arasında fark varmıdır?
39
PKOS’da highly prufied menotrophin(HP-HMG)/recFSH
91 hastaya–HP-HMG 93 hastaya-RecFSH H-HMG RecFSH Ovulasyon oranı % %85.5 OHSS % %9.8 Tek canlı doğum % %14 Platteau, 2006
40
PKOS’lu hastalarda ovulasyon indüksiyonu uygulamalarında HP-HMG ile rec FSH arasında fark varmıdır?
Sonuç: PKOS’lu hastalarda HP-HMG grubunda ovulasyon ve tek canlı doğum oranları recFSH ile benzerdir. Platteau, 2006
41
Klinik gebelik, devam eden gebelik, ovulasyon, abortus, çoğul gebelik ve siklus iptal oranları arasında iki grup arasında fark yok Human Reproduction, 2003
42
Uriner /rec FSH RecFSH grubunda üriner gonadotropinler ile kıyaslandığında daha fazla klinik gebelik ve daha kısa stimulasyon süresi saptanmış. Silverberg K, Daya S, 2002
43
Uriner /rec FSH RecFSH grubunda üriner gonadotropinler ile kıyaslandığında daha fazla klinik gebelik Daya S, 2000
44
PCOS/IVF
45
PKOS’da IVF endikasyonları Gebelik ile sonuçlanmayan Oİ uygulamaları
Tubal patolojiler Evre 3-4 endometriozis PGD Male faktör İleri maternal yaş Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008
46
Anovulasyon IVF için bir endikasyon değildir
Anovulasyon IVF için bir endikasyon değildir. PCOS’lu hastalarının kabul edilebilir tedavisi öncelikle ovulasyon indüksiyonudur. Ovulasyon indüksiyonun en önemli komplikasyonu gonadotropin kullanıldığında %10’luk çoğul gebelik oranıdır.Bu nedenle belkide sorgulanması gereken konu gonadotropin kullanımıdır.
47
Kilo verdirilmesi, anti-estrogen tedaviler (CC ve aromataz inh), exogen gonadotropin ile ovulasyon indüksiyonunda başarı elde edilememişse IVF’e geçilebilir. IVF yapılmışsa çoğul gebelikten korunmak için tek embryo transferi yapılmalıdır.
48
PKOS-IVF’de sonucu olumsuz etkilediği düşünülen faktörler
Artmış LH düzeyleri Obeziteye bağlı siklus iptal oranları Oositlerde “growth differantiation factor-9 (GDF-9) ve BMP-15’in abnormal ekspresyonu OHSS Yüksek estradiol düzeyleri Heijnen, 2006 Mulders, 2003
49
PKOS ART protokoller CC+hMG+Antagonist (soft) Long luteal analog
Dual supresyon (OK + long) Antagonist OK + Antagonist
50
Soft protokol uygulamaları
CC + HMG + Antagonist CC + recFSH + Antagonist
51
Antagonist ile CC ve hMG kombinasyonu-PKOS-
Bir önceki siklusta gebe kalamayan ya da OHSS nedeni ile coasting uygulanan 50 hasta. CC 100 mg/gün (2-7/g). hMG 150 IU/gün (4-6-8)/0.25 mg/gün antagonist Pik serum estradiol, coasting ihtiyacı ve süresi, OHSS sıklığı karşılaştırılmış. CC/hMG/Antagonist kombinasyonunda OHSS sıklığı ve coasting ihtiyacı daha düşük saptanmış Yorum: High responder olgularda CC/hMG/Antagonist kombinasyonu alternatif olabilir. Lin, 2007
52
PKOS/Long luteal agonist çalışmalar
Dor, 1990 Urman, 1992 Homburg, 1993a Kodama, 1995 Hardy, 1995 Sengoku, 1997 Doldi, 1999 Mulders, 2003 Urman, 2004
53
Long protokol sonuçları
Gebelik oranları kontrol grubu ile aynı Embryo transfer iptalleri PCOS’ta yüksek (%22 & %8) “Complet fertilization failure” oranları PCOS’ta yüksek (%18 & %5)
54
PKOS/Antagonist çalışmalar
Hwang, 2004 Bahçeci, 2005 Ashrafi, 2004 Kim, 2004 Ragni, 2006 Doldi, 2006
55
PKOS/Antagonist sonuçlar
Antagonist grupta stimulasyon süresi daha kısa. Gonadotropin miktarı daha düşük. Antagonist ve agonist gruplar arasında klinik gebelik açısından fark yok. OHSS sıklığı benzer. Griesenger, 2006 (meta-analysis)
56
PCOS/Antagonist sonuçlar
Antagonist sikluslarda OHSS riski olan hastalarda agonist trigger uygulanabilme şansı var. Griesenger, 2007 Engmann, 2006
57
OK+Antagonist/Agonist
52 PCOS. Randomize, prospektif çalışma. Diane-35/cetrorelix protokol (26) GnRH agonist long protokol (25) Hwang et al.,2004
58
PCOS/OK+Antagonist Diane + antagonist Agonist
HMG amp 7.2 Stim.süresi(hMG) 2.2 E2/HCG 775 Oosit sayısı 5.9 Fert. oranı% İmp. rate% Gebelik oranı% Abortus OHSS Hwang et al.,Hum Reprod, 2004
59
OK+Antagonist/Agonist
İki protokol arasında klinik gebelik sonuçları açısından fark yok. Diane/cetrorelix protokolde stimulasyon süresi daha kısa, gonadotropin miktarı daha düşük ve estradiol düzeyleri daha düşük olarak saptanmıştır. OK+Antagonist protokol, PCOS IVF sikluslarında GnRH agonist kadar hipofizer supresyon sağlamaktadır. Hwang et al., 2004
60
PCOS/Antagonist Antagonist protokolde stimulasyon süresi daha kısa, gonadotropin miktarı daha düşük ve estradiol düzeyleri daha düşük olarak saptanmıştır. Hwang et al., 2004
61
OBEZİTE-IR-PCOS-IVF
62
PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA
Ovulasyon oranı düşük BMI>35 Gebelik oranı %35 Multifoliküler gelişim düşük Siklus iptali yüksek Gonadotropin rezistansı (+) Gonadotropin ihtiyacı fazla Oosit-pickup zor Abortus oranı yüksek Mulders et al.,2003
63
PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA
Obez olgularda artmış intrafoliküler leptin düzeyleri gonadotropin rezistansına yol açmaktadır. Obezite, insülin rezistansından bağımsız olarak IVF sonuçlarını olumsuz etkileyebilir. Agarwal et al.,1999 Fedorcsak et al.,2000c
64
PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA
Hiperinsülinemi vücut ağırlığından bağımsız olarak gonadotropin rezistansına neden olabilmektedir. Hiperinsülinemi olanlarda, fertilizasyon ve implantasyon oranları düşüktür. Hiperinsülinemi olanlarda, lutenize granuloza hücreleri in-vitro daha az progesteron salgılamaktadır. Rice, 2005
65
İnsulin sensitize ajanlar – PKOS İlişkisi
PCOS’lu kadınlarda metformin açlık insulin seviyelerini düşürmektedir. Ancak BMI ve/veya bel-kalça oranında değişikliğe yolaçmamaktadır. PCOS’lu hastaların bir kısmında oligomenorede düzelme görülmesine rağmen anovulasyon, menoraji ve endometrial hiperplazi riskinde bir değişiklik görülmemektedir. Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008
66
İnsulin sensitize ajanlar – PKOS İlişkisi
Ovulasyonda, diyet ve egzersizin sağladığı yarar metformin ve placebo ilekarşılaştırıldığında fark görülmemiştir. Metformin, obez ya da non-obez sadece glukoz intoleransı olan gruba kullanılmalıdır. Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008
67
İnsulin sensitize ajanlar – PKOS İlişkisi
İki randomize kontrollü çalışmada metforminin hem obez hem de normal kilolu PCOS’lu kadınlarda canlı doğum oranını CC ile karşılaştırıldığında BMI>35 olan CC-dirençli olgular dışında arttırmadığı gösterilmiştir. Legro, 2007 Moll, 2006
68
Metformin co-treatment Meta-analiz / IVF sonuçları
Human reproduction, 2006
69
Metanaliz-Metformin Meta-analiz sonuçlarına göre, metformin PCOS-Oİ’de ovulasyon ve gebelik sonuçlarını olumlu yönde etkilememektedir. Ancak PCOS-IVF’de metformin konusunda henüz konsensus yoktur.Bir çalışmada gebelik sonuçlarını olumlu yönde etkilediği bildirilmiştir(Tang et al.2005).
70
LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG (LOD)-IVF
71
LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG -IVF
Ovarian drilling yapılmış 15 hastanın 22 siklusu (Grup A), drilling yapılmamış 16 hastanın 24 siklusuyla (Grup B) karşılaştırılmış. Oosit sayılarında bir fark yokken, transfer edilen embryo sayıları grup B de daha yüksek bulunmuş. Grup B de klinik gebelik oranı/ET daha yüksek (%63.2 & %41.2) ancak abortus oranları da yüksek (%66.7 & %28.6) bulunmuş. Tozer te al.,2001
72
Ongoing gebelik oranları/ET (%29.4 Grup A & %10.5 Grup B, p>0.05)
LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG -IVF Ongoing gebelik oranları/ET (%29.4 Grup A & %10.5 Grup B, p>0.05) OHSS oranları Grup B de daha yüksek (%4.2 & %0, p>0.05) Tozer et al.,2001
73
LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG-IVF
LOD sonrası IVF-ICSI sikluslarında OHSS riski azalmakta, foliküllerde daha düzenli gelişim, düşük estradiol konsantrasyonları ve daha az sayıda siklus iptali izlenmektedir. Tozer et al.,2001
74
LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG
Sonuç: Drillingin olumsuz bir etkisi yok. OHSS yi önlemede ve ongoing gebelik oranlarını arttırmada etkili olabilir Colacurci et al., Rimington et al., Tozer te al.,2001
75
Sonuçlar PKOS lu hastaya ilk tedavi yaklaşımı hastanın kilosunun azaltılması ve hayat stilinde değişiklik yapmaktır. Medikal tedavinin ilk basamağı CC.
76
Sonuçlar İkinci basamak FSH ile KOH uygulanmasıdır. Low dose step -up gonadotropin rejimleri konvensiyonel step -up ve step down rejimlerine tercih edilmelidir. 4-6 siklus KOH tedavisi sonrası cevap alınamadıysa tedavinin devamında IVF tekniklerine geçilmelidir.
77
Sonuçlar IVF endikasyonu konurken hastanın yaşı, başarısız ovulasyon indüksiyonu, başarısız IUI uygulamaları gözönünde bulundurulmalıdır. Meta-analiz sonuçlarına göre ovulasyon indüksiyonunda metformin kullanımı efektif görünmemektedir. Ancak PCOS-IVF’de devam eden gebelik oranları ve OHSS’yi olumlu etkilediğini öne süren çalışmalar vardır. Antagonist protokoller, agonist protokoller kadar efektif görünmektedir. Laparoskopi gerektiren ek patoloji varlığında, LOD düşünülebilir. Önceki siklusta OHSS gelişmiş olgularda pre-IVF drillingin faydalı olabileceği öne sürülmektedir..
Benzer bir sunumlar
© 2024 SlidePlayer.biz.tr Inc.
All rights reserved.