Apoptosis (apo-ptosis) Yrd. Doç. Dr

... konulu sunumlar: "Apoptosis (apo-ptosis) Yrd. Doç. Dr"— Sunum transkripti:

1 Apoptosis (apo-ptosis) Yrd. Doç. Dr. İzzet YELKOVAN Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji AD

2 APOPTOSIS NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir Eksilme/eksiltme ölümüdür “falling off” Programlıdır ‘’programmed cell death’’ adaptif bir özel mekanizmadır discrete phenomena Aktif bir süreçtir (process) ATP gerektiren olaylar zinciridir

3 NEKROSIS Patolojik hücre ölümüdür
Fizyolojik şartlardaki aşırı/beklenmeyen (ekstrem) değişikliklerden dolayı ölüm Örneğin: hypoxia, fiziksel trauma, toksik kimyasallar, infeksiyonlar Hedef çoğunlukla mitokondriler, DNA ya da Membranlar Uncontrolled generation of ROS Inflamasyon (ağrı, kızarıklık, kabarıklık, yara izi, vb.)

4 Apoptosis nerelerdedir ?
normal hücre turnover’i doku homeostasisi embryogenesis immun toleransın induksiyonu ve devamlılığı Sinir sisteminin gelişimi endokrin aracılı doku atrofisi

5 APOPTOSIS NEKROSIS Fizyolojik Önemleri
en çok fizyolojik uyarımlar aracılığı ile stimule edilir büyüme faktörlerinin yokluğu hücresel stres T-cell hedeflemesi viral induksiyon kimyasal indüksiyon fizyolojik olmayan uyarımlar nedeniyle komplement atakları litik viruslar fiziksel travmalar hypoxia/ischemia metabolik zehirlenmeler

6 Histolojik Özellikler
APOPTOSIS NEKROSIS Hücreleri tek tek ve dağınık dağılım ile etkiler inflammation yoktur (zira apoptoz parçacıkları fagositoz ile uzaklaştırılır) Genellikle bitişik hücreleri etkiler inflamasyon vardır

7 NEKROSIS APOPTOSIS

8 Morfolojik Özellikler
APOPTOSIS NEKROSIS Çekirdeğin yoğunlaşması ve sitoplazmanın büzülmesi membranda kabarcıklanmalar membrana tutunmuş vesiküllerin ortaya çıkması sitoplazmanın ve mitekondrilerin hacimce büyümeleri (Na & su girişi) membran bütünlüğünün kaybolması vezikül oluşumu yok

9 Biyokimyasal Özellikler
APOPTOSIS NEKROSIS caspase’lar (kaspaz) & Ca-bağımlı endonukleazlar gibi özel enzimler ile aktivasyon ATP gereksinilir iyon homeostasisi yok litik enzimler serbest kalır ve zarar verirler no enerji

10

11 Morfolojik Özellikler
APOPTOSIS NEKROSIS organeller ve mitokondriler bozulmaz Hücreler daha küçük parçalara bölünürler Kromatin kondanse olur ve sınırları kaybolur organellerin oluşturduğu bütünlük bozulur tamamen lizize uğrar ve hücre içerikleri dökülür kromatin parçalanır ve kondanse olur

12 APOPTOSIS PROTEAZLAR - KASPAZLAR moleküler giyotinler
büyük bir aile – memeli sistemlerinde 14 elemanı var aktivasyon için özel bir şekilde kesim gerekir sistein proteazlar, hedef proteinleri Asp birimlerinden keserler C-ASP-AZ

13 APOPTOSIS KASPAZLAR: Etki MEKANIZMALARI
komşu hücreler ile olan bağlantıları keser hücre iskeleti yeniden organize olur (transglutaminazlar) endonukleazlar aktive olur (DNA fragmentation) nukleer lamina çözünür (condensation) fagositosis için özel sinyaller üretilir (PS) metabolik işlevlerin sonlandırılması için özel hedef proteinler aktive edilir

14 APOPTOSIS: T-hücresi’nin kendini yıkımı
FasL FasL FasL-R olgun FasL-R olgunlaşmamış T-hücre plasma membranı Kaspaz Aktivasyonu ile sinyal cascade & Downstream mesajlar

15 Değişiklikler / Sonuçlar
KASPAZ CASCADE Hücresel Değişiklikler / Sonuçlar Plasma Membranı Mito-kondria Cyt.c APAF-1 proCASP 9 CASP 8 CASP 9 AMPLIFIKASYON CASP 3 CASP 7 CASP 6 Apoptosis

16

17

18 Apoptotik Sinyalde Mitokondrilerin Rolü

19

20

21 RB Tumor Suppressor proteini ve DNA hasarına bağlı Hücre döngüsü Checkpoint sinyal kontrolü

22 APOPTOZİSİN REGÜLASYONU

23

24 Apoptosis’in Aktivasyonu ve İnhibisyonu
SIGMA-ALDRICH

25 APOPTOSIS Bcl-2 AİLESİ Pro- ve anti-apoptotik proteinler
Bcl-2 Homology domainleri içerirler (BH 1-4) BAX: pro-apoptotik protein, mitokondrilerden sitokrom c’nin salınmasını sağlarlar Bcl-2 protein: anti-apoptotik protein, sitokrom c’nin salınmasını ve APAF-1’in aktivasyonunu inhibe eder.

26 APOPTOSIS Bax/Bcl-2 APOPTOSIS CASP 9 Mitokondrial Dış Membrane
ProCASP 9 CASP 9 APAF-1 Cyt. c Bcl-2 Bax Mitokondrial Dış Membrane Cyt. c

27 APOPTOSIS Bax/Bcl-2 Bcl-2 Bcl-2 Bax Bax Hayatta Kalım Survival

28 AKT Signaling Pathway

29 APOPTOSIS P53 – GENOMUN GARDİYANI M G0 G2 G1 p53 Checkpoint S

30 APOPTOSIS P53 – GENOMUN GARDİYANI p53 apoptosisi indüklerse
DNA Hasarı Hasara Yanıt p53 Tutukluluk/Tamir G1/S G2 Apoptosis via p21 p53 apoptosisi indüklerse çok yüksek düzeyde ifade edilir - DNA hasarı çok olur Hücre S-fazını tamamlar (DNA replicated)

31 APOPTOSIS Bcl-2 ailesi üyesi BAD proteini
Fosforile edilmediğinde Pro-apoptotik anti-apoptotik Bcl-2 aile üyelerini inhibe eder hücreyi apoptoza duyarlı hale getirir Fosforile edildiğinde Inaktif ‘dir Bcl-2 Bax BAD

32 APOPTOSIS ve Ötesindekiler
HiPER-AKTIVASYON nörodejeneratif hastalıklar (Parkinson’s ve Alzheimer’s hastalığı) ischemia-reperfuzyon incinmeleri Şeker, immun yetmezlik hastalıkları (AIDS) BASKILANMASI KANSER Otoimmun HASTALIKLAR

33 APOPTOSIS NEKROSIS APOPTOSIS

34

35 APOPTOSIS APOPTOSIS NEKROSIS